7-амино-3-замещенный метил- @ -цефем-4-карбоновая кислота в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7- ациламидоцефалоспоринов,проявляющих антибактериальные свойства

 

Изобретение касается замещенных кислот цефемового ряда, в частности соединений общей формулы 0 П -TSf-CK.Ci4 где К - C(0) М - CH, R, - водород; дифенилметил, пивалоилоксиметил (или этил); R,., - З-хлор-1,2,4- -триазолил или 5-метил-1,2,3,4-тетразолил, которые связаны с зкзометиленовой группой в положении 3 цефемового кольца через азотуглеродную связь, или, когда R, - пивалоилоксиметил (или этил), его гидрохлорида или оксалата, - промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов, проявляющих антибактери- : альные свойства. Цель - получение новых промежуточных веществ для синтеза цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром действия при низкой токсичности. Синтез новых веществ ведут, например , из 4-аминоцефалоспориновой кислоты и комплекса BFg , серного эфира и 5-метил-1,2,3,4-тетразола. Испытания полученньк из указанных промежуточных веществ цефалоспоринов показывают их антибактериальную активность в отношении широкого спектра бактерий при минимальной йнгибирующей концентрации 2 мг на одну особь (мьщ1ь). После всасьгеания испытуемый цефалоспорин легко отщепляет эфирную группу, давая свободные кислоты, которые с.мочой удаляются из организма . 8 табд. (Л 00 ел 65 Ot

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) (50 4 С 07 D 501 18

HgN Sg

О N — СК=СЙ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3635254/23-04 (62) 3340952/23-04, 3529508/23-04 (22) 24.08.83 (23) 24.09.81, 09.12.82 (31) 132253/80

{32) 25.09.80 (33) JP (46) 07. 11.87. Бюл. ¹ 41 (71) Тояма Кемикал Компани, Лтд (JP) (72) Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси, Такихиро Инаба, Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Масару Таи, Ясуо Ватанабе и Исаму Саикава (JP) (53) 547.7181869.-1.07 (088.8) (56) Заявка Великобритании Р 2036724, кл. С/2/С, опублик. 02.07.80., (54) 7-АМИНО-3-ЗАМЕЩЕННЫЙ МЕТИЛ- ь—

-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ ПРОИИУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ

7-АЦИЛАМИДОЦЕФАЛОСПОРИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА (57) Изобретение касается замещенных кислот цефемового ряда, в частности соединений общей формулы где К вЂ” С(0)ОН,; М вЂ” СН Н; В., — водород; дифенилметил, пивалоилоксиметил (или этил); R - 3-хлор-1,2,4-триаэолил или 5-метил-1,2,3,4-тетразолил, которые связаны с экзометиленовой группой в положении 3 цефемового кольца через азотуглеродную связь, или, когда R — пивалоилоксиметил (или этил), его гидрохлорида или оксалата, — промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов, проявляющих антибактериальные свойства. Цель — получение новых промежуточных веществ для синтеза цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром действия при низкой токсичности.

Синтез новых веществ ведут, например, из 4-аминоцефалоспориновой кислоты и комплекса BFä, серного эфира и 5-метил-1,2,3,4-тетразола. Испытания полученных из указанных промежуточных веществ цефалоспоринов показывают их антибактериальную активность в отношении широкого спектра бактерий при минимальной ингибирующей концентрации 2 мг на одну особь (мышь). После всасывания испытуемый цефалоспорин легко отщепляет эфирную группу, давая свободные кислоты, которые с мочой удаляются из организма. 8 табл, 13501

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к

7-амино-3-замещенной метил- г -цефем-4-карбоновой кислоте общей формулы

0 N CHú ъ

С0091 где R — водород, дифенилметил, 10 пивалоилоксиметил или пивалоилоксиэтил;

R - З-хлор-1,2,4-триазолил или

5-метил-1,2,3,4-тетразолил, причем указанный триазолил 15 или тетразолил связан с экэометиленовой группой в

3 положении цефемового кольца через азотуглеродную связь, или, когда В, — пива- 2ц лоилоксиметил или пивалоилоксиэтил, его гидрохлорид или оксалат, в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов, 25 проявляющих антибактериальные свойства.

Цель изобретения — поиск новых цефалоспориновых соединений в качестве промежуточных соединений для синтеза до цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром при низкой токсичности.

