Способ получения галоидводородной соли @ -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОВДВОДОРОДНО СОЛИ п-НИТРОБЕНЗИПОВОГО ЭФИРА 7-АЮ1НО-3-МЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОН КИСЛОТЫ формулы S НгМ-СН-НС -СНг . НГап. N-.fC-CHs -#V. оI соо заключающийся в том, что сложный эфир иминогалогенида 7-ацил -амидодеэацетоксицефалоспориновой кислоты общей формулы S R- C N-CH-HC СНг ОI /-Л C004OJ N02 где R-CHj, CH3(CHj), , CjH,CHj , OCH.-, или подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе в присутствии талоидврдорода с 3-6 моль спирта общей формулы СН-СНг-ХН или 2-3 моль спирта общей формулы / 2 нх-сн-с-сн-хн Х/Z моль спирта или тиола общей или 2-3 8 О формулы (Л нх-сн-с-сн-хн I R; где X - атом кислорода; X атом кислорода или серы, у и Z каждый алкил, при этом спирт или тиол содержат 400 12 атомов углерода; ,Y и Z вместе с атомом углерода,к ел которому они присоединены, 4ib могут образовать С j-Cg цикло00 алкил; W и Z каждый водород или С,-Cj-алкил; каждый водород или углеводоК и RJродный радикал такой, чтобы 1,3-диол содержал 3-15 атомов углерода Rj и каждый водород или алкил такой , чтобы молекула содержала 2-12 атомов углерода.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИС П4ЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (11 С 07 D 501/04, 501/18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф СН вЂ” СН2-ХН, "1,,Г "г

СН -С вЂ” СН -XH

\Х/ 2

l CHÄ вЂ”, $ или (21) 1866656/23-04 . (22) 15. 12.72 (46) 23.09.85. Бюл. 35 (72) Лоуэлл делосс Хетфилд (США), VS (71) Эли Лилли энд Компани (США),US (53) 547.86.07(088.8) (56) Патент СИА Ф 3549628, кл. 260-243, опублик. 1970. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДВОдоРодной соли и-нитРОБензилового

ЭФИРА 7-А11ИНО-3-ИЕТИЛ-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ KHCIIOTbl формулы

Н2ф- СН-ИС СНг

ИГаЯ. с 3Ф /re- снз

С

©iso, заключающийся в том, что сложный эфир иминогалогенида 7-ацил -амидодезацетоксицефалоспориновой кислоты общей формулы

С1

$ к — c=N — сн- нс cH) 1 1 с мыс снз

О соо-© ю, где R-CH, СН (СН ), С Н СН

„„SU „„1181548 подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе в присутствии галоидводорода с 3-6 моль спирта общей формулы или 2-3 моль спирта общей формулы или 2-3 моль спирта или тиола общей формулы

I нх-сн — с-сн-хн, 0)

I 1, з 1 ч где Х атом кислорода, Х вЂ” атом кислорода или cepbr, 1 ви и Š— каждый алкил, при этом, в,а спирт или тиол содержат 4- ("

12 атомов углерода1

9иий ,Y u Z вместе сатомом углерода,к которому они присоединены, р могут образовать С -С цикло- © алкил; . у и Z — каждый водород или С,-С,-алкил;

R u R — каждый водород или углеводо1 родный радикал такой, чтобы

1,3-диол содержал 3-15 атомов углерода1

R и R - каждый водород или алкил такой, чтобы молекула содержала 2-12 атомов углерода.

1, Изобретение относится к способу получения галоидводородной соли п-нитробенэилового эфира 7-амино-3-метил«3-цефем-4-карбоновой кислоты общей Формулы ну-он-нС сн

Ф С

С N ""С-СН соо ©

1181548 2 .или 2-3 моль спирта общей формулы 1 R2

1б

HX- СН- С-CH-XH

W Z или 2-3 моль спирта или тиола общей формулы

t 1

НХ-CH CH Х Н

l 1

9 3 R4 является полезным промежуточным продуктом и может найти применение при получении антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Известен способ получения произ.водных 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты обработкой сложного эфира 7-ацнламидодезацетоксицефалоспорината пятихлористым фосфором и основанием с получением иминохлорида и эатем спиртом,взятым в большом избытке t1).

