Способ получения 7-амино-цефалоспориновых производных, находящихся в рацемической или оптически активной форме,в виде смеси цис-и транс-изомеров или в виде одного из них, или их солей

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (1908250 (6 l ) Яопол нител ьный к патенту (22) Заявлено 29.1272(2I) 1871548/04 (И} М. Кл.

С 07 D 501/08

С 07 0 501/18//

A 61 К 31/545 (32) 31.12.71 (23) Приоритет

71.47758; (3)) 71.47759; (33) Франция

71.47760

Опубликовано 2302.82. Бюллетень М 7

Государств. нный комитет

СССР по делам изобретений и открытий фВ} УДМ 547.86 07 (088. 8) Лата опубликования описания 230282 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Ейм (Франция) Иностранная фирма Руссель-Уклаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ В РАЦЕМИЧЕСКОЙ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ФОРМЕ, В ВИДЕ СМЕСИ

ЦИС- И ТРАНС-Н3ОМЕР0В ИЛИ В ВИДЕ ОДНОГО

ИЗ НИХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к новому тотальному способу получения 7-ами-, ноцефалоспориновых производных, которые являются полупродуктами для синтеза цефалоспориновых антибиотиков

Известен синтез цефалоспоринового кольца, в основу крторого положен кетолактон Манниха (1).

По этому способу с 10Ъ-ным выходом получен лактон 7-аминодезацетоксицефалоспоринсвой кислоты.

Известен также другой многостадий->5 ный тотальный синтез 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК), в основу которого положено превращение одного из производных 1,3-тиазолидин-4карбоновой кислоты (2J. ЯО

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 7-аминоцефалоспориновых производных заключающийся в том, что в 2,2-диметил-1,3тиазолидин-4-карбоновой кислоте защищают аминогруппу и этерифицируют карбоксильную. Полученное соединение обрабатывают азодиметилоксикарбонилом тетраацетатом свинца, далее гидролизуют 5-ацетокси-группу и иэвестными приемами переводят 5-окси- в

5-азндо-, а последнее — в 2,2-диметил-4-ацетокси-5-амино-1,3-тиазолидин, который обрабатывают изобутилатом алюминия с образованием р-лактамной системы. Далее ацилируют амино-группу и под действием трифторуксусной кислоты перегруппировывают с образованием эфира 7-амико-3формил-A -ge@eM-4-карбоновой кислоты. я

Из вестными приемами ацилнруют аминогруппу, превращают 3-формил- в 3-ацетоксиметилпроиэводное, б -изомер — в дз-изомер и гидролиэом сложноэфирной группы и защищенной амино-группы получают 7-АЦК (2).

Однако указанный способ является неполным и исходными продуктами в нем служат довольно труднодоступные соединения.

Цель иэобреТения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается разработкой полного химического способа получения 7-аминопроиэводных цефалоспорина, исходными продуктами в котором являются простые, легкодоступные соединения.

908250 для достижения поставленной цели получают 7-аминоцефалоспориновые производные формулы

j T А сОЦ% где R. — водород или R остаток группы сложного

1 эфира, удаляемый кислотным )p гидролизом или гидрогенолизом;

A> — линейный или разветвленный алкил, содержащий 2-5 атомов углерода или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который может иметь гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород или серу, а также соли этих соединений с кислотами или основаниями.

Способ получения 7-аминопроизводных цефалбспоринового ряда Формулы l, находящихся в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- и транс-изомеров или в виде одного из них, а также солей

25 этих соединений с кислотами или основаниями, заключается в том, что галогенсодержащий эпоксид формулы

НсК

„о Я оооо, - ) где R — алкил С 4, бензил, И-ме-, токсибензил, трихлорэтил;

A - представляет собой А< или 3g и радикал метил;, А и R — имеют укаэанное значение;

Йа — атом хлора или брома, обрабатывают реагентом, способным дегидрогалогенизировать молекулу, с. получением сложного эфира Р -метилен-aL-оксокарбоновой килоты формулы 0 (й))

Hg C00Rg

45 г е R и А имеют указанное значение, который, когда Ai равно А, под ргде ве— гают в присутствии слабощелочного третичного амина взаимодействию с тиоаминалом формулы

NH) у-сн сн:>

C00R" М в в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них, где Е - незамещенная или замещенная имидоциклическая группа, группа бензоиламино- или группа тиобензоиламино-у

R — линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или аралкил, содержащий 7-15 атомов углерода„.

65 н,,н-сн—

СООН

А„(ф) где R> и А имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них обрабатывают соединение Формулы Ч?1 реагентом тритилирования для получения соответствующего производного 2,3-гидро-1,3-тиазина формулы (c,, )с-нн-сн — ->

С0ОН

8 "1 (6И)

R) где В> и А имеют указанное значение, Я которое может быть в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них. Подвергают соединение формулы VIII циклизации действием реагента лактамизации для получения тритиламинового производного Формулы (< Н,),С-ИН

0

СОЯ е R и А имеют указанное значение, где К и тис- и находящегося в виде смеси

Х вЂ” анион галогена, сернокислый или сульфоновый анион, для получения либо произ водного 1, 3тиазана формулы

3 ,оон" нн )- А, (y )

Н0 G00R либо производного 1,3-тиазина формулы

z-сн

GOOR где Z > R, R" и А имеют указанное выше значение, > которые могут находиться в виде трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них, обрабатывают продукт

Формулы V или V гидразином или подвергBloT гидрогенолизу, а продукт> полученный из соединения формулы V, затем обрабатывают кислотой для по-. лучения производного 2,3-дигидро1,3-тиазина формулы н,н — сн

CO0R" НИ A„< -J )

CO0R

;где R, R" и А„имеют укаэанное выше значение, которое может быть в виде смеси треои эритро-изомеров или в виде одного из них избирательно омыляют группу

COOR продукта формулы VI действием щелочного реагента для получения соответствующего производного 2,3-дигидро-1,3-тиазина формулы

908250

И,И-СН вЂ”

СООТГ" HN A„

HO COOR

25

40

50 ьо

55 транс-изомеров или в виде одного иэ них, и полученное соединение формулы 1Х подвергают кислотному гидролизу, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- или транс-изомеров или одного из них.

Если проводят мягкий кислый гидролиз соединений формулы IX, то получают 7-аминоцефалоспориновое соединение формулы I, где R = R, а при более жестком гидролизе получают производные формулы I ãäå R = Н.

Продукты формулы I представляют значительный промышленный интерес, в частности, они являются промежуточными продуктами для синтеза продуктов типа цефалоспоринов.

Известные способы получения соединений, аналогичных продуктам формулы III трудноосуществимы в промышленности, в частности, из-за недостатка избирательности реакций и образования смеси продуктов.

Предлагаемый способ позволяет получить соединения формулы III выборным образом и с хорошим выходом.

Для дегидрогалогенизирования молекулы формулы II можно использовать не только бромид лития или нитрат серебра, но и другие соли лития, например хлорид или ацетат, другие соли серебра, например перхлорат .или ацетат, или соль триметиламина дитиофосфата О,G-диметила, или кислоту

Льюиса, например трифторид бора или хлористый алюминий.

Реакция ведется в органическом растворителе, например гексаметилфосфоротриамиде, диметилсульфоксиде, циметилформамиде, ацетонитрилацетоне или тетрагидрофуране.

Продукты формулы IV могут быть приготовлены аналогично известному способу.

