Способ получения дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино- 3-(3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

Изобретение касается производных цефемовой кислоты, в частности получения дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-З-(3-хлор-1-пропен-I-ил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты - полупродукта для синтеза новых антибиотиков. Цель - создание нового полупродукта для синтеза цефалог; . споринового антибиотика против устойчивых к известным антибиотикам штаммов микроорганизмов. Синтез ведут конденсацией бензальдегида с дифенилметиловым эфиром 7-амино-З-хлорметил- З-цефем-4-карбоновой кислоты с последующей последовательной обработкой полученного продукта трифенилфосфином, неорганическим основанием и хлорацетальдегидом. ПрсАлесс ведут в среде органического растворителя при комнатной температуре. Вьщеляют целевой эфир с выходом до 80%, т.пл.50 С. с о ХУ)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ1УБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4020682/23-04 (62) 3878102/23-04 (22) 06.02.86 (23) 08.04.85 (31) 597941 (32) 09.04.84 (33) US (46) 07.11,88.Бюл. № 41 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Масахиса Ока, Харухиро Ямасита, Такаюки Наито и Юн Окумура (JP) (53) 547.869,1.07 (088 ° 8) (56) Патент СССР № 1181548А, кл, С 07 D 501/18, 1979.

Патент США № 4065620, кл. 544-16, опублик,1977.

Патент С!ИА № 4110534, кл. 544-16, опублик, 1978.

„„SU „„ддщщ А 3 др 4 С 07 D 501/18 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИФЕНИЛМЕТИЛОВОГО ЭФИРА 7-БЕНЗИЛИДЕНАМИНО-3-(3ХЛОР†1 -ПРОПЕН-1 -ИЛ) -3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных цефемовой кислоты, в частности получения дифенилметилового эфира

7-бензилиденамино-3-(3-хлор-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты — полупродукта для синтеза новых антибиотиков. Цель — создание нового полупродукта для синтеза цефало-.. споринового антибиотика против устойчивых к известным антибиотикам штаммов микроорганизмов. Синтез ведут конденсацией бензальдегида с дифенилметиловым эфиром 7-амико-3-хлорметил3-цефем-4-карбоновой кислоты с последующей последовательной обработкой полученного продукта трифенилфосфином > неорганическим основанием и хлорацетальдегидом. IIpCAsecc ведут в среде органического растворителя при комнатной температуре. Выделяют целевой эфир с выходом до 801, т.пл.50 С.

1436882

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения, а именно дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-Э-(3-хлор-1-про5 пен-l -ил) -3-цефем-4-карбоновой кисло- " ты, являющегося полупродуктом в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, Целью изобретения является получение нового полупродукта для синтеза цефалоспориновых антибиотиков npol тив штаммов микроорганизмов, устойчивых к известным антибиотикам пенициллинового и цефалоспоринового рядов.

Пример Ч, Получение дифенилметил-7-бензилиденамино-3- (трифенилфосфоранилиден)метил)-3-цефем4-карбоксилата. 20

А, Получение хлорида дифенилме1 тил 7-бензилиденамино-Э-трифенилфосфониометил-3-цефем-4-карбоксилата„

К суспензии дифенилметил ?-ами-! но-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксила- 25 та-гидрохлорида (II гидрохлорид) (200 r, 0,44 моль) в метиленхлориде (940 мл)добавляют lн. гкдроокись натрия (440 мл) при комнатной температуре. Смесь встряхивают в течение 30

10 мин и органический слой отделяют. К органическому слою добавляют сульфат магния (75 г) и бензальдегид (51 r, 0,48 моль) и смеси дают возможность стоять в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и нерастворимые вещества промывают метиленхлоридом (200 мл) К объединенному фильтрату и промывным водам добавляют трифенилфосфин (126 г, 0,48 моль). Смесь кон- 40 центрируют до примерно 400 мл и оставляют, стоять в течение 4 дней. Получающееся вязкое масло разбавляют этилацетатом (1 л) и растирают для отделения целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического порошка, который собирают с помощью фильтрования и сушат в вакууме. Выход 322 r (96%) . Температура плавления 185-190 С (разл.5

ИК-спектр . 4 цд„а (KBr),см : 1780;

l72О; 1630. УФ-спектр: %„„„„, (метиленхлорид), нм (Е): 260 (24100).

Б. Получение дифенилметил 7-бен-

-зилиденамино-3-((трифенилфосфоранилиден)метил)-З-цефем-4-карбоксилата.

Смесь подукта со стадии А (322 г, 0,42 моль) и 5 н. карбоната натрия (252 мл) в яетиленхлориде (1,6 л) перемешивают энергично в течение

15 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют примерно до 500 мл объема. Концентрат добавляют к ацетону (1 л) при перемешивании, получая светло-желтый кристаллический порошок, который собирают с помощью фильтрования с выходом 237 г (78%) целевого соединения, о плавящегося при 195-198 С (разл.)

ИК-спектр:1 „(КВг),см :1»0, 1620 °

УФ-спектр;%„ „,(метиленхлорид), нм (f) 254 (23000); 389 (22000).

ЯМР-спектр 3 (CDClp) млн.д:2,56 и

3,16 (2Н,ABg), 5,00; (1Н,дублет,, J = 4 Гц), 5 23 (1H, дублет, J =

4 Гц); 5,47 (1Н,дублет Т = 22 Гц);

6,95 (1Н, синглет); 7,2-7,8 (ЗОН, мультиплет)„ 8,55 (1Н, синглет), В. Получение дифенилметил ?-бензилиденамино-3- ((трифенилфосфоранилиден)метил)-3-цефем-4-карбоксилата.

