Способ получения производных пурина

 

Изобретение касается производных пурина, в частности соединений общей формулы I -N Ч сн H,N-C N-C-NCHj -OCH R,-CH,jR2, , где R,, R-j - гидроксил, или R,, Rj - бензоилоксигруппа, обладающие антивирусной активностью, что позволяет использовать их в медицине. Для выявления фармакологических свойств у производных пурина были получены новые соединения 1. Их синтез ведут из 2-амино-6-хлор -9 (2-бензоилокси-1- бензош10Ксиметилэтокси)метилЗ-9Н- пурина, который подвергают каталитической гидрогенизации и, в случае необходимости, полученный продукт подвергают гидролизу. Исследования I показывают, что они обладают более высокой антивирусной активностью в отношении вирусов герпес, чем адикловир, при этом они относятся к категории малотоксичных соединений. OJ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) <Ш

42421 А3

ВСЕС 1%:. Р Я

: :;Л,",,13 ейЬЛНО, iаА

ОПЙСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3764653/23-04 (62) 3657077/23-04 (22) 16.07.84 (23) 13.10.83 (31) 434393 (32) 14.10.82 (33) GB (46) 30.09.87. Бюл. М 36 (71) Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (as) (72) Ховард Джон Шаффер, Томас Энтони Кпенитски и Лилиа Мария Бьюгемп (us) (53) 547.857.1.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 70-74. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПУРИНА (57) Изобретение касается производных пурина, в частности соединений общей формулы I (511 4 С 07 D 473/32//A 61 К 31/52

Я=СН-С вЂ” И

1 (сн

HP C N С N

СН,-ОСН R -СНР2, где В1, В, — гидроксилы, или К,, В2 бензоилоксигруппа, обладающие антивирусной активностью, что позволяет использовать их в медицине. Для вы- явления фармакологических свойств у производных пурина были получены новые соединения 1. Их синтез ведут из

2-амино-6-хлор-9 ((2-бензоилокси-1бензоилоксиметилэтокси)метил)-9Нпурина, который подвергают каталитической гидрогенизации и, в случае необходимости, полученный продукт подвергают гидролизу. Исследования

I показывают, что они обладают более высокой антивирусной активностью в отношении вирусов герпес, чем ацикловир, при этом они относятся к категории малотоксичных соединений.

1 134242

Изобретение относится к способу получения производных пурина — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в ме) дицине.

Цель изобретения — новые производные пурина, обладающие более высокой противовирусной активностью при сохранении низкой токсичности.

Пример 1, а) 2-Амико-9-//2бензоилокси-1-бензоилоксиметилэтокси (метил)-6-хлор-9Н вЂ пур.

Смесь 7,0 (41,2 ммоль) 2-амино-6-хлор-9Н-пурина, 4,55 r (34,4 ммоль) сульфата аммония и 200 мл гексаметилдисилазана кипятят в атмосфере азота при перемешивании в течение 5 ч. Полученный продукт сублимируют, добав-. ляют 8,8 г (23,6 ммоль) 2-0-(ацетилметил)-1,3-бис-(0-бензоил)глицерина примерно. в 10 мл бензола. Смесь нагревают в течение 1,5 ч на масляной бане при пониженном давлении с перегонной насадкой. Затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу разбавляют метанолом и оставляют на паровой бане еще на 30 мин.

Затем смесь промывают водой и экстрагируют трижды этилацетатом, органи30 ческий слой отделяют и сушат с помощью безводного сульфата магния в течение примерно 30 мин, после чего смесь фильтруют, промывают этилацетатом, .а затем быстро упаривают. После пропускания через хроматографи- 35 ческую колонку и элюирования СН С1 (ацетон 6:1) получают указанное в заготовке соединение в виде аналитически чистого белого кристаллического вещества с T 130-131 С, 40 б) 2-Амино-9-//2-бензоилокси-1-бен зоилоксиметилэтокси(метил)-9Н-пурин.

Смесь 3,393 г (7,04 ммоль) 2-амино-9- ((2-бензоилокси-1-бензоилоксиметилэтокси)метил) -б-хлор-9Н-пурина, 45

100 мл этанола, 100 мл тетрагидрофурана, 1,9 мл триэтиламина добавляют к 0,600 г Pd-С катализатора в колбе

Парра. Смесь встряхивают под атмосферой водорода в течение 24 ч. Pd-С б0 отфильтровывают через Целитовый фильтр и добавляют 0,650 г свежего

Pd-С в реакционную смесь, после чего в течение 4 дней проводят гидрогенизацию. После пропускания продукта реакции через хроматографическую колонку и использования 100Х СН С1

4:1 СН С1 :ацетон и 100 ацетона получают указанное соединение, Т„„ 132Группы Время выживания, дн

Средняя обратная величина времени выживания

Контрольная

1+2 4+2+4+3 1+4 0,37

1+9 .1+О 8 выживаний

0,02

1+4 2+4+3+5

1+7 1+8 1+9

1 выживание

0,17

1+2 1+3 1+3

1+4. 2+5 2+6

1+13 1 выживание 0,21

1 2

133 С, выход 2,037 г (65 ).

Пример 2. 2-Амино-9-((2-окси— 1-оксиметилэтокси)метил)-9Н-пурин.

Смесь 0,844 г (1,88 ммоль) 2-амино-9- ((2 -бензоилоксил-бензоилоксиметилэтокси)метил)-9П- пуринаи 100 мл

40Х-ного водного раствора метиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, Смесь упаривают и получают желтый маслянистый продукт, который затем промывают водой. Затем водный слой дважды экстрагируют хлористым метиленом. Водный слой, содержащий продукт, упаривают и получают желтое масло.

После перекристаллизации масла из горячего ацетонитрила получают указанное соединение в виде аналитически чистого твердого вещества цвета слоновой кости, Т,„ 148-151 С, выход

0,23 r (51Х)

Проведены биологические испытания.

Определено противовирусное действие.

40 мышей CDI инфицируют вирусом герпес типа I штамма 1С1 300 ЛД введя внутрицеребрально 0,025 мл.

Мышей делят на 4 группы по .10 в каждой, I группу оставили в качестве контрольной, Опытная группа 1 получала 100 мг/кг дозы соединения примера 3, опытная группа 2 получала 100 мг/кг дозы соединения примера

1б и опытная группа 3 получала

100 мг/кг дозы ацикловира в качестве положительного контроля, Времена выживания фиксируют в течение 14 дней и сравнивают как показано в таблице.

13424

Составитель В. Волкова

Техред И.Попович Корректор М.Пожо

Редактор Ю. Середа

Заказ 4447/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород ул. Проектная, 4

11роведенные испытания показали, что производные пурина, полученные в условиях предлагаемого способа не обладают токсичностью и более активны чем ацикловир в отношении вируса герпес. формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных пурина общей формулы

2! где К, -R — гидроксил или Е -Е -бен(г зоилоксигруппа, отличающийся тем, что производное пурина формулы

ÑÍ ОСН СН20С ОСА 5

СН20СОС Н5 подвергают каталитической гидрогенизации и в случае необходимости полученный продукт подвергают гидролизу.