Слабощелочным третичным амином, в присутствии которого ведется конденсация тиоамина формулы 1Ч со сложным эфиром р-метилен-о - оксокарбоновбй кислоты формулы III является пиридин или триэтиламин. Эта конденсация может также вестись в присутствии других третичных аминов и, в частности, в присутствии хинолина, пиколина или коллидина.

В случае, когда Z. представляет собой в производном формулы Ч или формулы V группу циклического имида, который может быть замешен, предпочтительно расщеплять эту группу обменом функции. при помощи гидразина. Если же 2. представляет собой группу бензоиламино- или группу тиобензоиламино-., предпочтительно производить гидрогенолиз в присутствии катализатора, например платины или палладия, причем в этом последнем случае можно также произвести сначала алкилирование функции кетона или тиокетона при помощи диалкилсульфатаьили реагента Меервейна для получения соответствующего имино-эфира или тиомино-эфира, а затем гидролизовать полученный продукт при помощи минеральной или органической кислоты, например уксусной или разбавленной соляной.

Превращение производного V в производное VI оканчивается подкислением для обезвоживания образованного, но не выделенного промежуточного продукта общей формулы и получение продукта формулы VI

Предпочтительно работать с соляной кислотой, но возможно также применять другие минеральные кислоты, например серную или бромистый водород, или органические кислоты, например паратолуолсульфокислоту или трифторуксусную кислоту

Целочным реагентом, применяемым для омыления группы СООТГ продукта формулы VI, предпочтительно является гидроокись натрия, но можно также употреблять гидроокись калия, гидроокись лития или карбонат щелочного металла, например углекислый натрий или углекислый калий, причем омыление различными реагентами предпочтительно вести на холоде.

Тиоаминалы Формулы IV могут быть приготовлены аналогично известному способу, который предполагает обработку знамина формулы. сероводородом, причем Е и R сохраняют указанные значения, а знамины формулы Х могут быть, в частности, приготовлены аналогично известному способу.

Реагентом тритилирования, при помощи которого обрабатывают продукт формулы VII является хлористый тритил, а реакция ведется в присутствии щелочного реагента и, в частности, в присутствии третичного амина, выбранного среди следующих соединений: триметиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, N-метилпирролидин и хинолин.

В качестве реагента лактамизации, употребляемого для превращения продукта формулы VIII в продукт формулы IX,ïðåäïî÷òèòåëüíî используют диалкил- или дициклоалкилкарбодимид, например дициклогексилкарбоднимид или диизопропилкарбодиимид,и реакция ведется в полярном растворителе, напри908250 мер нитрометане, двухзамещенном амиде, сульфоксиде, ацетоне или ацетонитрнле, и в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина или диалкиланилина, при этом среда может содержать добавочный растворитель, например хлористый метилен или хлороформ.

Кислотным реагентом, которым действуют в мягких условиях на продукты формулы IX для получения продуктов формулы I, может быть минеральная или органическая кислота, например разбавленная соляная или уксусная, но можно работать и в среде органического растворителя, например нитрометана, хлороформа, хлористого метилена или метанола.

Для превращения производного формулы IX в производное формулы I в качестве реагента гидрогенолиза предпочтительно употреблять восстановитель, например систему цинк — уксусная кислота, а в качестве реагента кислого гидролиза — соляную кислоту, в частности, в смеси с уксусной кислотой.

Наиболее предпочтительно употреблять реагент кислого гидролиза, в частности, трифторуксусную кислоту.

Кислотным реагентом, которым действуют в более жестких условиях на продукт формулы IX для получения продукта формулы I, является предпочтительно газообразная соляная кислота, фтористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, но можно работать и в среде органического растворителя, например нитрометана, хлороформа, хлористого метилена или метанола .

Разделение соединений формулы I может быть произведено при помощи оптически активной органической карбоновой кислоты или сульфокислоты, например винной, дибензоильной, камфосульфокислоты нли глютаминовой кислоты, при этом разложение полученной соли производится с помощью минерального основания, например кислого углекислого натрия, или с помощью органического основания, например третичного амина, в частности, триэтиламина. (Соединение формулы I когда

R = Н, можно превратить в сложные эфиры обычным способом, например, действием спирта в присутствии кислого реагента.

Соединение формулы I можно превратить в соль, когда R представляет атом водорода. Превращение в соль этих соединений может быть произведено при помощи минерального или органического основания, такого, как едкий натр, едкий калий, триэтиламин, дициклогексиламин, дифенилендиамин или дибензилэтилендиамин.

Превращение в соль амино-группы соединения формулы I может быть произведено при помощи минеральной или органической кислоты. В качестве минеральной кислоты можно употребить, например галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную или борную кислоты. В качестве органической кислоты можно употребить муравьиную, уксусную, бензойную, салициловую кислоты или паратолуолсульфокислоту.

Предлагаемым способом можно получить следующие новые промежуточные соединения.

Трет-бутиловый эфир 3-метил-2оксо-3-бутеновой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 3-изопропи(2-оксо-3-бутеновой. кислоты.

Карбоксильные производные 1,3-тиазина формулы

Z — (H — 1"

20 сок" w. к< с,оОк и их соли с минеральными или opraI ническими кислотами, где — аминоП группа или 2, А.(R u R имеют

25 укаэанное ранее значение, причем если 7 — амино-группа то R может быть атомом водорода.

Производные 2,3-дигидро-1,3-тиазина формулы

{C H,),C — NH-(H — ( ооон ни А

СООТГ где А„и R имеют упомянутое значение.

Тритиламиновые производные из группы цефалоспоринов общей формулы

S (Сь Н5 С НН

40 СОМ где А и R имеют упомянутое значение.

П р и г о т о в л е н и е 1. Третбутиловый эфир 2-хлор-2,3-эпокси-3метилмасляной кислоты.

При 0 С в инертной атмосфере в течение 0,5 ч в 111 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты и

35,5 г ацетона вводят раствор, содер жащий 70,8 r третичного бутилата калия в 500 см тетрагидрофурана.

Температуру повышают до комнатной, затем смесь перемешивают в течение

1 ч, выливают в ледяную воду и экстрагируют петролейным эфиром. Экстракт промывают два раза водой и сушат над сернокислым,натрием. Затем прибавляют к нему 40 r окиси алюминия, перемешивают, удаляют фильтрацией минеральные продукты .и перегоняют растворитель под уменьшенным ((p öàâëåíèåì. Получают 116,5 r третбутиловго эфира 2-хлор-2,3-эпокси-3метилмасляной кислоты в виде бесцветнои жидкости, растворимой в обыкновенных растворителях, нераство 5 римой в воде.

908250

49 г цианистого натрия растворя= ют в 100 см диметилформамида. При

10 С в атмосфере азота прибавляют за один раз смесь, состоящую из 42 г

2-этил-2-пропеналя, 50 см диметил 3 формамида и 65 см уксусной кислоты, перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем прибавляют 600 см изопропилового эфира.

Отсасывают образовавшийся осадок уксуснокислого натрия и промывают его изопропиловым эфиром. Эфирные слои промывают водой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривания растворителя под уменьшенным давлением получают 53 г 3-зтил-2-гидрокси-3-бутеннитрила в виде светложелтого масла, растворимого в эфире и хлористом метилене и малорастворимого в воде.

ИК-спектр: полосаОН при 3579 см

C = С при .1650 см-1.

Ф а з а Б. Этиловый эфир 3-этил2-гидрокси-3-бутеновой кислоты.

Перемешивают 31 r полученного в фазе А 3-этил-2-гидрокси-3-бутенитрила и 35 см этилового спирта, наЭ сыщенного соляной кислотой и предЮ варительно охлажденного до 0 С.