П.р и м е р 1. А. В 13 мл сульфо-. лана суспендируют 2,72 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты (определена как 7-АСА) и к полученной суспенэии добавляют 14,2 комплекса трифторида бора и серного эфира и 1,0 r 5-метил-1,2,3,4-тетразола, после чего реак- 4О ционную смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 17 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливаюФ в 15 мл ,ледяной воды. рН смеси доводят до

3,5 добавлением 287-ного водного аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы собирают на фильтре, последовательно промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат, получая 1,76 r смеси 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)метил)- a -цефем-4-карбоновой кислоты и

7-амино-3-(1-(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)-метил)- ь - цефем-4-карбоновой

55 кислоты в виде кристаллов.

Б. В 18 мл метанола суспендируют

1,76 r кристаллов,,полученных на стадии А и к суспензии добавляют 1,13 г

66 2 моногидрата п-толуоксульфокислоты, получая раствор, после чего туда же медленно добавляют 4,6 г,дифенилдиазометана. проводят реакцию при ком- натной температуре в течение 15 мин.

После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смешанном растворителе из30 мл этилацетата и 30 мл воды и рН полученного раствора доводят до 8 добавлением бикарбоната натрия. Затем органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке (силикагель С вЂ” 200 Вако; проявляющий растворитель бенэол-этилацетат

4: 1 по объему), получая 0,79 г дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)-6 -цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл.

157-160 С с разложением) и 0,14 r дифенилметилового эфира 7-амино-3-(1†(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)-ь -цефем-4-карбоновой кислоты (т.йл.

92 C с разложением).

Для дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)—

-метил)- 6 -цефем-4-карбоновой кислоты:

ИК-спектр (KBr) ) =О см : 1770;

1720 °

ЯМР-спектр (CDC1 ), м.д.: 1,75 (2Н, шс, — ЯН,); 2,48 (ЗН, с, — СН );

3,20 (2Н, с» С H); 4»70 (1Н» д»

3 = 5 Гц, С -Н); 4,37 (1Н, д, J =

= 5 Гц, С -Н); 5,30 и 5,72 (2Н, ABq, ТЯ

Л = 16 Гц» ); 6,92 (1Н, с, <-си;, СН); 7,30 (10Н, с, 2))ph).

Для дифенилметилового эфира 7-амино-3- Е1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- ь -цефем-4-карбоновой кислоты:

ИК-спектр (КВг)11 см ", 1770»

1725.

ЯМР-спектр (CDC1 ), м.д.: 1,80 (2Н, с, -NH ); 2,15 (ЗН, с, — СН );

3,30 (2Н, с, С,-Н); 4,70 (1Н, д, J = 5 Гц, Сд-H)») 4,85 (1Н, д, J =

= 5 Гц, С -Н);,5,00 и 5,38 (2Н, ABq, Л = 16 Гц, . ); 6,90 (1H, с, сн — сн< ); ),30 (10н, с, Я)хг). триазолил присоединен к экзометиленовой группе в положении 3 цефемого кольца через связь углерод — азот, но не известно, какие из атомов азота

1,2,4-триазолильной группы присое.5 динены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра. Кроме того, положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместителя в используемом соединении. Соединения, в которых Ç-ацет, 3-хлор-i 2 4-триазол присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, именуются "...-3-((З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)... .

П э и м е р 3. Используя методи- !ку примера 1, изменяя условия реакции, получают результаты, приведенные в табл.З (а — 7-амико-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)— 6 -цейем-4-карбоновая кислота;

b — 7-амико-3-(1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- g -цефем-4-карбоновая кислота).

Пример 4. В 20 мл N,N-диметилформамида суспендируют 2,96 г

ЗР 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- л -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем суспензию превращают в раствор путем добавления 1;1 г триэтиламина при охлаждении льдом, к

3В раствору добавляют 2,7 г иодистого пивалоилоксиметила и полученную смесь подвергают взаимодействию при 0-5 C в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в раст-

4р воритель из 250 мл воды и 200 мл этнлацетата и рН смеси доводят до

7,0 бикарбонатом натрия. После удаления нерастворимого вещества органический слой отделяют и сушат над

4В безводным сульфатом магния при пони.женном давлении. После промывки осадка серным эфиром остаток растворяют в 30 мл этилацетата и раствор

1 г сухого хлористого водорода в, 5р 30 мл серного эфира добавляют к полученному раствору при охлаждении льдом и перемешивании. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и эа55 тем перекристаллизовывают их хлороформом, получая 2,72 r (выход 60,9X) хлористоводородного пивалоилоксимети" лового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил3

