Гидрохлорид 7-бром-2-амино-3н-3-оксофенотиазина обладающий противотуберкулезной активностью

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

»

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А BTQPCH0MV СВИДЕТЕЛЬСТВУ в присутс T ««e,è — п,>ли

Выход 71:;, т . пл. 270-2 ния показь>вают, что оТ активност>; 1>;веc T>>of в среле спирта

72 С . Испыта> е уступает стрептОмицина, ть i .D„o= может примеH>-KiM ЛЕЧЕНИ> имеет >-«зкую ToKcl ч»ос

=1000 >- г Kr ; и поэтому няться при >: »би»ирова нескольким>л про и вотуб препаратам«. 1 табл.

«ркулезными

CO

1 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4026896/О > (22) 02. 01.86 (46) 07.04.92. Ьюл. N" 13 (71) Ленинградский технологический институт им. Ленсовета и Ленинградский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии (72) А.А.Нехорошев, Д.П.Севбо, О.ф.Гинзбург, F.È.Âèøíåâñêèé и А.Е.Александрова (53) 547.869.2.03(088 81 (56) . Машковский М,Д . Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1978, т. 2, с. 258.

Авторское свидетельство СССР

II 639880, wn. С 07 D 279/36, 1977. (54) ГИДРОХЛОРИД 7-БРОМ-2-АМИНО-3Н-3ОКСОФЕНОТИАЗИНА, ОБЛАДАИЦИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, а именно к гидрохлориду 7-бром-2-амино-3П-3-оксофенотиазина, обладающему противотуберкулезной активностью, и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является выявление новых свойств в ряду производных 3-оксофенотиазина .

Пример. Гидрохлорид 7-бром2-амино-3Н-3-оксофенотиазина (соединение I, ЛТИ-826);

> а) Получение 5 -бром-4,2 -динитро3-метоксидифенилсульфида (соединение

zzz)

К раствору 6,47 r 3,4-динитробромбензола в 30 мл диметилформамида при

„„SU,» 134О077 А1 (11) С 07 D 279/. 6, Л 61 К 31/54

>>57! И-, > ретени>.-. нас UTcR за "ещенных

>фСНа > >ла З«ча, В Ча Ст НОС т Г ДРОХЛОРИ д,> 7-бром-2-ам«но-3Н-3-оксифенотиазина >,".>Т I, который обладает прсти вотубер><уг< з>«;й RKT>1R>-остью и может быть использован в медицине. Цель — создание нов»х. г>е>>еств с другой активнос-ью. Получе>.«е " >Ò ведут из j-бром2-ам«но-3Н- » —:Kñoôå>oòèàç«íà и IICI перемеш«ани«добавляют 3,44 мл тризтилалина, а зате» в течение 10 мин

4,86 г 4- >итро-3-METoKcl T«

Отфит>ьтоовь>вают ос =lдок, а фильтрат сг ивают на с>лесь 15 >лл соляной киcTInT>:I «50 г льда. Вып aRIIII

r>ftacTI I-I < "F iiI.I f o 1 > "-3 "4 в системе

2-бута мол: 3 -> н." а>лмиа < - 5: 2) соединения «Т1. Те,пера«;ра плавления, о

122 С >1>з уксусно > кислоты) .

Пайде> ., -: N 7,45; В 8,75.

С Il»!,",-, дВт .

Вь>ч>л: лене,:. -: I 7, 27; Б R, 32 .

13400?7

11репарат зид

Стрептомицин

50 б, Пол,:чен,!. - n;,!.. -1,,2 -динит . ро-3-оксилифенилсупьфида (соедин ение EE) .

7 r соедин . ния III перемешивают при кипении с ?О мл ледяной уксусной и 20 мл 48«,-ной бромистоводородной кислот до исчезновения в реакционнсй массе исходного соединения (контроль

ТСХ) . Затем реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и сушат.

Получают 3,43 г (513) хроматографически однородного (Rg 0,74 в системе

2-бутанол: 3 ь-ный аммиак 5:2) соединения II. Температура плавления 104105 C (из уксусной кислоты).

Найдено, i: N 7.65; ." 8,79;

Вг 21,42, С «еН рО БВ».