Смесь выдерживают при 0 С в течение 1 ч„а затем превращают в тесто образовавшийся осадок с 350 см эфи 3 ра, отсасывают его и наконец промывают эфиром, затем 9,7 г высушенного продукта растворяют в 20 смз воды.

Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре а затем прибавляют хлористый натрий до насыщения водного слоя и экстрагируют эфиром.

Сушат эфирный слой над сернокислым магнием и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получают 7,8 г этилового эфира 3-этил-2гидрокси-3 -бутеновой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в эфире, хлористом метилене и спиртах и малорастворимой в воде.

ИЕ-спект: сложный эфир при

1726 сьг"; С при 1651 см — . Поло4. са ОН при 3591 см ".

Ф а з а В. Этиловый эфир 3-этил2-оксо-3-бутеновой ) ислрты

3,2 r полученного в фазе Б этилового эфира 3-этил-2-гидрокси-3-бу- теновой кислоты растворяют в 65 см хлористого метилена, прибавляют 16 г двуокиси марганца и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют реакционную смесь и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получают 3 г этилового эфира 3-этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты в виде бесцветной

О жидкости, растворимой в эфире и спир. тах и малорастворимой в воде.

УФ-.спектр (этанол): макс. 225 ммк:

Ф а з а Г. Трет-бутиловый эфир-35 этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты.

ИК-спектр: С = О при 1743 см

-л

П р и г о т о в л е н и е 2. Третбутиловый эфир 2-хлор-2, 3-эпокси-3изопропилмасляной кислоты.

Охлаждают до — 20 С при перемешивании в инертной атмосфере смесь, содержащую 895 г метилизопропилкетона и 185 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты, вводят при этой температуре раствор 122 г третбутилата калия в 720 см тетрагидрофурана. Температуру повышают до комнатной и перемешивают смесь в течение 2 ч, затем выливают ее в ледяную воду, перемешивают, отделяют органический слой промывают его водl

15 ным раствором хлористого натрия, сушат на сернокислом магние, а затем после обработки растительной сажей концентрируют досуха. Таким образом получают 230,4 г трет-бутилового эфира 2-хлор-2,3-эпокси-3-изо- 20 пропилмасляной кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в обык— новенных растворителях, нерастворимой в воде. элементный анализ: сл,(нл9 О с1 = 25

234,725.

Вычислено, Ъ: С 56,29; Н 8,16;

С1 15,10.

Найдено,%: С 56,2; Н 8,3;С1 15,6.

ИК-спектр: С = О при 1748 смл

Поглощение — область С-О-С.

П р и r о т о в л е н и е 3.

Тио ами но фт ал имидомал он ал ал ьде гидметила (хлоргидрат) .

Смесь 12 г сероводорода, 8 г газообразной соляной кислоты и 50 г метилового эфира 2-фталимидо-3-аминоакриловой кислоты растворяют. в

400 см нитрометана, охлажденного

3 до -10 С, выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, охлажда- 40 ют, отсасывают, промывают смесью нитрометан — эфир (50-50), а затем эфиром и сушат. Получают 17,1 г хлоргидрата тиоаминофталидомалонал альдегидметил трео-изомер. Раствор 45 после отстаивания в течение 3 ч дает еще 3,6 г продукта. Маточный о раствор, охлажденный до -10 С, при прибавлении 4 г газообразной соляной кислоты и 6 г сероводорода, gg оставленный на одну ночь при комнатной температуре, дает еще 18,6 г продукта. Наконец, раствор, оставленный заново в течение 3 дней, дает

3,2 r изомера — эритро-изомера, т.е. в общем получают 42,5 r, Продукт имеет вид бесцветных кристаллов, расворимых в воде, малорастворимых в метаноле и метаноле, нерастворимых в эфире и хлороформе, плавяо шихся при около 180 С с разложением. б

П р и г о т о в л е н и е 4 ° Третбутиловый эфир 3-этил-2-оксо-3-6у1 теновой кислоты.

Ф а з а A. 3-Этил 2-гидрокси-3-6y-. теннитрил.

908250

33 г полученного в фазе В этилового эфира 3-этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты растворяют в 360 см смеси диоксана с вогой (9-1), затем прибавляют в течение 1 ч 95 см 2н. водного раствора едкого натрия. Ila окончании прибавления выпаривают растворители, отбирают кристаллизованный остаток диоксаном, отсасывают и сушат под уменьшенным давлением до постоянного веса. К 39,5 г полученного продукта прибавляют 700 см конденсированного изобутилена, и при

-50 C а атмосфере азота медленно вводят 14 см концентрированной серной кислоты. Затем смесь при перемешивании в герметическом сосуде оставляют на одну ночь при комнатной температуре. После выпаривания избытка изобутилена прибавляют хлористый метилен и нейтрализуют избыток серной кислоты водным раствором ед- 20 кого натра, зкстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривания растворителя при максимум 30 С получают 41 г трет-бутилового эфира 3-зтил-2-оксо3-бутеновой кислоты в виде светложелтого масла, растворимого в эфире, этаноле и бензоле и малорастворимого в воде.

УФ-спек т (э танол): макс. при

225 ммк: Е1 = 287.

Пример 1. Трет-бутиловый эфир 3-метил-2-оксо-3-бутеновой кислоты.

116,5 г полученного в приготовлении 1 трет-бутилового эфира 2-хлор2, 3-зпокси-3-метилмасляной кислоты вводят в 1,16 л ацетона, прибавляют к раствору при 20 С и перемешивании >

97 г азотнокислого. серебра и 200 см 40 воды, Оставляют смесь на 2 ч при комнатной температуре, удаляют фильтрацией образовавшийся осадок хлористого серебра, выливают в воду и экстрагируют петролейным эфиром. Органи- 4 ческий слой промывают два раза водой и сушат над сернокислым натрием.

Прибавляют 30 г окиси алюминия, удаляют фильтрацией минеральные продукты и перегоняют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С.

Получают 81,7 г трет-бутилового эфира 3-метил-2-оксо-3-бутеновой кислоты в виде светло-желтой жидкости в обыкновенных растворителях и не55 растворимой в воде.

УФ-спектр (этанол): макс. при

224 ммк: E = 261.

Пример 2. Трет-бутиловый эфир 3-изопропил-2-оксо-3-бутеновой кислоты, 40

117,5 r полученного в риготовлении 2 трет-бутилового эфира 2-хлор2, 3-эпокси-3-изопропилмасляной кислоты и 18,5 r углекислого лития вводят в 1, 15 л гексаметилфосфортриами- 65 да, охлаждают до 5 С и в атмосфере азота вводят 118 r безводного бромистого лития. Дают температуре повысится до комнатной и выдерживают при перемешивании и в атмосфере азота в течение 48 ч, прибавляют 500 см 3 дистиллированной воды, выливают в . делительную воронку, содержащую смесь воды с петролейным эфиром (9/1), декантируют и экстрагируют водный слой петролейным эфиром. Соединенные эфирные слои промывают водой, сушат над сернокислым магнием, а затем петролейный эфир выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 84,6 r трет-бутилового эфира З-изопропил-., 2-оксо-3-бутеновой кислоты в виде желтой жидкости, растворимой в обыкновенных растворителях и нерастворимой в воде.

УФ-спектр (этанол): макс. при

225 ммк Е, = 302, т.е. = 6.000.

Пример 3. 2-(о «Карбокси- 4 аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-этил-2, З-дигидро-l, 3-тиазин (изомер-трео).

Ф а з а A. 2-(-Метоксикарбонил+-фталимидометил)-4-трет -бутоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-l,З-триазин (трео-изомер) .

