Способ получения бициклических соединений или их аддитивных солей соляной кислоты

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы где m О или 1; п 1, 2 или 3; - каждый независимо друг от друга алкил; алкоксил (неили заме-с щенный С - алкоксилом); С . - алкилсульфонил, хлор, С нилокси; -С ,.4 - алкилтиогруппа; С ,-алкиламиногруппа или фенил; R , при п 1 и m О и R,- не должен быть 4-метоксилом, 3-или 4-хлором, или аддитивных солей соляной кислоты, которые обладают положительной изотропной активностью. Цель - создание новыхактивных веществ указанного класса . Их синтез .ведут из дизамещенного NHR пиридина, где R И или СН,,, при условии, что оба не являются одновременно СН,, и метилового эфира замещенной (R)-бензойной кислоты - или ее производного - ангидрида; морфолида или тиоморфолида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде аддитивной соли соляной кислоты. Новые вещества способны на 75% повьшать основное сокращающее усилие сердца при концентрации IO- -IO- М или . 3 табл. с (р СО с оо 00 1C

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

42 А3!!Ю !lll

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф (Dying

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3513949/23-04 (22) 09. 11.82 (31) 8133930 (32) 10.11.81 (33) GH (46) 23. 03. 88. Бюл. М - 11 (71) Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (GB) (72) Уилльям Ричард Кинг (GB) (53) 547. 781/.? 85. 07 (088. 8) (56) Гетероциклические соединения. /

Под ред. P. Эльдерфилда. т. V, M.

Иностранная литература, 1955, с. 219, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веще ств, в частности соединений общей формулы дц 4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/44 гдет=Оили 1; п=1, 2или 3; R„— каждый независимо друг от друга = С,. алкил, С, — алкоксил (не- или заме-!. щенный С,4 — алкоксилом); С „ — алкилсульфонил, хлор, С < 4 -алкенилокси; С, 4 — алкилтиогруппа; С, -алкиламиногруппа или фенил; R,= СН, при п = 1 и m = 0 и R, — не должен быть

4-метоксилом, 3- или 4-хлором, или аддитивных солей соляной кислоты, которые обладают положительной изотропной активностью. Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез. ведут из дизамещенного

NHR пиридина, где R = Н или СН, при условии, что оба не являются одновременно СН, и метилового эфира замещенной (R „)„-бензойной кислоты или ее производного — ангидрида, морфолида или тиоморфолида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде аддитивной соли соляной кислоты. Новые вещества способны на 75Х повышать основное сокращающее усилие сердца при концентрации

10-4 10 5 M 10-5 10 "4 M

1 1384200 2

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых бициклических соединений общей формулы

Я вЂ” Ж1

N ! / ("Ыв где m = 0 или 1; п--1, 2или3;

К вЂ” каждый независимо друг от друга С,-С -алкил, С „-С 4-алкокси (незамещенный или замещенныйй), С1-С -алкилсульфонил, хлор, С -С -алкенилокси, С, -С „-алкилтио, С „-С,,—

-алкиламино или фенил R — - во2 дород или метил в положении

1 или 3 имидазольного кольца 20 при условии, если n = 1 и ш = О, то R не является 4-метокси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей соляной кислоты, обладающих положительной инотропной активностью, и которые могут быть использованы для лечения и профилактики болезней сердца и недостаточности сердечной мышцы.

Пример 1. 2-(2,4-Диметоксифенил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридин.

Смесь 2,5 r 2,4-диметоксибензойной кислоты и 1,5 г 3,4-диаминопиридина измельчают в виде тонкого порошка и добавляют по частям к 50 мл оксихлорида фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего избыток оксихлорида фосфора удаляют в 40 вакууме. Остаток охлаждают, добавляют к нему 20 мл воды и доводят рН до значения, равного 7, посредством гидрата окиси аммония, получая в результате светло-желтый твердый остаток, w 45 который собирают, промывают водой и сушат. Указанный твердый продукт дважды перекристаллизовывают из водного раствора этанола, получая кристаллическое вещество кремового цвета, умею- 50 щее температуру плавления 195-198 С.

Выход 127.

Вычислено, Х: С 65,88; Н 5,09;, N 16,47.

Найдено, 7.: С 65 70; Н 5,15;

И 16,05.

Структура продукта подтверждается данными ЯМР и молекулярной спектроскопии .