1 2 3,4-тетразолил)-метил)-4 --цефем

1350166

В. В смешанном растворителе из

0,5 мп анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,462 r дифенилметилового эфира 7-амино-3-! 2-(5-метил-1,2,3,4-тетраэолил)-метилj — d -цефем-4-карбоновой кислоты и полученный раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч ° После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме и к полученному остатку добавляют

10 мл воды и 10 мл этилацетата, рН

"смеси доводят до 8 добавлением

28 -ного водного аммиака при охлаждении льдом. Затем водный слой отделяют и рН доводят до 3,5 добавлением нормальной соляной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, последова тельно промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат. Было получено О 26 г 7-амино-3-(2-(5-метилt з

-i,2 3 4-тетразолил)-метил)- а -цефем

-4-карбоновой кислоты, т.пл. 178 С (с разложением).

ИК-спектр (KBr) ) см : 1790;

1610; 1530. с=о

ЯМР-спектр. (СР СООТГ), м.д.: 2,70 (3H, с, СН ), 3,73 (2Н, с, С HS);

6,12 (2Н, Aaq, .1 = 16 Гц, "1 . ) . сн.,—

Повторяя описанную методику, из

0,462 r дифенилметилового эфира

7-амино-3-(1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил)- ь -цефем-4-карбоновой кислоты получают 0,25 г 7-акино-3— (1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)—

-метил)- d-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 195 С (с разложением).

ИК-спектр (KBr) y см ": 1795;

1615 1530.

SIMP-спектр (СР СООЭ), м.д.: 2,95

l(3H, с, — СН ); 3,90 (2Н, шс, С -Н);

5,92 (2Н, ABq Sq ) . СН

Пример 2. Используя указанные триазолы, реакцию и обработку проводят в соответствии с примером 1А получая соединения, указанные в табл.1. Карбоновые кислоты этерифицируют способом, аналогичным описанному в примере 1Б, получая соединения, указанные в табл.2 (2,72 r

7-АСА используют в качестве исходного материала).

Положение связи 1,2,4-триазолил не определяется, поскольку 1,2,41350166

"4-карбоновой кислоты, т. пл. 149151 С (с разложением).

ИК-спектр (КВг) д см ": 1773

17413 1730,, ЯМР-спектр (d — DMCO), м.д.:

1 18 (9H, с, С(СЙ ) ); 2,44 (3H, с, - СН ); 3,60 (2H, с, Сд-Н); 5,23 ъ .3 ), 5,78-5,92 (2Н, м, СН,-

С00СН 0 ).

Полученное соединение суспендируют в воде и подвергают обработке гидрокарбонатом натрия, чтобы получить следующее соединение: пивалоилметил-7-амино-3-(2-(5-метил-1 2 з

Э Э

3,4-тетразолил)-метил)-а -цефем-4-карбоксилат.

ИК-спектр, (КВг) 3, см

1780; 1750.

Используя различные соединения в качестве исходных и осуществляя реакцию в соответствии с описанной выше методикой получают соединения, перечисленные в табл.4 и 5.

Испытания фармакологического действия типичных цефалоспоринов, полученных из промежуточных соединений указанной общей формулы.

Антибактериальная активность (табл.6).

В соответствии со стандартным способом культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца (производимом Эйкен

Кагакуши) при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (производимый Эйкен Кагакуши) и культивировали при 37 С в течение 20 ч, после .чего рост бактерий проверяли визуально. Минимальная ингибирующая концентрация, при которой подавлялся рост бактерий, обозначалась как МИК (мкг/мл). Количество инокулированных бактерий 10 клеток/пластина

6 (10 клеток/мл) .

Испытуемые соединения:

А — 7-(2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-(син)-метокеииминоацетамидо)-3-1.2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)—

-метил1- а -цефем-4-карбоновая кислота;

 — 7-(2-(2-аминотиазол -4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3(З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)- 4 -цефем-4-карбоновая кислота.

Положение связи 1,2,4-триазолил не определяется, поскольку 1,2,4-трнаэолил присоединен к экэометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через связь углерод— азот, но не Известно какие иэ атомов

5 азота 1,2,4-триазолнльной группы присоединены к зкзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра.

Кроме того, положение заместителя в

1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместителя в используемом соединении. Соединения, в которых З-ацет, З-хлор-1, 2,4-триазол присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, именуются" .. -3-((3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил)-...".

Эксперимент с пероральным введением.