11,35 r полученного в приготовлении 4 трет-бутилового эфира 3-этил2-оксо-3-бутеновой кислоты перемешивают с 55 см этанола и 26 г хлоргидрата тиоамина фталимидомалоналальдегидметила (трео-изомер), полученного в приготовлении 3, охлаждают до

-10 С, прибавляют 6,65 см пиридина и перемешивают в течение 3 ч, поднимая температуру до комнатной, затем прибавляют 26 см воды и охлаждают до 0 С в течение 1 ч. Отсасывают, промывают осадок 20%-ным водным раствором этанола и сушат под уменьшенным давлением при 50 С. Получают

18,85 г 2-(о(.-метоксикарбонил-с&фталимидометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-этил-2,3-дигидро-l, 3-тиазина (треоизомер) в виде желтых кристалов, растворимых в хлористом метилене,. малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде, плавящихся при 140142 С.

Элементный анализ: С Н О И S

446,51.

Вычислено,o: С 59,18; Н 5,87;

N 6,27, S 7,18. Найдено, Ъ: С 58,9; Н 5,6; N 6,2;

S 6,9.

ИК-спект(хлороформ)г присутствие фталимида при 1776 и 1721 см 1, сопряженного сложного эфира при

1721 см " и сложного эфира s p -положении от азота при 1748 см-".

УФ-спектр(этанол} : макс. при

217 ммк E„ P 971,т.е. Е= 43500. Йерегиб у 238 ммкуЕ„" ;,= 271.

Макс. при 290 ммк: Е = 122, т.е. Е= 5400.

14

Ф а з а Б. 2- (4-Метоксикарбониламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер).

Смешивают при 0 — 5 С 4,46 r полученного в фазе A 2-(-метоксикарронил-of. — ôòàëèìèäoìåòèë)-4-трет-6утоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер) и 5,5 см 2М раствора гидрозингидрата в диметилформамиде и перемешивают в течение 1О

30 мин при комнатной температуре.

Прибавляют 50 см эфира и 3 см укъ сусной кислоты, оставляют в контакте в течение 45 мин, отсасывают и промывают эфиром полученный отсасыванием продукт. Соединенные эфирные соли промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой, сушат над сернокислым магнием и выпаривают до постоянного веса. Получают 3,3 г 2-(ol-Måòîêñè- 20 карбонил-cL-аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер). Ф а з а В. 2-(А-Карбокси-4-аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-этил- 25

2,3-дигидро-1,3-тиазин(трео-изомер).

Полученный в фазе Б 2-(ck-метокси— .карбонил-of.-аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-1,3тиазин растворяют в 10 см ацетона,з ЗО охлаждают до О С, прибавляют 10 см

1 н. раствора едкого натра при перемешивании и в атмосфере азота и оставляют в течение 15 мин, затем прибавляют 0,75 см уксусной кислоты, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают, промывают осадок смесью ацетон — вода (50-50), а затем ацетоном и сушат под уменьшенным давлением при 40 С. Получают 1,715 г 2-((. — 40 карбокси(.-аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2, 3-дигидро- 1, 3тиазина(трео-изомер) в виде кристаллов цвета охры, малорастворимых в воде, ацетоне и этаноле с т.пл.7190 С.45

Элементный анализ: С Н 04 N S

302, 40.

Вычислено, Ъ: С 51,60; Н 7„33„.

И 9/37, Б 10к60»

Йайдено, Ъ: С 51,4; Н 7,2; N 9,1;

S 10,7.

ИК-спектр(вазелиновое масло):

Поглощение — область 0H/NH. ПрисутД ствие карбонила при 1733,1715 см

Ф

УФ-спектр(этанол): макс. при

280 ммк: е /ц = 107.

Пример 4. 2-(о(.-. Карбокси аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-изопропил-2,3-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер).

Ф а з à A. 2-(о(Метоксикарбонил- 60

cL-фталимидометил)-4-трет-бутокси .карбонил-5-изопропил-2,3-дигидро-1,3тиазин (трео- и эритро-изомеры).

84,4 r полученного в примере 2 трет-бутилового эфира 3-изопропил- 65

2-оксо-3-бутеновой кислоты растворяют в 420 см этанола, охлаждают растз вор до -20 С, прибавляют 95 г хлоргидрата тиомина фталимидомалоналальдегидметила(трео- и эрытро-изомеры), полученного в приготовлении 3, а затем, выдерживая температуру при

-20О С, прибавляют 66 см этанольного раствора пиридина (40 см на 100 см ) и оставляют в течение 2 ч при ком натной температуре. Затем прибавляют 80 см воды и охлаждают на ледяз ной бане в течение 45 мин, отсасывают, промывают осадок раствором этанол — вода (1-1), а затем превращают в тесто петролейным эфиром и сушат. Получают 108, 1 г 2- ((-иетоксикарбонил-с -фталимидометил) -4трет-бутоксикарбонил-5-изопропил2, 3-ди гидро-1, 3- ти аз ин а (трео — и эритро-иэомеры) .

Ф а з а Б 2- К-Метоксикарбонил Хаминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-изопропил-2,3-дигидро-1,3-триазин (трео- и эритро-изомеры).

46,1 г 2-(-метоксикарбонилЕфталимидометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,3-дигидро-1,3тиазина(трео- и эритро-изомеры), по- < лученные в фазе А, растворяют в 46 см хлороформа, охлаждают раствор до. О С, прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота 55 см 3 2М раствора гидразин гидрата в диметилформамиде и пермешивают в течение 1 ч при комн атной температуре . Затем прибавляют

600 см эфира и 30 см уксусной кисз лоты и оставляют в течение одного часа. После фильтрации прополаскивают фильтр эфиром, прибавляют к фильтрату 400 см насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия и перемешивают в течение 10 мин, декантируют, промывают водой органический слой, экстрагируют эфиром промывные воды, сушат над сернокисЛым магнием соединенные органические слои, и выпаривают под уменьшенным давлением. Таким образом получают 2-(+-метоксикарбонил-4-аминометил).

4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропкл2,3-дигидро-1,3-тиазин в виде смеси трео- и эритро-изомеров.

Ф а з а В 2- Ц=Карбокси-а -аминометил)-3-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,3-дигидро-1,3-тиазин(треоизомер).

2-(с .-Метоксикарбонил-а(-.аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,3-дигидро-1,3-тиазин в виде смеси трео- и эритро-изомеров, полученной в фазе Б, растворяют в

100 см ацетона при перемешивании, и в атмосфере азота, охлаждают до около .0 С, прибавляют 100 см lн. раствора едкого натра и оставляют в контакте в течение 20 мин. Затеи прибавляют 6,3 см уксусной кислоты 3 перемешивают в течение 1 ч, отсасыва15

16 ют, превращают в тесто осадок при помощи эфира, отсасывают до максимума и сушат в вакууме. Растирают сухой остаток, превращают его в тесто в ацетоне, а затем в эфире и сушат под уменьшенным давлением. Получают 13„2 r 2-(oL-карбокси -аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5изопропил-2,3-дигидро-1,3-тиазина (трео-изомер) B виде бело-желтых кристаллон, малорастворимых в воде и этаноле, нерастворимых н эфире, плавящихся при около 150 С с разло,жением.

Элементный анализ: С Н 04И Я

316. 42.

Вычислено, Ъ: С 53,15; Н 7,65;

N 8,86; S 10,12.

Найдено, Ъ: С 529; Н 76; N 92, S 9,9.