2$

Орнако при этом происходит обратное превращение сложного эфира иминогалогенида 7"ациламидодезацетоксицефалоспорината в сложный эфир

7-ациламидодезацетоксицефалоспорина- 3О та. Способ получения галоидводородной соли и-нитробенэилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты заключается в том, что .сложный эфир иминогалогенида 7-ациламидодезацетоксицефалоснориновой кислоты формулы

Ci

Я- C N-CH-ИС" "СИ2 ! l .С 1Ф С-СН$ р С соо-© ю,. R -.сн, сн,(сн,)„с,н,сн,, г сн,осн, sm СН 8подвергают взаимодействию с 3"6 моль . спирта общей формулы сн-сн -хн

2 где Х вЂ, атом кислорода;

Х вЂ” атом кислорода или серы

Y u Z — - каждый алкил, при этом спирт или тиол содержат

4-12 атомов углерода

Y u Z — вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать С -С циклоалкил, W и Z — каждый водород нли .С9-С,-алкил;

R и Р, — каждый водород или углеводородный радикал такой, чтобы 1,3-диол содержал

3-15 атомов углерода, В и К„ — каждый водород илн алкил такой, чтобы молекула содержала 2-12 атомов углерода, 11роцесс ведут в среде инертного органического растворителя в присутствии галоидводорода.

Применение предлагаемого способа позволяет получить высокий выход продукта эа счет предотвращения обратного превращения сложного эфира иминогалогеннда 7-ациламинододезацетоксицефалоспорината в сложный эфир 7-ациламинододезацетоксицефалоспорината во время обработки.

Полученный. продукт выпадает в осадок и легко отделяется от реакционной смеси в .органическом растворителе обычными способами. При этом больших избытков спирта не требуется и не нужна обработка водой. Процесс проводят в широком температур-ном интервале в жидкой фазе.

С экономической точки зрения предпочтительным иминогалогенидом является иминохлорид и галоидводоро:дом - хлористый водород.

Кроме того, имнногалогенидом может быть иминобромид, иминофторид

1181548 4 получения может быть использован природный или полусинтетический пенициллин.

Примерами бета-диолов, которые могут быть использованы в процессе, являются 1,3-пропандиол, 1,3-бутанВ о диол; 1,.3-пентадиол, 2,2 диметил-1,3-пропандиол, 2,2-диэтил-1,3-пропандиол; 2,4-пентадиол; 2,2-дифенил- 1о -1,3-пропандиол; 2,2-бис(параметилфенил)-1,3-пропандиол и соответствующие дитиолы и смешанные тиолоспир- . ты. Примерами альфа-диолов формулы

III являются этиленгликоль; 1,2-проц пиленгликоль; 2,3-бутандиол; 1,2-бутандиол; 3,4-пентадиол, 3,4-гександиол и соответствующие дитиолы и смешанные тиолоспирты. Применение этих, спиртов позволяет улучшить процесс расщепления исходного материала, уменьшить чувствительность процесса к температурным изменениям и получить целевой продукт..в виде твердой кристаллической соли, кристаллизующейся прямо иэ реакционной среды.

3 и иминоиодид. Аналогично галоидводородом может быть бромистый водород, фтористый водород, иодистый водород.

Предпочтительно испольэовать в реакции 3-6 моль., лучше 5 моль р -ди замещенного первичного алифатическог спирта или тиола формулы I, или

2-3 моль, лучше 2,5 моль спирта формулы II или III на 1 моль иминохлори да в среде инертного органического растворителя.