Вь числена,: 1 7, 35; S 8,40;

Br 21, 00. в) Получение гидрохлорида 7-бром2-амино-3 .I-3-оксофенотиа зина (соединение i, ЛТИ-826) . К раствору 0,4 г соединения (IE) e 180 мл спирта при о перемешивании и 20-30 С добавляют

0,84 r цинковой пыли и в течение

30 мин - 10 мл 15"--ной соляной кислоты. После окончания восстановления к реакционной массе добавляют еще

5 мл 154-ной соляной кислоты и перемешивают 1 ч. Отфильтровывают непрооеагировавший !1инк, а фильтрат сливают на раствор 1,54 г хлорного железа в

40 мл воды. Спирт отгоняют в вакууме, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получэют 0,235 г (71 1) хроматографически однородного (8 ) 0,32 в системе 2-бутанол: 31-ный аммиак

5:2) гидрохлорида 7-бром-2-амино-3Н3-оксофенотиазина (ЛТИ-826). Температура плавления 270-272 C (иэ смеси ме танол: 1 í. HCE †. 3:1).

Найдено, "ь: С 41,86; Н 2,97;

s 9,38.

С « Н>l1z!1SВ» НС1

Вычислено, . С 41.30; Н 2,38;

s 9,35, ИК-спектр (табл. КВ»), у см . 3375

-1 (N-H), 1595 (C=O), 1510 (С= 1), 1400 (С С), 1260 (С-О), 620 (С-s). 500 (c-Br).

ЭлектрGííülé !.пектp в спирте, «макс нм (F, 10 ): 277 (3, 10), 465 (2,09) .

1!асс-спекгр, г/e: 307/309 (M ), 292/294, 27" :81, 378/280, 227.

Cg

11 «адика иэу i ния ротивотуберкулезной активности соединения 1 (ЛТИ-286} следующая.

Навеску соединения I (ЛТИ-826)

5 растворяют в физиологическом растворе с твином-80 из расчета 1 мг/мл, стерилизуют кипячением, в среде Сотона с 10 i сыворотки доводят до концентрации 100 мкгlмл. Концентрация препарата в опытах при двухразовом серийном разведении составляет 500,4 мкг/мл. Экспозицию проводят в термостате при 37 С в течение 14 сут. о

О величине минимальной задерживающей концентрации (11ЗК) препарата судят по максимальному разведению, задержинающену рост микробактериальной пл -. ки .

Результаты определения ИЗК препарата ЛТИ-826 представлены в таблице.

ИЗК, мкг/мл для штаммов

137Rv 1 109 М 25060

ЛТ11-826 3-1,5(ч)* 6 3-1,5(ч)

Иэониа"(ц) — частичное торможение.

Как видно иэ результатов биологид5 ческих испытаний, Tóáåðêóëîñòàòè÷åñкая активность соединения ЛТИ-826 оказалась достаточно высокой как по отношению к лекарственно-чувствительным штаммам H37Rv,1,5-3,0 мкг/мл) ) и N 109 (6,0 мкг/мл), так и по отношению к лекарственно-устойчивому штам" ну 1 25060 (1,5-3,0 мкгlмл). Активность соединения ЛТИ-826 не уступает актив-ости противотуберкулезных препвпа »ов резервного ряда, а его способность активно тормозить рост лекарственно-„стойчивых штаммов может поэв )пить применять его при комбинированном лечении несколькими туберку50 лостатическими препаратами.

Острая токсичнссть соединения I (ЛТИ-826) из.чалась в опыте на 30 белых мышах-гамцах при внутрибрюшинном его введен. и. I.D>p рассчитывались по Беренсу. Установлено, что LD вещества ЛТИ-826 j) пна . 00 мг/кг.

Таким обра эо. «, активность соеди нения T. не уступает а к ги вности известных противотуберкулеэ ых препаратов, 134ЮОУу а его способность активно тормозить рост лекарственно-устойчивых штаммов может позволить применять его при комбинированном лечении несколькими туберкулостатическими препаратами. фор мула изобретения

Гидрохлорид 7-бром-2-амино-3Н-3оксофенотиазина формулы I обладающий противотуберкулезной активностью.

Составитель З,Латыпова

Редактор Т.Иванова Техред Коррект С.Ш орректор С.Шекмар

Заказ 2307 Тираж 220 Подпи с ное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям нри > кнТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 1П