УФ-спектр (этрнол):макс. при

280-281 ммк: Ел = 90, т.е. Я =2900.

ИК-спектр (вазелинове масло): поглощение — область ОН/NH; С = О при

1729 см- и поглощение около 16981679 см л

Пример 5. Трет-бутиловый эфир DL-цис-7 — тритиламино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Ф à 3 а.2-(J-Êàðáîêñè-+-тритиламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-этил-2, 3-дигидро- 1, 3-тиазин (треоизомер).

25

30, 24 r полученного в примере

3,2-(с .-карбокси-с =аминометил)-4-третбутоксикарбонил-5--тил-2,3-дигидро1,3-тиазина(трео-изомер) растворяют

35 в 300 см хлороформа и 30 8 см триэтиламина, охлаждают раствор до

-50 С и прибавляют раствор 50,8 r хлористого тритила в 150 см хлором форма, оставляют смесь в течение 40

45 мин при -50 С, дают температуре повысится до комнатной, удаляют нерастворимое вещество фильтрацией и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток отбирают 450 см метано- 45 ла и прибавляют 48,5 см 2н ° раствора соляной кислоты при перемешивании и в атмосфере азота. Охлаждают до ООС в течение 90 мин, выдерживая перемешивание, отсасывают, промывают осадок метанолом, содержащим

10Ъ воды, а затем — чистым метанолом и сушат под уменьшенным давлением при 50 С. Получают 45,6 г 2-(dÜ-карбокси-й.-тритиламинометил)-4-третбутоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро55

1,3-триазина(трео-изомер) в виде кристаллов цвета охры, малорастворимых в метаноле, нерастворимых в воде с т.пл. 7 200 С с разложением.

Элементный анализ: С Н>6О< И28„ 60

CH OH = 552,63.

Вычислено, Ъ: С 70, 1; Н б, 75 у

N 5,07, S 5,79.

Найдено, Ъ: С 70,1; Н б,б; N 5,3, Б á, l ° 65

ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие NH при 3356 и 3320 см ";

С = О сопряженного сложного эфира при 1715 см "; С = О кислоты при л

1686 см и С = С ароматического соединения при 1628, 1594 и 1401 см " .

УФ-спектр (этанол): перегиб у

228 ммк: E< „ = 262; макс. при

263 ммк: Е = 54; макс. при

272 ммк: E"„ = 56; макс. при

286 ммк: Е = 59, т.е. f = 3200.

Ф а з а Б. Трет-бутиловый эфир

DL-цис-7-тритиламино-3-этил-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты.

Перемешивают 43,5 r 2- (4.-карбокси -тритиламинометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2, З-дигидро-l, 3тиазина (трео-изомер), полученного 3 в предыдущей фазе, и 2200 см нитрометана, прибавляют раствор 19, 3 г дициклогексилкарбодиимида в 193 см хлороформа и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре. Прибавляют 120 см пиридина и оставляют в течение 40 ч при комнатной температуре, Отсасывают, промывают фильтр нитрометаном и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток отбирают смесью эфир — хлористый метилен (1-1). Отсасывают нераство-, римое вещество и выпаривают досуха фильтрат. Остаток растворяют в з о

100 см метанола, охлаждают до 0 С в течение 1 ч, отсасывают, промывают метанолом осадок и сушат под уменьшенным давлением. Получают

25,4 r трет-бутилового эфира Р1,-цис7-тритиламино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде кремовых кристаллов, растворимых в хлороформе и этаноле, малорастворимых в метаноле, нерастворимых в воде, плавящихся при 178 С.

3JIBMBHTHbIA анализ: С Н 4 О И Я вЂ” 527,61.

Вычислено, Ъ: С 72,98; Н 6,51;

N 5,32, S 6,08.

Найдено., o:C 73,3;Н 6,6;N 5,4; S 5,9.

ИК-спектр (хлороформ): присутст-1. вие ) - -лактама при 1776 см; сопряженного сложного эфира при 714 см-";

С = С ароматических полос при 1636, л

1598 и 1488 см " и ИН при 3342 см

УФ-спектр (этанол): перегиб у

226 ммк: Е р = 302. Макс. при мк Ел 120, т.e. - 6300.

П р и м e p 6. Трет-бутиловый эфир DL-цис- 7- тритил амин о- 3-и зопропил-цеф-3-ем-4-карбононой кислоты.

Ф а з а A. 2- (.-Карбокси. -тритиламинометил) -4-трет-бутоксикарбонил5-изопропил-2, З-дигидро-l, 3-тиазин (трео-изомер) .

Растворяют 11, 1 г 2- (о(=карбокси(-аминометил) -4-трет-бутоксикарбонил5-,изопропил-2, З-дигидро-1, 3-тиазина

17

18 (трео-изомер), полученного в примере 4, в 140 см хлороформа. и 10,8 см, з Ъ триэтиламина, охлаждают раствор до о

-50 С, прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота раствор 10„7 г хлористого тритила в 70 см хлорофор3 ма и оставляют в течение 30 мин при

-50 С. Затем температуре дают повыситься до комнатной и выпаривают досуха, остаток растворяют в

170 см метанола, прибавляют

21, 5 см 2и. раствора соляной кислоты, перемешивают в течение 15 мин при 0 "С, отсасывают, промывают осадок метанолом, а затем изопропиловым эфиром и сушат. Получают 9,1 г

2- (с)=карбокси-cL-тритиламинометил)—

4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил2,3-дигидро-1,3-тиазина(трео-изомер) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде, 20 плавящихся около 180 С с разложением.

Элементный анализ: С НЗ Я N

558,75.

Вычислено, Ъ: С 70,94; Н 6,86;

Найдено, Ъ: С 71,0; Н 6,7; .N 4,8, S 5,9.

ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие С = О, свободного и соединенного NH и ароматических полос.

УФ-спектр (э т анол+дно ксан ): перегиб у 227 ммк: E = 269; макс. . о/р при 264 ммк: E „,„= 55; макс. при

4 с "

273 ммк. E « —— 55; макс. при

4о(р

287 ммк. Е, = 56, т.е. Я = 3130.

Ф а з а Б. Трет-бутиловый эфир

DL-цис-7-тритиламино-3-изопропилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Смешивают 14,9 г 2-(-карбокси А- 4О тритиламинометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,3-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер), полученного в фазе А, с 15 см хлороформа и

1500 см нитрометана, охлаждают до около 0 С и прибавляют раствор 6,4 г дициклогексилкарбодиимида в 52 см хлороформа. Температуре дают ïîâûситься до комнатной, прибавляют

27 см пиридина и перемешивают в течение 15 ч в атмосфере азота, отсасывают нерастворимое вещество, промывают его эфиром и выпаривают досуха соединенные фильтраты. Остаток отбирают 60 смо хлористого метилена, заново отсасывают и выпаривают досуха. 55

Полученный продукт вводят в суспензию в 95 см1 этанола, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем в течение 15 мин после охлаждения, отсасывают, промы- gg вают осадок этанолом, а затем петролейным эфиром.и сушат. Получают

8,38 г трет-бутилового эфира DL-цис7-тритиламино-3-изопропил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты. 65

Для анализа растворяют 13,6 г соединения в 41 см хлористого метилена, фильтруют, прибавляют 200 см этанола,;.концентрируют до небольшого объема, отсасывают, .промывают осадок этанолом, а затем петролейным эфиром и сушат. Получают 12,5 r чистого продукта. Соединение имеет вид бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде, плав ящихс я при 2 2 7О С.

Элементный анализ: С Н, О N Я

540,74.