Реагенты приводят в контакт путем добавления спирта или тиола к реакционной смеси или путем добавления смеси иминохлорида, инертного органи ческого растворителя и галоидводорода к спирту или.тиолу.

Галоидводород может быть добавлен в реакционную смесь отдельно или получен из галогенируищего. агента, используемого на стадии получения ими нохлорида.

Для обеспечения оптимального обра зования соли сложного эфира применяют эквивалент галоидводорода, лучше его молярный избыток. В,качестве .инертных органических растворителей могут быть использованы хлористый метилен, хлороформ, метиленхлороформ,з дихлорэтан, четыреххлористый углерод, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, беиэол, толуол, ксилол, хлорбензол и т.д.

Исходные соединения, используемые по предлагаемому способу, могут быть

35 получены различными путями. Для их,Таблица 1

КоличестВыход, процент расщепления роцент братной онверсии во спирта, моль

Иэобутанол

2-Метил-1-бутанол

2-Этил-1-бутанол

2-Этил-1-гексанол

0,06

92

0,06

0,06

0,06

2-Циклобутил-1-этанол

0,05

2-Циклопентил-1-этанол

0,06

93 -Фурил-1-этанол

0,06

jh-Разветвленный первичный алифатический спирт

Пример 1. Раствор иминохлорида 7-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоксилата

0,01 М обрабатывают различными р -дизамещенными первичными алифатическими спиртами в количестве 0,06 м при о

25 С в ацетоне с получением целевого хлоргидрата и-нитробенэилового эфира 7-амино-3-метил -3-цефем-4-карбоновой кислоты с выходами, указанными в табл. 1.

1181548

Пример 2. Раствор 0,01 И иминохлорида паранитробензилово1о эфира 7-ацйламидодезацетоксицефалоспорината в 50 мл хлористого метилена обрабатывают О,ОЬ И изобутиловоro спирта при 25 С. Смесь перемешиваюг 1-2 ч до окончания осалдения кристаллического продукта. Выход целевого продуктав зависимостиот,структуры 7-ацил-боковойцепи указанв табл.2.

Таблица .2

7-Ацил-боковая цепь

Выход (процет расщеп-. ления) СН СО-

СН (СН ) СО97

С, Н СН, СО93

С HsOCH СО94 СН2СО-

95 диолами и дитиолами прй — 10оС и триолами и тетраолами при 25 С.

Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3

Температура, "С.

Коли-. чество спирта, моль

Спирт

2-Этиленг ликопь-10

0,09

25 0,09

2-Зтиленгликоль .

1, 3-Пропанднол

0,03

10

0,03„

1, 3-Пропандиол

94

1, 2-Пропандиоп

0,03

25

0;03 2, 3-Бутандиоп

0,06

1,2-Этандитиол

90 э

Пример 4. Слокный эфир ими- силата 0,01 И обрабатывают 0,03 И нохлорида паранитробензнл-7-4енокси-, различными диолами при 25 С. Резульо.ацетоамидо-3-метил-3-цефем-4-карбок-,таты приведены в.табл..4.

Пример 3, Раствор 0,01 .И иминохлорнда 4-нитробензил-7-фенрк сиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоксилата обрабатывают различными

Выход Процент (про- обратной цент рас- конверсий щепления, 8

:Таблица 4,1 18) 548

Спирт

Н

92 °

2, 2-Диметил-1, 3-пропандиол

Н 2,2-Дифенил-1,3-пропандиол

1-Метил-1, 3-пропандиол

СН выходом за счет предлагаемых соот ношений реагирующих веществ.

Составитель N,Çîëîòàðåâà

Редактор К.Лушникова Техред Ж.Кастелевич .Корректор В.Гирняк

Заказ 5954/63 Тиралс 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, 5-35, Раушская наб., д.. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Укгород, ул. Проектная, 4

1,3-Пропандиол

2,2-Диметил-1,3-пропандиол

Предлагаемы способ позволяет поЛучить целевой продукт с высоким

Выход (процент расщепления) Процент обратной конверсии