Пример 2. 2-(4-Метоксифенил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридиндихлоргидрат.

Смесь 1,5 r 3,4-диаминопиридина и

2,1 г 4-метоксибензойной кислоты измельчают в виде порошка и добавляют по частям к 50 мл оксихлорида фосфора при перемешивании.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч после чего избыток оксихлорида удаляют в вакууме. Остаток охлаждают, добавляют к нему 20 мл воды и доводят рН до значения, равного 7,1 н. раствором гидрата окиси натрия, получая в результате светло-желтый твердый i остаток, который собирают, промывают, водой и сушат. После перекристаллиза ции из водного раствора этанола получают светло-желтый кристаллический продукт в количестве 1,06 г.

Этот продукт извлекают горячим ацетоном (30 мл) и удаляют фильтрованием нерастворимые продукты; фильтрат обрабатывают эфирным раствором

НС1, осаждая при этом соль (дихлоргидрат), которую собирают, промывают сухим эфиром и сушат, т.пл. 263-266 G

Пример ы 3-15 ° Аналогично способу, описанному в примере 1, получают следующие соединения.

3) 2-(3,4,5-Триметоксифенил)-1Нимидазо(4,5-с)пиридиндихлоргидрат, т.пл. 250-254 С, выход 307.

4) 2-(2-Метокси-4-метилтиофенил)-1Н-имидазî(4,5-с3пиридиндихлоргидрат, т.пл. 205-206 С, выход 50Х.

5) 2-(2,3,4-Триметоксифенил)-1Н-имидазо (4,5-с1пиридиндихлоргидрат, т.пл. 250-252 С (с разложением).

6) 2-(2-Метиламинофенил)-1Н-имида во (4,5-с)пиридинхлоргидрат, т.пл.

218-221 С, выход 87.

7) 2-(2-Метоксифенил)-!Н-имидазо(4,5-с)пиридинхлоргидрат, т.пл. 190194 С, выход 377..

8) 2-(3,4-Диметоксифенил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридинхлоргидрат, т.пл.

262 С (с разложением), выход 15Х.

9) 2-(3,4-Диэтоксифенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридингидрат, т.йл. 2592600С.

10) 2-(2-Метокси-4-хлорфенил)-1Н-имидазо(4,5-с !пиридинсесквигидратхлоргидрат, т.пл. 185"191 С.

11) 2-(2-Пропилокси-4-метоксифенил) -1 Н-имида з î l4, 5-с) пиридинхлор гидрат, т.пл. 228-231 С, выход 58У1384200

12) 2-(2,4-Диметилфенил)-1Н-имидазо(4,5-с1пиридин, т.пл. 108-112 С, и его дихлоргидрат, т.пл. 182-185 C.

13) 2-(2-(2-Метоксиэтокси)-4 †меток5 сифенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридин, т.пл. 130-132 С, и его хлоргидрат, т.пл. 211-214 С.

Аналогичным способом получают также следующие соединения и их соли.

14) 2-(2,4-Диметоксифенил)-4-метил-1Н-имидазо(4,5-с)пиридин, выход 317..

15) 2-(2,4-Диметоксифенил)-7-метил-1Н-имидазо(4,5-с)пиридин, гемигидрат хлоргидрат, выход 267.. 15

Пример 16. 2-(2,5-Диметоксифенил)-1Н-имидазо(4,5-с )пиридиндихлор гидрат.

2,5-Диметоксибензальдегид, морфо лин и серу нагревают в течение 3 ч 2р при 120 С. Твердую смесь при этом расплавляют, получая жидкость. Реакционную смесь охлаждают и растворяют в горячем метаноле. Метанольный раствор охлаждают, отфильтровывают обра- 25 зующийся твердый остаток (туоморфолид) и сушат его. Указанный тиоморфолид нагревают с обратным холодильни- . ком в течение примерно 2 ч в ацетоне с иодистым метилом (1,2-эквивалента). 30

Затем ацетон удаляют в вакууме, получая вязкое коричневое масло (тиомор-фолидметиодид), которое смешивают с

3,4-диаминопиридином в этиленгликоле

6 и нагревают полученную смесь при 120 С

35 в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и отфильтровывают выпадающий твердый продукт, суспендируют его в воде и делают суспензию основной посредством 0.88 aMwa- 40 ка. Твердый продукт отфильтровывают, сушат и переводят в указанную в заголовке соль (дихлоргидрат), имеющую температуру плавления 188-190 С (с разложением). Выход 557..