Каждое испытуемое соединение вводили через рот мышам (ТСК, мужские особи, 4 недельные) при дозировке

2 мг на особь и определяли выделение соединения с мочой, Результаты пред25 ставлены в табл. 7. После всасывания живым организмом все испытуемые соединения легко отщепляли эфирную группу, давая соответствующие свободные карбоновые кислоты. Следовательно, количественно определяли свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу, и, брали как извлечение иэ мочи.

Способ введения: испытуемое соединение суспензировали в 0,5Х СМС растворе и затем вводили перорально.

З5 Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испытуемыми бактериями, перечисленными в табл.7.

Испытание на острую токсичность.

Для определения острой токсичности испытуемые соединения вводили внутривенно — мьппам вида ICR (мужские особи, возраст 4 нед.) и орально крысам SDK (возраст 6 нед.), Результаты сведены в табл.8 °

Формула изобретения з

7-Амино-3-замещенный метил- 6—

-цефем-4-карбоновая кислота общей ð фармупы

О . ОВ где К, - водород, дифенилметил, пива55 лоилоксиметил или пивалоилоксиэтил;

Rä — З-хлор-1,2,4-триазолил или

5-метил-1,2,3,4-тетразолил, причем указанный триаэолил

1350166 илоксиэтил, его гидрохлорид или оксалат, в качестве промежуточных продуктов в синтезе ?-ациламидоцефалоспоринов. проявляющих антибактериальные свойства.

Таблица 1

ИК-спектр (КВг)

-1

c=p CM

ЯМР-спектр (cF coon) м.д.

N — М

191 1790;1610;1530 С1 (разлагается) З-хлор, 1,2,4-триазол (1,14) 125

Таблица 2

- (-СОН

СНг г соосн О

ЯИР-спектр (Cncl ), М ед в

1,82 (2Н, bs, -NH );

3,10 (2Н, S, С, -Н);

455 (1Н, а, J=5Гц, С Н); 4,72 (1Н, d, J = 5 Гц, Ст-Н); 4,70 и 5,33 (2Н, ABq, J =

""" Х, 6,93 (1Н, bs, -СН 1 );

7,30 (10Н, S

© и; . <1н, s, или тетразолил связан с экзометиленовой группой в

3 положении цефемового кольца через азотуглеродную связь, или, когда R — пива.5 лоилоксиметил или пйвалоИсходный Соеди- Т.пл,, триазол нение С (g) К,г

R Т.пл., ИК-спектр С (КВг) с @,см

79-82 1770 1720

N — М (разлаг. ) 3,75 (2Н, S, С -Н); 5,40 (2Н, S, С -Н, и 5,80 (2Н, ABq, J=16 Гц, си )

8 50 (1Н, S

Н) 1350166

Таблица 3

Исходное вещество, г

Условия реакции

7-АСА

5-метилКислота ихи кислотный

Темпететраэол комплекс

2,72

4 1,9 0,3/0,7

1,0

Сульфолан 50

BF -Et 0

7,1

Этилацетат Комнат- 20 2,1 Oj95/0,15

27 ная

2,72

1,0

BF, Е,о

Нитрометан -"- 20 1,5 0,63/О, 1

2,72

1,0

ВГ Et 0

14,2

7 1,5 0,71/0,05

2,72

0,92

BFЗ Et 0

7 ф 1

Трифторуксусная кислота

4 0,4 0,1/0,03

2,72

Уксусная 60 кислота

1,44

2,72

1,26 BF 3,39 Этилхлорацетат

Комнат- 16 ная

16 1,28

2 72 2,52 BF 6,73 Этилхлорацетат

" Неочищенный продукт является смесью а и Ь Неочищенный продукт состоит только иэ д .

"""Неочищенный продукт подвергают вэаимодействию и обработке так же, как в примере 1Б для того, чтобы получить бенэгидриловый сложный эфир каждого иэ продуктов а ир .

1,0 Конц.

Н,80, 2,5

Реакционный растворитель, мл ратура реакции, С

Время реакции,ч

Неочищенный продукт,г

1350166

N N сн,-м, g()()g<. СН 3

I о

Т. пл., C

Обработка

ИК-спектр ,см (. =o

Соединение К„

-СНОСС(СН ) 135-137 18009, (разлагаетзз ся) 1735 1,44 (9Н, S,-С(СН )

1, 47 (ЗН, d, J=6 Гц, СН-СН ); 2,44 (ЗН, S

N ) — СН3 ); 3,49 (2Н, bs, С -H); 4,86 (1Н, d, Л=6Гц, С -Н); 5,06 (IH, d, J = 6 Гц, С.,-Н); 5,50 (2Н, bs )3