К раствору йодистого дифенилметил 7-бензилиданамино-3-!(трифенилфосфонио)метил!-3 -цефем-4-кар-, боксилата (60 г, ?0 ммоль) в метиленхлориде (350 мл) добавляют гидроокись натрия (140 мл) и Лмберлит

1RA-41Î (ОН форма, 35 г) при 5 С.

Смесь перемешивают в течение 1 ч при

5 С и фильтруют ° Органический слой ототделяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют приблизительно до

lOO мл объема и осаждают этилацетатом (500 мл) . Получающееся желтое твердое вещество собирают с помощью фильтрования и сушат в вакууме, полу"

/ чая 48 г (94%) целевого соединения, а плавящегося при 195-8 С (разложение).

ИК-спектр 1 „ (KBr),см : 1770, 1620.

Пример 2. Получение дифенилметил 7-бензилиденамино-3-(Э-хлор-1— пропен-l-ил)-З-цефем-4-карбоксилата.

К перемешиваемому раствору целевого соединения примера 1Б или 1В (2,9 r, 4 ммоль) в смеси метиленхлорида (40 мл) и воды (10 мл) добавляют безводный хлорацетальдегид (800 мг) при комнатной температуре. К смеси, добавляют дополнительно 800 мг хлорацетальдегида тремя порциями на протяжении периода в 1 ч, при этом рН смеси поддерживают между 6 и 9 путем добавления 1 н, гидроокиси натрия.

14368

Спустя 15 мин водный слой удаляют, а органический слой сушат над сульфатом магния. Упаривание растворителя дает красное масло, которое растворя- 5 ют в смеси этилацетата и изопропилового эфира (1/2, 80 мл). Раствор промывают последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и водой (10 мл). После сушки над сульфа- 10 том магния удаление растворителя дает 3,3 г желтого масла. Раствор масла в метиленхлориде (50 мл) фильтруют с помощью сидикагеля (12 г, Вакогель С-200),содержащего l/1,5 М 15 фосфатный буфер (1,2 мл, рН 6,4) и силикагель промывают метиленхлоридом (50 мл) фильтрат и промывную воду объединяют и упаривают досуха. Остаток растирают с н-гексаном, получая 20

1,7 г (807) целевого соединения в виде желтого порошка. Спектр-ЯМР показал, что хлорпропенильная часть молекулы имеет конфигурацыо. Темперао тура плавления выше 50 С (разлож.)

ИК-спектр 1 (KBr),см : 3400;

1?75; 1720; 1630.

УФ-спектр g„ „,(этанол},нм (Q):

253(11000); 258(11000) 1 265(10000);

273 (8300); 281 (7000), 290(6300) .

ЯМР-спектр 3 (DNCO-йь), млн.д:

3, 63 (2Г,шир.синглет.2-Н);4,0 (2Н, мультиплет, СНо -С1); 5,42 (2Н, мультиплет 6Н и 3-СН=СН); 5,72 (1Н,дублет J = 4,5, 7-Н); 6,27 (1Н, дублет, J = 11,3-СН); 6,85 (1Н, синглет, СНРЬ ); ?,33 (10Н, мультиплет,Ph2-H).

СНО

1 Н2ЯЯ

СН2С1

С О О СН(Сф Д в среде инертного органического ра3

30 створителя гри комнатной температуре, образующийся дифенилметиловый эфир 7-бензилиденамино-3-хлорметил3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

СН= Я

СИ2С1

СООСН(С Но) 40

Приготовление безводного хлорацетальдегида.

Формула изобретения

Способ получения дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-3 (3-хлор-1-пропен-1-ил) -3-цефем 4карбоновой кислоты формулы

CH= M

СН= СНСН2С1

СООСН(С Но) отличающийся тем, что бензальдегид формулы подвергают взаимодействию с дифенилметиловым эфиром 7-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Бозводный хлористый кальций добавляют к охлажденному раствору

50Е-ного водного хлорацетальдегида (50 мл) при перемешивании для разделения его на два слоя.Хлорацетальденид-гидратный слой (верхний слой) отделяют и разбавляют хлороформом (I00 мл) смешивают с сульфатом магния (20 r), нагревают до кипения с обратным холодильником в течение

5 мин и фильтруют. Растворитель и воду удаляют азеотропно {температуО ра кипения 56-64 С) и остаток перегоняют, получая безводный хлорацетальденид, температура кипения 7082 С/760 мм рт.ст.

ИК-спектр: 1 „(пленка) 1720 см подвергают взаимодействию с трифенил фосфином формулы

45 (С Н ) >Р

I в среде инертного органического раст;ворителя при комнатной температуре, . образующийся дифенилметиловый эфир

7-бензилиденамино-3-(трифенилфосфи,но)метил-3-цефем-4-карбоновой кисло» ты хлорид формулы

Cl

N CHa сФ5 . COOCH(C Hg) Составитель 3.Латыпова

Редактор Г,Волкова Техред м.дидык

Корректор С.Шекмар

Заказ 5663/59

Тираж 370

Подписное

ВНКИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 1436882 подвергают взаимодействию с неорганическим,основанием в среде инертного / "" : Я=. P C ÍÄ

Ф/ оу органического растворителя при комнатной температуре, образующийся ди5

О со СРQ, фенилметиловый эфир 7-бензилидеиамино- подвергают взаимодействию с хлораце3-(трифенилфосфоранилиден)метил-3- тальдегидом в инертном органическом цефем — 4 — карбоновой кислоты форму- растворителе при комнатной темпералы туре и выделяют целевой продукт.