Пример 17. 2-(2,4-Диметокси-З-метилтиофенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридингемигидрат хлоргидрат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно. способу, аналогичному описанному в примере 16. Продукт имеет температуру плавления 205-207 С выход 77.

Пример ы 18-2?. Следующие соединения, а именно:

18) 2-(4-дифенил-4-ил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридин 1,5 НС1, т.нл. 352355 С, выход 367;

19) гидрохлорид 2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридина, т.пл.

230-232 С, выход 857;

20) гидрохлорид гемигидрат 2-(2-метилтиофенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пи- ридина, т.пл. 158-160 С, выход 817;

21) дигидрохлорид 2-(3-метилтиофенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридина, т.пл. 123 5-125 С, выход 307;

22) дигидрохлорид 2-(4-метилтиофе нил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридина, т.пл.

301-303 С, выход 517.; получают в соответствии со следующей общей методикой.

Соответствующий диаминопиридин диспергируют с соответствующей замещенной бензойной кислотой и смесь по частям прибавляют в полифосфорную кислоту. Результирующую реакционную смесь нагревают при 180 С в течение приблизительно 3 ч. Охлажденную реак,ционную смесь выливают на лед и высадившееся твердое соединение отфильтровывают, суспендируют в воде и нейт,рализуют водным аммиаком (d

= 0,88 г/см ). Полученное таким образом твердое соединение отфильтровывают, сушат и превращают в хлористоводородную соль.

Пример 23. Дигидрохлорид

2-(3-метилтио-4-метоксифенил) — IH-имидазо(4,5- с)пиридина.

3-Метилтио-4-метоксибензойную кислоту (полученную диазотированием 3-амино-4-метоксибензойной кислоты и по" следующей обработкой метилмеркаптаном) суспендируют в сухом толуоле и тионилхлорид (1, 1-мольный из быто1 ) медленно прибавляют в эту суспензию. Смесь кипятяя т с обратным холодильник ом в те.чение 3 5 ч. Тонкослойная хроматогра-. фия показывает, что реакция завершена.

Растворитель выпаривают под вакуумом и получают темно-коричневый остаток.

Полученный хлорангидрид кислоты суспендируют в минимальном количеств сухого эфира и по частям прибавляют к суспензии 3,4-диаминопиридина (взя-. того в эквимольном соотношении) в пи- ридине и триэтиламине. Результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершена.

Охлажденную реакционную смесь фильтруют через "гифло и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток растирают с эфиром и растворяют в метаноле.

1384200

Отделившееся твердое соединение отфильтровывают и метанольный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая вязкое масло. ЯМР-анализ показывает, что оно в основном представляет собой промежуточный амид. Это масло растворяют в этиленгликоле и полученный раствор нагревают при 200 С в течение 4 ч. По данным тонкослой- 10 ной хроматографии реакция завершена.

Охлажденную реакционную смесь выливают в воду. Высадившееся твердое белое соединение отфильтровывают и сушат. Твердое соединение растирают в 15 смеси этилацетат/эфир и получают твердое соединение, которое переводят в указанный дигидрохлорид, т.пл.275277 С. Выход 287.

Пример 24. Гидрохлорид 2(2- 20

-аллилокси-4-метоксифенил)-1Н-имидазо-(4,5-с)пиридина.

А, 2-Аллилокси-4-метоксибензоилморфолид.

В перемешиваемый раствор 2-аллилок-25 си-4-метоксибензохлорида (14 г) в сухом толуоле прибавляют морфолин (12 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч.

Толуол удаляют при пониженном дав- 30 лении, к остатку прибавляют 2 н. хлористоводородную кислоту (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты тщательно промывают раствором бикарбоната натрия, во35 дой и сушат над сульфатом магния перед фильтрованием и выпариванием, получая желтое масло. (Чистота подтверждается с помощью тонкослойной хроматографии, а структура с помощью ЯМР). 0

Б. Сесквигидрохлорид 2-(2-аллилокси-4-метоксифенил)-1Н-имидазо-(4,5-cj пиридина сесквигидрат.

К смеси 2-аллилокси-4-метоксибензоилморфолида (9 r) и 3, 4-диаминопиридина (3,9 г) по каплям, при перемешивании прибавляют оксихлорид фосфора (16,5 мл).