Вычислено, Ъ: С 73,31; Н 6,71;

N 5,18, S 5,92.

Найдено,%: С 73,1;Н 6,7;N 5,1;

S 5,7.

ИК-спектр(хлороформ): присутствие ))-лактама при 1773 см-, сопря— ( женного сложного эфира при .1721 см ароматического соединения и С = С при 1653,1616 и 1597 см

УФ-спектр(этанол): перегиб у

228 ммк: Е = 297; макс. при

263 ммк: Е«> 121, т.е. Я = 6550.

Пример 7. Трет-бутиловый эфир цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты..

Ф а з а A Трет-бутиловый эфир

DL-цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты.

Растворяют 10,5 трет-бутилового эфира DL-цис-7-тритиламино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты(полученного в пример 5) в 20 см хлороформа, прибавляют 10 смз метанола, слегка охлаждают, прибавляют 4 см

10н. этанольного раствора соляной кислоты, оставляют в течение 10 мин при комнатной температуре. Прибавляют затем 120 сМ З эфира, перемешивают в течение 10 мин, отсасывают, промывают эфиром осадок хлоргидрата и сушат. Смешивают 3,5 r полученного хлоргидрата трет-бутилового эфира

DL-цис-7-амико-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с 15 смЗ хлористого метилена и 15 см насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия при перемешивании, декантнруют органический слой, заново экстрагируют водный слой хлористым.метиленом, сушат соединенные органические слои над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Получают 2,95 r третбутилового эфира DL цис-7-амино-3этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 95ОC.

Элементный анализ: С Н2р О N< S

284.31.

Вычислено, Ъ: С 54,92; Н 7,09;

N 9,85, S 11,25.

Найдено, Ъ: С 55,1; Н 7,0; N 9,8;

S 11,4.

19

ИК-спектр (хлороформ): присутствие )Ъ-лактама при 1779 см-, сопряженного сложного эфира при 1718 см-7 и NH при 3404 и 3333 см-".

УФ-спектр (этанол): перегиб у

255 ммк: ЕЯ0„ = 207; макс. при

271 ммк Е = 231, т.е. с= 6600.

Этанол — 1/10н. раствор НС1:

ir 0/ 0 макс. при 257 ммк: Е = 217,т.е.

Я = 6200.

Ф а з а Б. Раздвоение трет-бутилового эфира DL-цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

При 60 С нагревают смесь 2,84 г трет-бутилового эфира цис-7-амино3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кисло- 15 ты и 1,65 г D(-) винной кислоты в

8 см метанола, а затем дают температуре повыситься до комнатной, выдерживают в течение 10 мин при 18 С, отсасывают, промывают осадок смесью Щ метанола и эфира (1-1), а затем эфиром и сушат. Остаток отбирают 25 см 10Ъ-ного водного раствора кислого углекислого натрия и 15 см хлористого метилена, перемешивают, декан- р5 тируют органическии слой, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат соединенные слои над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Остаток отбирают эфиром, отсасывают и получают 1,19 r третбутилового эфира цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты — энан тиомер L(+) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при

120 С. Вращательная способность его: (d.)1) = + 74 + 2,5 (с = 0,5Ъ хлороформ). Концентрацией маточных растворов раздвоения и разложением остаточного тартрата получают 1,02 r 40 энантиомера D(-), плавящегося при

118-120 С. Вращательная способность

его: Ц.) ) = -67+3 {c = 0,5% хлороформ) .

Пример 8. DL-цис-7-Амино3-этил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Охлаждают до 0 C ñìåñü 527 мг полученного в примере 5 трет-бутилового эфира DL-цис-7-тритиламино-3- 50 этил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 10 см 3 нитрометана, пропускают в течение 15 мин струю газообразной соляной кислоты и выпаривают досуха под разреженным давлением. Остаток отбирают эфиром и отсасывают. Отсосанный продукт растворяют в 1 см> воды, прибавляют пиридин до рН 4, отсасывают, промывают водой, а затем ацетоном и эфиром и сушат . Получают

1 85 мг DL-цис-7-амино-3-этил-цеф-3- 60 ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде и этаноле, нерастворимых в э;ире и ацетоне, плавящихся при тем атуре, превышающей 250 С. 65

Элементный анализ: С9Н О N S

228,20.

Вычислено, В: С 47,37; Н 5,30>

N 12,28, S 14,02.

Найдено, В: С 43,7 Н 5,3; N 12,3, S 13,9.

ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие )-лактама при 1798 см

С = С при 1647 см-" и СОО при

1620 см

УФ-спектр (этанол): 1/10н. раствор НС1: макс. при 250-251 ммк: . 0/0

Е д = 247, т.е. E. = 5600. Перегиб

f o/0 у 265 ммк: Е = 226, Пример 9. Трет-бутиловый эфир цис-7-амино-3-изопропил-цеф3-ем-4-карбоновой кислоты.

Ф а з а A. Трет-бутиловый эфир

DL-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем4-карбоновой кчслоты.

7,57 г полученного в примере 6 трет-бутилового эфира цис-7-тритиламино-3-изопропил-цеф-3-ем-4-кар3 боновой кислоты растворяют в 14 см хлороформа, 8,4 смЗ метанола и

2, 8 см 10н . э танолового раствора соляной кислоты и оставляют в контакте в течение 20 мин. Затем прибавля-! ют 84 см эфира, отсасывают, промывают кристаллы эфиром и сушат, получают 4,6 г хлоргидрата трет-бутилового эфира DL-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Вводят при перемешивании 3 г хлоргидрата в 20 см3 хлористого .метилена и 25 см 10оо-ного водного раствора кислого углекислого натрия, 1 екантируют органический слой и эктрагируют водный слой хлористым метиленом. Соединенные органические слои сушат над сернокислым магнием, отсасывают, промывают фильтр хлористым метиленом и выпаривают досуха фильтрат. Получают 2,52 г трет-бутилового эфира DL-цис-7-амино-3изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в спиртах, хлороформе и эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 114 С.

Элементный анализ: С„4 Н О N S

298,41.

Вычислено, Ъ: С 56,36; Н 7 43;

N 9,39; S 10,73.

Найдено,Ъ:С 56,1;Н 7,3;N 9,3, $ 10,4.

ИК-спектр(хлороформ): присутствие

NH0 при 3404 и 3333.см ": p -лактама прй 1773 см-" и сопряженного сложного эфира при 1721 см .

УФ-спектр(этанол): макс. при

260 ммк: Е /м = 236, т е E. 7050.

Этанол 1/10н. раствор НС1: макс. при 258 ммк: Е i 212, т.е.

6300 °

Ф а з а В. Раздвоение трет- бутилового эфира ПЬ-цис-7-амино-3-иэопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

22

После выпаривания растворителя получают маслянистый остаток, который употребляют в данном виде в следующей фазе.

УФ-спектр (этанол): макс. нри

229 ммк: Ь Дм = 156.