СН К этилацетатному раствору до" бавляют щавелевую кислоту, чтобы получить оксалат

6.80 (1Н, q, J=6Гц, СЯ=СНф 7,03 (ЗН, Ьз, Нзй-) t,55 (9Н, S, -С(СН, )

1,66 (ЗН, d J = 6 Гц, CH-CHg; 2,20 (2Н, -HHs); 2,60 (ЗН, 8, ; СНЗ) 3 44 (2Н

iN

bs, С -Н); 4,98 (1Н, d J = 5 Гц, С -Н)8

5,11 (1Н, d,3=5Гц, С -Н); 5,80 (2Н, Ъв, 3

); 7,10 (1Н, сн I

q, J =6 Гц, CH — СН

17703 1750

Оксалат

-сн-осос(сн

СН, д

ЯИР-спектр (d

= DMSO)t

SIMP (СРС1 ), м.д.

Таблица 4

1350166

Таблица 5

Обработка

СИ ОСС(СН )

Ф

II

152-155 (разлагается) В этилацетатный раствор добавляют щавелевую кислоту, чтобы обраэовался оксалат

-СН,ОСС(СН ), ьз

Соль щавелевой кислоты суспендируют в воде и подвергают обработке гидрокарбонатом натрия

Щавелевую кислоту добавляют к раствору этилацетата, чтобы получить оксалат

Оксалат

Соединение R Т.пл. С

-CH0CC(CH) у 132-136

l II ..

СНэ 0

ИК-спектр ЯМР-спектр (й„—

4, Q,ñì" DMSO), м.д.

803; 1750 1, 13 (9Н, S, -С(СН ), 3,39 (2Н, bs С -Н);

4,90 (1Н, d, 3 = 5 Гц, С -Н); 5,10 (2Н, bs

); 5,72 (1Н, d

СН вЂ”

Л = 5 Гц, С,-Н); 5,92 (2Н, $, -ОСН.,О-); 6,28 (ЗН, bs, О+ >; 7,89 (1Н $, НЗХ N

Н .N

1780; 1750 1,17 (9Н, S, -C(CH )

1,50 (ЗН, d, J = 6 Гц, -CHI ), СН3

1782; l740 3,49 (2Н, bs, С -Н);

4,97-5,19 (4H, m, S

СН2-, 6,70-7,08 (IH m, — СК- 8,04

I сн (1Н, Si ,7-Н

l 350166

Таблица 6

Антибактериальная активность

Бактерия ефалопорин

Е. coli NIHJ (0,1

1,56 (091

Е.coli ТКЗ (Penicillinaseproducing bacteria) 25

0,39

Kl. pneumoniae Ц-50

Klebsiella Sppy-72

Kl pneumonide У-41

Ent.cloacae IID 97.7

1,56 й0,1

«60, 1

) 200

0,39

3,13

0,39

) 200

Ser. marcescense IID 620 )200

Pro. morganii Т-216 ю 200

Pro. mirabilis Т-111

Pro. mirabilis Т-100

6,25

0,2

0,78 -0, 1

0,1

Pro. vulgaris CN 76 (Cephalosporinase—

producing bacteria) ) 200

Al. faeca1is В-1

100

Aci, calocoaceticus А-6

200

П р и м е ч а н и е. Данные для испытуемых соединений А и

В получены при использовании их в виде солей трифторуксусной кислоты, натриевой соли и в форме раствора в фосфатном буферном растворе.

l8

Таблица 7

1350166 c-cow син-изомер

Я " (цр

О(4 coo R

Испытуемые бактерии

Соединение

CHÔ Ñ0С(з

33, 1 И. 1uteus

АТСС 9941

35,0

N — М

-СН,ОСОС(СН,), ++et

47., 0

АТСС 10031

П р и м е ч а н и е. 0-4 ч; среднее значение для 5 измерений; испытания осуществлены над указанными соединениями в виде свободной кислоты или ее гидрохларида.

Таблица 8 оган, 50

Испытуемое соединение

R, N=N

Й ипи N

13,0

-сн-о- -с(сн > зь

СН3 О

8=X

-N сн

Выделено из мочи

20

1350166

Продолжение табл.8

Испытуемое соединение

1 „° д/кд

R, ъ6,0

76,0

Введение орально крысам (SDK, возраст 6 нед.).

Составитель И.Бочарова

Техред Л.Сердюкова

Корректор И.Эрдейи

Редактор В.Петраш

Заказ 5228/23 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 — СНОСОС(СН сн, -СН20СС(СН )

tI о (¹M м -сн,