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч после чего изУ

50 быток оксихлорида фосфора удаляют при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду (50 мл) и раствор подщелачивают нашатырным спиртом перед экстракцией хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния пе- 55 ред фильтрованием и выпаривают, получая слабоокрашенное твердое соединение, которое очищают хроматографированием на колонке (силикагель; хлороформ/метанол 19:1) и получают указанное соединение в форме свободного основания (т.пл. 123-125 С). Свободное основание растворяют в ацетоне и обрабатывают эфирным раствором хлористоводородной кислоты с осаждением хлористоводородной соли, т.пл. 175180 С (с разложением). Выход 85Х.

Пример 25. 3-Метил-2-(2,4-диметоксифенил) 1Н-имидазо(4,5-cjпиридин и его хлористоводородная соль.

Смесь 2,4-диметоксибензойной кислоты и 3-метиламино-4-аминопиридина (полученного из 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида и метиламина с последующим восстановлением) в оксихлориде фосфора кипятят с обратным холодиль,ником в течение 4 ч. После охлаждения твердое соединение растирают с эфиром и подвергают разделительному экстрагированию в системе хлороформ/насыщенный. раствор бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Перекристаллизацией из смеси бензол/бензин получают указанное основание, т.пл.,162-163 С. Раствор основания в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 и получают указанное основание т,пл, 162-163 С. Раствор основания в ацетоне обрабатывают эфир.— ным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид, т.пл. 235-237 С, выход ЗОЖ.

Пример 26. 1-Метил-2-(2,4-диметоксифенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридин и его хлористоводородная соль.

Указанное основание получают из

4-метиламино-3-аминопиридина (полученного из 4-хлор-3-нитропиридина и метиламина с последующим восстановлениpM) и 2,4-диметоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора, т.пл. 180181 С. Раствор основания в ацетоне о обрабатывают эфирным раствором НС1 с получением указанного гидрохлорида, т.пл. 225-227 С.

П р и м ер 27. 2,5 Гидрохлорид

2-(4-метокси-2-(3-диметиламинопропокси)фенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридина.

А. 2-(4-Метокси-2-(3-хлорпропокси)фенил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридин.

Смесь 3, 4-диаминопиридина и 2-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора перемешивают и кипятят с обратным холодиль1384200

100

226

Смешивают активное соединение с . лактозой и натриевой солью гликолята крахмала. Смесь гранулируют раствором поливинилпирролидона в 507.-ном водном спирте. Сушат гранулят и смешивают ником в течение 4 ч. После этого избыток оксихлорида фосфора удаляют под вакуумам и остаток тщательно обрабатывают водой, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Затем сырой продукт растворяют в этилацетате, обесцвечивают активированным углем, растирают с эфирным раствором НС1 и получают указанное соединение, т.пл.

174-176 С (347) .

Б. Гидрохлорид 2- (4-меток си-2- (3-диметиламинопропокси) -фенил11Н-имидазо(4,5"с)пиридина.

Раствор соединения, полученного на о стадии А, перемешивают при 100 С в течение 8 ч в смеси 337 диметилами на/этанол. Затем летучие компоненты удаляют под вакуумом и остаток подвергают разделительной экстракции в системе хлороформ/насыщенный раствор бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси бензол/бензин и получают указанное основание. Этанольный раствор основания обрабатывают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид в форме гидрата, т.пл. 206-208 С. Выход 33 .

Пример 28. Дигидрохлорид

2-(2,4,5-триметоксифенил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридина гемигидрата.

Это соединение получают по методике, аналогичной примеру 1, т.пл. 25835

260 С. Выход 747..

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические рецептуры по предлагаемому изобретению, в которых активное соединение может представлять собой любое соединение формулы.

Пример 29., Рецептура таблеток, мг:

Активное соединение (в форме основания)

Лактоза

Натриевая соль гликолята крахмала 20

Поливинилпирролидон

Стеарат магния со стеаратом магния. Прессуют таблетки, имеющие средний вес 226 мг..

Пример 30. Рецептура капсул, мг:

Активное соединение (форма основания)

Лактоза

Крахмал

Метилцеллюлоза

Стеариновая кислота

4

238

Активное соединение смешивают с, лактозой и крахмалом. Гранулируют раствором метилцеллюлозы в воде ° Сушат и смешивают со стеариновой кислотой. 238 мг помещают в плотную желатиновую капсулу.