Ф а з а Б. 2- (4=.Метоксикарбонил l-фталимидометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-циклонентил-4-гидрокси-1, 3Ю тиазин(трео-изомер):

К охлажденному до 0 С раствору

20 г трет-бутилового эфира 2-оксо-3,циклонентил-3-бутеновой кислоты в 50 см этанола прибавляют 14 г полученного в приготовлении 3 хлоргидрата тиомина фталимидмалоналальдегидметила(трео-изомер ° Вводят по капле в реакционную среду, выдерживаемую при

0 С, 6,3 см триэтиламина, а затем

60 перемешивают при этой температуре в

У течение 1 ч. Полученный осадок отсасывают, промывают 50%-ным водным раствором этанола, а затем изопропиловым эфиром. Сушат под уменьшенным

65 давлением при 40 С и получают 11 г

Нагревают с обратным холодильником 2,38 r трет-бутилового эфира

DL-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты и 1,3 r D(-) винной кислоты с 8 см метанола, доводят реакционную смесь до 25 С, отсасывают, промявают осадок смесью метанола и эфира (1-1), а затем эфиром и сушат. Получают 1, 394 г тартрата трет-бутилового эфира L (+)-цис-7 амико-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Перемешивают 1, 394 г тартрата с

15 см 10%-ного водного раствора кислого углекислого натрия и 15 см хлористого метилена, декантируют органический слой, ",заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом и соединенные органические слои сушат над сернокислым магнием и выпаривают досуха, получают 0,919 г трет-бутилового эфира цис-7-амино-3-изопропилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты — энантиомер L(+) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе нерастворимых в воде, плавящихся при

132 С. Вращательная способность его: (ot.) = + 47 5 + 2 5 (с = 0 6%, хло33 роформ).

Концентрацией маточных растворов раздвоения и разложением остаточного тартрата получают 0,87 г энантиомера D(-), плавящегося при 120 С.

Вращательная способность его: () = — 35 + 2 (с = 1%, хлороформ).

Пример 10. DL-цис-7-амино3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают 541 г трет-бутилового эфира DL-цис-7-тритиламино-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

5 (полученного в примере 6) с 11 см нитрометана, охлаждают на ледяной бане и пропускают струю газообразной соляной кислоты в течение 15 мин, выпаривают досуха, отбирают остаток эфиром, отсасывают, промывают эфиром и сушат. К остатку прибавляют 1 см воды, доводят рН до 4 пиридином, отсасывают, промывают кристаллы soдой, а затем ацетоном и наконец эфиром и сушат. Получают 204 мг DL-цис7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде, этанола и ацетоне, нерастворимых в эфире, плавящихся около 230 С с разложением.

Элементный анализ: С H „403 N 28

242, 30 °

Вычислено, %: С 49,58; Н 5,83;

N 11,57, S 13, 20.

Найдено, %: С 49,3; Н5 9; Ы 11 5

S 13,4.

ИК-спектр(вазелиновое масло): присутствие р-лактама при 1779 см )

1 поглощение — область СОО; С = С при 1642, 1623, 1543 и 1519 см

УФ-спектр (этанол): перегиб у

245 ммк: Е „" „„ = 221; макс. при

< /oo

267 MMK: Е (см = 253;ЭтанОзР 1/10н. раствор НС1: макс.

:, при 249 ммк: E = 222 Я = 5400.

5 П р и и е р 11.L(+) 6R:7R 7-(R)— (+-Аминофенилацетамидо) -3-циклопентил цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Ф а з à A. Трет-бутиловый эфир3-циклопентил-2-оксо-3-бутеновой

10 кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-хлоро-3циклопентил-2,3-эпоксимасляной кислоты.

При перемешивании и в инертной атмосфере охлаждают до — 30 С смесь, содержащую 12, 3 r циклопентилметилкетона и 18,5 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты. При этой же температуре вводят раствор 12,2 r трет-бутилата калия в 60 см тетрагидрофурана. Дают температуре повыситься до комнатной, прибавляют гексан и воду, а затем отделяют органический слой, который промявают водой и сушат над сернокислым магнием.

После выпаривания растворителей досуха получают маслянистый остаток трет-бутилового эфира 2-хлор-3-циклопентил-2,3-эпоксимасляной кислоты, который употребляют в данном виде.

30 Трет-бутиловый эфир 3-циклопентил2-оксо-3-бутеновой кислоты.

Вводят 26,5 г предыдущего продукта в растворе 3 г углекислого лития и 20 г бромистого лития в 100 см э

35 гексаметилфосфоротриамида. Перемешивают в течение 1 ч при комнатнои температуре,а затем добавляют петролейный эфир и воду. Органический слой промывают водой, сушат его над сернокис4{) > M>

23

2-(M-метоксикарбонил- (фталимидометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-4-гидрокси-1,3-тиазана (треоизомер) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлористом метилене M хлороформе, мапорастворимых в спирте и эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 140 С.

Элементный анализ: С а Нэ И„О„$

504.6.

Вычислено, %: С 59,31; Н6,,39;

М 5,55, .S 6,35.

Найдено, %: С 59,31 Н 6,4; И 5,3, S 6,6.

ИК-спектр (хлороформ): присутствие гидроксила при 3529 см-"; фталимида при 1782 и 1726 см "; сопряженного сложного эфира при 1726 cM- и ,/ сложного эфира Р -азота при 1756 см

Ф а з а В. Хлоргидрат 2- 9L-меток-. сикарбонилM-аминометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3-ди- 20 гидро-1,3-тиазина(трео-изомер) .

86 г полученного в предыдущей фазе продукта прибавляют к 95 см 2М раствора гидразингидрата в диметилформамиде. Образовавшийся раствор пере- 25 мешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем прибавляют

800 сМ эфира, содержащего 17 см уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем отсасывают полученный осадок и промывают его эфиром. Соединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой, сушат их над сернокислым магнием и медленно обрабатывают 10н. этаноловым раствором соляной кислоты. Отсасывают образовавшийся осадок, промывают его эфиром и перекристаллизуют растворе- нием в 60 см горячего метанола, 40 а затем прибавкой 100 см э этилового эфира и 200 см изопропилового эфира.

Таким образом получают 29,6 r хлоргидрата-2-(с(.-метоксикарбонил -аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5- 45 циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазина (трео-изомер) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в .этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в эфире, плавящихся при 150 С.

Элементный анализ: С .„Н C1N 0 S — 392,94.

Вычислено, %! С 51,95; Н 7,44

N 7,14, Cl 9,02, S 8,16.

Найдено, %: С 51,7; Н 7,6; N 7,4, Cl 8,8, S 8,2.

Ф а з а Г. 2- (M-Карбокси- -аминофенил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазин.

15,7 г в предыдущей фазе получен- ф0 ного хлоргидрата растворяют в смеси

80 см ацетона и 16 см3 воды. Охлаждают до 0 С м прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота 38 см 2н. э раствора гидроокиси натрия. Переме- 65 шивают в течение десяти минут при

О

5 С, а затем барботируют углекислый газ в течение 15 мин. Отсасывают образовавшийся осадок, промывают водой, ацетоном и эфиром. Сушат в вакууме при 40 С и получают 12 r 2-(сГкарбокси-о аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазина в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, малорастворимых в эталоне и нерастворимых в эфире, плавящихся при 170 С.

Элементный анализ: С Н 6N 04S =

342,46.

Вычислено, %| С 56,12; Н 7,65;

И 8,18; $ 9,36.

Найдено, %: С 55 9; Н 7 9; N 8 О, S 9,7.

Ф а з а Д. 2-(<-Карбокси-Ы=тритиламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-циклонентил-2,3-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер) .

1,7 г в предыдущей фазе приготов-, ленной аминокислоты растворяют в

22 см хлороформа. Охлаждают раствор до 55 С и прибавляют 0,85 см триэтиламина. Прибавляют по капле половину раствора 1,7 г хлористого тритила в 10 см хлороформа, заново прибавэ ляют 0,85 см > триэтиламина, а затем остаток раствора хлористого тритила.

