4-хлор-5-нитро-6-метилтиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противотуберкулезной активностью

 

Изобретение касается производных пиримидина , в чааноаи 4-хлор-5-нитро-6-метилтиено

сОтОЗ сОВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4129631/04 (22) 25.08.86 (46) 30.11.93 Б л.%43 44 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе (72) Каплина Н.B„Шведов В.И.; Филитис ЛН (54) 4-ХЛОР-5- НИТРΠ— 6- МЕТИЛТИЕНО

Р,З-ЩПИРИМИДИН, «ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ НОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается производных пиримидина, в частности 4-хлор-5-нитро-6-метилтиено (2,3-d) пиримидина (ПМ), который обладает противотуберкулезной активностью и может быть использовано в медицине. Цель — создание более (19) Я (11) 1383752 А1 (5Ц5 СО79495 04 А61К31 505 активных и менее токсичных веществ указанного класса Си)пез ПМ ведут из 6-метил — 3,4-дегидротиено(2,3-(1)пиримидин —.4 — она и нитрующей смеси при соотношении INO и Н SO 12:10 при

3 2 4 температуре не выше 5 С. Затем нитропродукт обрабатывают POCI в присутствии диметилформа— э мида в среде дихлорэтана. Выход 70%; тлл. 84—

85 С; брутто ф-ла С H CINO $, протиготуберкулезная активность против Н R„0,55 мкг/мл, против

37

Мляат) 1,53 мкг/мл, против МйИ()й()т 500 мкг/мл (указана максимально переносчмал концентрацил, МПК). Известный стрептомицин имеет МПК = 1 — 2

w /мл против Б R

З7 Г

1383752

30

50

Изобретен ле относится к новому производному тиено(2,3-сЦпиримидина, обладающему пративатуберкулеэной активностью, и мажет нaéòè применение в медицине.

Цель изобретения — поиск соединений, обладающих высокой противотуберкулезной активностью и MBHbLUBA TQKCHчнасть1о в ряду производных тиено(2,3-сЦпиримидина.

Следу1ощие примеры илл1острируют синтез предлагаемого соединения, его противатуберкулезную активность и токсичность.

П р и и е р. Получение целевого продукта — 4-хл а с)-5-H итра-6-метил ти е и а(2,3-с1)г1 ириMидиHа.

I, Г1олучение исходного соединения—

5-H!n-, ро-б-метил-3,4-дигидротиена(2,3-с1)пи римид-4-ана.

К раствору 3,66 r(0,02 моль) б-метил-3,4дигидротие110(2,3-0)г1иримид-4-она в 5 мл концентрированной серной кислоты прикапыва1ат нитрующую смесь азотной и серной кислот v, соатнаше11ии (12;10) так,.чтобы темпераТура He превышала 5 С. Затем реакцио HHg10 cMecb Bb! Qeржива1ат 1 ч n pM комнатной температуре, затем вылива1ат на лед, осадок отфильтровывают и кристаллизу1ат из диоксана, T.ïë. 241 — 242 С.

Вычислена, % .С 50,6; Н 3,6; N 16,9; $.

19,;„

CTHGN2(3S

Найдена %: С 50,6; Н 3,6; N 16,9; Я 19,3.

ii, Г1опучение 4-хлор-5-нитро-6-метилтиена(2.3-б)пиримидина.

Смесь 3,8 г (0,018 моль) 5-нитро-6-метил-3,4-дигидротиена(2,3-б)пиримид-4-она, i,65 мл (0,02 моль) РОС!3, 1,39 мл (0,018 моль) диметилфармамида в 100 мл сухого дихларзтан", (ДХЭ) кипятят при перемешивании 30 мин. Реакционныл раствор промывают. водой, ДХЗ упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси гексана и хлористого метилена 1;1, т,пл. 84-85 С, Получают 2 r (70%) 4-хлор-5-нитро-6-метилтиена(2,3-d) пиримидина в виде порошка кремового цвета, растворимого в спиртах, хлоруглеводорадах. диоксане, кетонах, Формула изобретения

4-Хлор- нитро-б-метилтиено (2,3-d) пиримидин формулы

Вычислено,%: С 36,6; Н 1,8; Ci 15,4; N

18,3; $14,0.

C7H4CiN302S

Найдено,%: С 36,6; Н 1.8; Ci 15,6; S 14,1.

Спектр ЯМР (CHCi3, вн.ст. TMC) О, м;д„.

8,93 (с, 2-Н); 2,75 (с, 6-СН3) Предлагаемое соединение обладает высокой противотуберкулезной активностью, которая изучается в onытах in vitro. Определяют минимальную подавляющую концентрацию (МПК) на среде Сатана в ряду серийных разведений. В качестве тест-культур используют микобактерии туберкулеза человеческого типа (М tuberculosis Н37Й4) и условно патогенные микробактерии

N.avium и М fortuitum, Срс>ки культивирования при 37 С соответственно 14,7 и 6 суток.

В качестве препарата сравнения испольэуют известный противатуберкулезный антибиотик — стрептомицин, МПК которого против Н3784 составляет 1-2 мкг/мл. Установлено, что МПК предлагаемого соединения против Нзтйч = 0,55 мкг/мл против

M= a v ium 153 мкг/мл, против М fort ui turn

500 мкгlмл, Таким образом, такое соединение высоко. активно in vitro против микобактерий туберкулеза и практически не влияет на рост условна патогенных микабактерий, Острую токсичность определяют для белых беспородных мышей-самцов массой 1820 г при однократном введении в желудок

Вещество вводят в виде суспенэии в крахмальном клейстере до 0,5 мл на мышь. На каждую дозу берут па 5 животных, Устанавливают LD too и максимальную переносимую дозу (МПД). LDm вычисляют по методу Кербера, Установлено, что для предлагаемого соединения LDioo = 1000 мг/кг, LD5o = 675 мг/кг, МПД=250 мг/кг.

Переносимость соединения для мышей укаэанной категории определяют при ежедневном однократном введении в желудок на протяжении 5 дней. Определяют МПД, которая для предлагаемого соединения составляет 250 мг/кг. (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. M.: Медицина, 19.84, ч, 2, с. 230. обладающий и ративотуберкулезной активностью.