Пример 32. Инъекция 1У (aM пула для многократной дозы).

Активное соединение (гидрохлорид), мг 250

Бензиловый спирт,мл 0,075

Вода для инъекций, мп 5

Бензиловый спирт растворяют в воде для инъекций. Добавляют и раство" ряют активное соединение. Доводят .до нужного объема водой для инъекций.

Пропускают через мембраннь% фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в. стерильный стеклянный приемник. Наполняют стерильные стеклянные ампулы. Закрывают ампулы стерильными резиновыми крышками и герметизируют алюминиевые уплотнения.

Пример 33. Суппозиторий.

Пример 31. Инъекция ХУ (лиофильно высушенная).

Активное соединение (гидрохлорид), мг 50

Маннит, мг 50

Вода для инъекций, мл 2

Активное соединение растворяют в воде для инъекций. Раствор стерилизуют пропусканием через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в стерильный стеклянный приемник. Переносят в стерильные стеклянные ампулы емкостью 2 мл в асептических условиях и защищают алюминиевыми уплотнениями. Перед вве дением состав инъекции восстанавливают добавлением удобного объема воды для инъекций или стерильного солевого раствора, если для введения требуется больший объем.

1384200

Соединение (в форме основания)

100 мг, суппозиторная основа Massa

Esterinum С до 2 r.

Расплавляют суппозиторную основу о при 40 С. В расплавленное основание вводят активное соединение в форме яелкоизмельченного порошка и перемешивают до гомогенного состояния ° Отливают смесь в подходящие формы, по 10

2 г на форму, и оставляют стоять.

Биологическая активность.

Определение инотропной активности in vitro.

Самцов морских свинок (Halls 275-15

350 г), имевших свободный доступ к пище и воде забивают ударом по голове. Сердце быстро удаляют и промывают раствором Кребса — Генеслейта, содержащем р-адреносепторный антагонист20 каразолол (5 ° 10 М) и при 34 С продувают газовой смесью 957 О : 57 СО .

Сердце помещают в чашку Петри, содержащую тот же буфер, поддерживаемый при постоянной температуре (34 С) и 25 пропускаемый через рассечение. Для каждого рассечения используют свежий буфер и после использования буфер выбрасывают. Из каждого сердца используют один папиллярный мускул пра-30 вого желудочка; конец сухожилия привязывают к крючку из нержавеющей стали, а нижний конец перевязывают, выводят из стенки желудочка и прикрепляют к перспексному зажиму, и та35 ким образом ткань находится в контакте с платиновым игольчатым электродом. Крючок из нержавеющей стали подвешивают к датчику Grass FT 03, который записывает изометрическое напря- 40 жение. Препарат помещают в емкость для органов (сделанную из пирекса), которая содержит буфер, продуваемый газовой смесью 957. О, 57 СО и подо держиваемый при 34 С. На препарат накладыв ают ра стя гив ающую на гру з ку, равную 500 мг. Стимуляцию осуществля. ют прямоугольными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц, при напряжении на 307. превышающем по роговое напряжение (1-5 В), с помощью

50 стимулятора SRI. Входы датчика подсоединяют к поте нциометриче скому записывающему прибору с помощью 6-канального перехода датчика Grass. Через 90 мин препарат не способен произ55 водить равномерные сокращения, поэтому ограничиваются этим периодом времени. После достижения как стабильной базовой линии, так и сократительного усилия (обычно через 15 мин) проводят добавление испытуемых соеди- нений в концентрированной форме, причем концентрацию повышают ступенчато, каждый раз в 5 раз от 10 М до ) 10 З М (конечная концентрация в емкости) или до предела растворимости, который всегда вьппе.

Испытывают представленные соединения и устанавливают, что в указанном концентрированном интервале эти соединения обладают положительной инотропной активностью и способны по крайней мере на 757 увеличивать основное сокращающее усилие (Fc). Соединения могут быть разбиты на группы следующим образом (см. табл. 1).