Температуру доводят до комнатной, а затем выпаривают реакционную смесь под уменьшенным давлением. Остаток отбирают эфиром и водой, декантируют органический слой и промывают его разбавленной соляной кислотой и водой. Органический слой сушится затем над сернокислым магнием выпаривается под уменьшенным давлением. Остаток растирают изопропиловым эфиром, что приводит к era кристаллизации. Прибавляют гексан, отсасывают кристаллы и сушат их, что дает 1,5 r 2-(Q-карбокси- -тритиламинометил)-4-третбутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3дигидро-1,3-тиазина(трео-изомер) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых и метаноле и зтаноле, нерастворимых в воде и плавящихся при 190 С.

Элементный анализ: С Н4 N О $ =

584. 7.

Вычислено, %: С 71,89; H 6,90;

И 4,796) $5,48.

Йайдено, %: С 72,2; Н 6,8; N 4,5;

S 5,4.

Ф а з а Е. Трет-бутиловый эфир

DL-ци с- 7- три тил амин о-3-ци кло пен тилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

19,5 r в предыдущей фазе полученного тритилированного производного растворяют в 140 см 9 хлороформа и

600 см э нитрометана. Охлаждают до

5 С, прибавляют 7,2 r дициклогексилкарбодиимида, а затем эпосле 15 мин перемешивания - 12 см пиридина.

Перемешивают в течение одной ночи при комнатной температуре, а затем, отса908250

20 сывают нерастворимое вещество, которое прополаскивают эфиром. Соединенные фильтраты выпаривают, отбирают остаток 50 см хлористого метилена, 3 заново отсасывают и выпаривают досуха. Остаток отбирают этанолом и кристаллизуют. Полученный осадок отсасывают, что дает 13,1 r трет-бутилового эфира цис-7-тритиламино-3циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлористом метилене и хлороформе, малорастворимых в метаноле, этаноле и эфире, нерастворимых в воде и плавящихся при 210 С.

Элементный анализ: С НЭ И ОЭЯ =

566,7. 15

Вычислено, Ъ: С ñ7744, 18; Н 6, 76;

N 4,94; S 5,65.

Найдено, Ъ: С 74,0; Н 7,1; И 4,7;

S 5,5, Ф а з а Ж. Трет-бутиловый эфир

DL-цис-7-амино-3-циклопентил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты.

5,8 г в предыдущей фазе полученнотритилированного сложного эфира растворяют в 10 см хлороформа и 6 см

Э Э метанола. Прибавляют 2 см 10н. эта 3 нольного раствора соляной кислоты и оставляют в течение 10 мин при ком- > натной температуре. Разбавляют 60 см эфира (осаждение) и осадок отсасывают и промывают эфиром. Осадок отбирают водным раствором кисло"о углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой и концентрируют досуха. Остаток забирают изопропиловым эфиром, что дает кристаллы, которые отсасывают и промывают гексаном. Получают

3,1 г трет-бутилового эфира DL-цис-7амино-3 — циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных 40 кристаллов, растворимых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде и о гексане, плавящихся при 150 С.

Элементный анализ: C„ Н N>O> S = — 324,45. 45

Вычислено, Ъ: С 59,24; Н 7,46;

N 8,64; S 9,86.

Найдено,Ъ:С 59,4;Н7,7;N 8,5 S 9,6.

Ф а з а 3. РЬ-цис-7-Амино-3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновая 50 кислота.

Охлаждают до 0 С смесь 585 мг трет-бутилового эфира 7-тритиламино3-циклопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 12 смэ нитрометана, про! пускают струю газообразной соляной кислоты в течение 15 мин и выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают эфиром и отсасывают полученные кристаллы. Затем растворяют эти кристаллы в 2 см бО этанола и 1 см воды, прибавляют пири.дин до рН 4 и,перемешивают до появления кристаллов. Отсасывают эти кристаллы,промывают их этанолом и сушат.

Получают 249 мг DL-цис-7-амино-3-цик- 65. лопентил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде и эфире плавящихся при 250оС

Элементный анализ: С Н Ь) О 8 =

268,34.

Вычислено, Ъ: С 53,72; Н 6,01;

N 10,44; $ 11,03.

Найдено, Ъ: С 53,5; ; 5,9; N 10,7, S 11,9.

Формула изобретения

Способ получения 7-аминоцефалоспориновых производных, находящихся в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- и трансизомеров или в виде одного из них формулы

$.

2 =К

COOQ

I где R водород, или R

R — остаток группы сложного эфира, удаляемый кислотным гидролизом или гидрогенолизом;

A — линейный или разветвленный

Л алкил, содержащий 2-5 атомов углерода или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который может иметь . гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород или серу, или их солей, отличающий— с я тем, что, с целью упрощения процесса, d Ñ-галогенсодержащий эпоксид

Н>С, СаОК, О где R — алкил С 4, бензил, и -метоксибензил, трихлорэтил;

А равно АЛ или представляет собой метил Hal — атом хлора или брома, обрабатывают реагентом, способным дегидрогалогенизировать молекулу, с получением сложного эфира 3-метиленeL-оксокарбоновой кислоты формулы III:

А О н с .соок где R и А имеют указанное значение, который в случае, когда А равно А, подвергают в присутствии слабощелочного третичного амина взаимодействию с тиоаминалом формулы IV: е к-сн н нн,, е

:Х

COOL в виде смеси трео- и. эритро-изомеров или в виде одного из них, где 7 — незамещенная или замещенная имидоциклическая группа, бензоиламино-или тиобензоиламино-группа;

27. 28

908250

$ (С Н5) (-МН- Н

СООН НМ. Ф"К! соо

®6Н5)ф — " А, COOQ н,и- н—

СООН

ЯЖ

Составител ь .Е. Зинченко

Техред М,Рейвес Корректор М. Пожо

Редак тор Н .. Е горо ва

Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 633/75

Ф "" л ппп патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

R - линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или аралкил, содержащий 5-16 атомов углерода;

Х - анион галогена, сернокислый или сульфоновый анион, с получением либо производного 1,3тиаэана формулы V:

z- н

- C00R HN, 19

HO COOR либо производного 1,3-тиаэина формулы Ч : $

COOR А, !5

СОО, где Z R, R и А1 имеют указанное значение, которые могут быть в виде смеси трео- 2О и.эритро-изомеров или в виде одного из них, обрабатывают продукт формулы V или V гидразином или подвергают гидрогенолизу, а продукт, полученный из соединения формулы V затем обрабатывают кислотой для получения производного 2,3-дигидро-1,3тиаэина формулы VI: ни- н — 1

000Ц" ", - >, C00R с н где R, R, A имеют указанные значения, которое может быть в виде смеси треои эритро-иаомеров или в виде одного З5 из них, избирательно омыляют группу

COOR продукта формулы VI действием щелочного реагента для получения соответствующего производного 2,3-дигидро-1,3-тиазина формулы VII-. 40 где R и А„имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси треои эритро-изомеров или в виде одного из них обрабатывают соединение формулы VII реагентом тритилирования для получения соответствующего производного 2,3-дигидро-1,3-тиазина формулы VIII-. где R и А имеют укаэанное значение, которое может быть в виде смеси треои эритро-изомеров или в виде одного из них, подвергают соединение формулы VIII циклизации действием реагента лактамизации для получения тритиламинового производного формулы IX.: г

I где R и А< имеют указанные значения, находящегося в виде смеси цис- и транс-иэомеров или в виде одного из них, и полученное соединение формулы ХХ подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- или тран-иэомеров или одного из них

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции N 1101961 кл. А 61 К, опублик. 01.06.64.

2. Патент США Р 34499336, кл. 260-243, опублик. 10,06.69 (прототип).