T a блица 1

Интервал концентраций

Пример

3> 25 26

1, 7, 20, 23

> 10-3 М

10 — 10 M

10 — 10 М

8,10

Определение in vivo инотропной и вазодилаторной активности. Соединения по примерам 1 и 2 испытывают в сравнении с амриноном и var4ax. У анестезированных гончих собак с вскрытой грудной клеткой внутривенное введение испытуемого соединения (см. табл, 2) приводит к зависящему от дозы положительному инотропному стимулированию (измеряемому по повышению скорости изменения давления в левом желудочке сердца Йр/(3t в интервале доз 0,003-3,0 мг/кг). Это сопровождается зависящим от дозы увеличением потока крови в аорте и падением общего кровяного давления.

Дозы соединений, эффективные для достижения увеличения на 507 (ЭД

ИНО) и для уменьшения диастолического кровяного давления на 307 (ЭД

ВАЗО) у анестезированных гончих собак, приведены в табл. 2.

1384200!

Таблица 2

Соединение ЭД, ИНО, ЭД, ВАЗО, мг/кг мг/кг

2,0

Пример 2

5,1

0,24

0,13

Пример 1

2,11

1,0

Vardax

1,0

Амринон

Определение in vitro инотропной активности.

Морских свинок-самцов (Halls вес

275-350 r), имевших свободный дос- 20 .туп к пище и воде, забивают вдуванием в сердце. Сердце быстро удаляют и промывают раствором Кребса-Генеслейта, содержащим р-адреноцепторный . антагонист каразолол (5 10 SM) и насьпценным смесью 95% О>. 5% С02 при

34 С. Сердце переносят в чашку Петри, содержащую тот же самый буфер, поддерживаемый при постоянной температуре (34 С) в течение всего эксперимен- 30 та. Для каждого эксперимента используют свежий буфер и после использования промывочный буфер отбрасывают.

В каждом сердце используют единичный папиллярный мускул правого желудоч35 ка; сухожильный конец нацепляют на крючок из нержавеющей стали, а нижний конец привязывают, отрезают от стенки желудочка и прикрепляют к пер-. с спексному зажиму, в результате чего ткань приходит в контакт с платино1 вым игольчатым электродом. На стальной крючок подают нагрузку с датчика

Grass F.Т.0,3, который записывает изотермическое растяжение. Препарат 45 помещают в ванну для органов, выполненную из пирекса и имеющую объем

20 мл, содержащую буфер, насьпценный смесью 95% О . 5% СО и поддерживаео мый при 34 С. На препарат подают нагрузку 500 мг. Стимулирование проводят прямоульными импульсами продолжи тельностью 1 мс с частотой 1,5 Гц при напряжении на 30% вьппе порогово,го (1-5 В) с помощью SRI-стимулятора. Входы датчика соедйняют с потенциометрическим записывающим устройством с помощью б-канального Grass-соединителя датчика. Через 90 мин преТаблица 3

1 пппб

PA so

4,01

2, 4- (0CH 3)

4-0СН, 2-ОСН

3, 4- (ОСН 5)

3,4-(OC H ), 2„4,5-(OCH )

2-ОСН 4-Cl

Z0H

3,10

4,30

4,90

3,90

4,07

4,04

2-ОСН СН=СН, 4-ОСН э

5,00

3,80

2-SCH

3-SCH 4-ОСН

4,20, Соединения общей формулы и их соли могут вводиться перорально, перректально и парэнтерально. В общем случае указанные соединения могут вводиться в дозе в пределах 1-1200 мг в сутки, хотя точная дозировка зависит от ряда клинических факторов, например от типа пациента (т.е. человека или животного), возраста, веса тела объекта лечения, условий лечения и его интенсивности, а также от конкретного используемого соедипараты, не способные к paBHoMepHblM сокращениям дольше этого периода, отбрасывают. После получения стабиль-. ной базовой линии и стабильного сократительного усилия (как правило, i5 мин), производят добавление испытуемых соединений концентрированными порциями с интервалами 0,5 log „,. в интервале от 10 М до 10 M (результирующая концентрация в растворе) или до концентрации, соответствующей предельной растворимости, которая всегда вьппе.

Таким способом получают log -мо1о лярную концентрацию (рА,), при которой достигается 50% увеличения базального сократительного усилия (см. табл. 3). 1 384200

14

5

25 масла.

55 нения. При введении соединений пероральным способом можно использовать дозировки, лежащие в пределах 10400 мг, например около 200 мг в сутки, тогда как при парэнтеральном способе введения, особенно при внутривенном введении предпочтительным является режим дозировок в пределах

20-300 мг, более точно — в пределах

35-70 мг, например, около 50 мг в сутки. Соединения могут вводиться в виде внутривенного вливания, в этом случае используются. дозировки в пределах 1-4 мг/мин.

Соединения общей формулы и физиологически совместимые соли присоединения кислот предпочтительно вводятся в виде фармацевтических рецептур (композиций).

Композиции включают, по меньшей .мере, одно соединение общей формулы или физиологически совместимую соль присоединения кислоты совместно с по меньшей мере, одним пригодным для фармацевтического использования . носителем или разбавителем. Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для перорального, парэнтерального (в частности внутривен.ного) или перректального способа введения.

Композиции могут существовать в виде единичных дозировок и могут быть получены согласно любому известному способу, применяемому в фармакологии.. Подобные способы включают стадию смешивания активного компонента с носителем, который может вклю- чать один или несколько дополнительных компонентов. В общем случае композиции получают в,результате однородного тщательного смешивания активного компонента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями (или с обоими типами носи.телей) с последующим формованием продукта в случае необходимости, Композиции, пригодные для перрора:— льного введения, могут существовать в виде дискретных дозировок,например капсул, таблеток или облаток, содержащих каждая предварительно определенное количество активного компонента; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водной или неводной среде; или в виде жидких эмульсий типа "масло в воде" и "вода в масле".

Таблетки могут быть получены в результате прессования или формовки, возможно дополнительно с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены в результате прессования в соответствующем устройстве активного компонента в свободном сыпучем состоянии, например в виде порошка или гранул, возможно смешанных со связующим, смазкой, инертными разбавителями, размягчителями, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованнйе таблетки могут быть получены в результате формования в соответствующем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны насечки для разлома; их рецептура может быть такой, чтобы обеспечивалось. медленное или контролируемое освобождение содержащегося в них активного компонента.

Рецептуры для перектального способа введения могут представлять собой суппозитории и получаются с исполь"зованием обычно применяемых для этой цели носителей, например коксового

В число компОзиций пригОдных для парэнтерального способа введения, входят стерильные водные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, противобактериальные средства и растворители, которые придают раствору свойство изотоничности с кровью соответствующего объекта лечения; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и агенты-загустители, Композиции такого типа могут существовать в виде единичных дозировок и в виде емкостей, содержащих определенное ко- . личество единичных доз, например в виде герметизированных ампул и флаконов; они могут сохраняться также в виде продуктов, подвергшихся сушке при охлаждении (лиофильной обработке), для использования которых требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед употреблением..Импровизированные растворы для инъекций и суспензии могут быть по16

1384200

15 Н 4.

Ж NHBz где R< — водород или метил при условии, что оба R не являются одновременно метилом, Подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Формула изобретения (B1)g >

Составитель Н. Нарьппкова

Редакгор С. Патрушева Техред М.Дидык

Корректор О. Кравцова

Подписное

Заказ 1355/57 Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 лучены из стерильных порошков, гранул или таблеток.

Предпочтительной единичной дозировкой является форма, содержащая суточ 5 ,Кую дозу или форма, содержащая часть уточной дозы (величина которой указана вьппе), или форма, содержащая сортветствующую долю активного компоНента. 10

В дополнение к указанным обычно используемым компонентам композиции мо ут содержать также другие используемые в этой области фармацевтики компоненты, набор которых зависит от кон-15 каретных типов композиций; так, напри" мер, композиции, предназначенные для

Перорального введения, могут содержать также отдушки и вещества, придаю цие продукту определенный вкус.

Способ получения бициклических соединений общей формулы 25 где ш = 0 или 1; 30

n = 1, 2 или 3;

R - каждый независимо друг от друга С„-С -алкил, С,-С -алкокси (незамещенный или замещенный), С,-С -алкилсульфонил.35 хлорю C2-Са-алкенилокси

С,-С „-алкилтио, С, -C+-алкиламино или фенил;

К вЂ” водород или метил в положении и !

1 или 3 имидазольного кольца, при условии, если и = 1 и

m = О, то R не является 4-метакси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей соляной кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы гце R, и и указаны вьппе, Z — карбоксйметильная группа или ее функциональное производное — ангидрид, морфолид или тиоморфолид, с выделением целевого продукта в сво", бодном виде или в виде аддитивной со-, ли соляной кислоты.