Способ получения производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты)

 

Изобретение касается производных азотогетероциклических соединений , в частности 1Н-пиразоло

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изоБРе Гений и ОткРытий (21 ) 3567933/23-04 (22) 23;03.83 (31) 8208763 (32) 25.03.82 (33) СВ (46) 30.03.87. Бюл. У12 (/1) Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (ХТ) (72) Джанфедерико Дориа, Карло Пассаротти и Джулиана Аркари (ТТ) (53) 547.772.2.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М, Химия, 1968, с ° 812-813. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

IН-ПИРАЗОЛО (1,5-а) ПИРИМИДИНА ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (Е| О ВАРИАНТЪ|) . (57) Изобретение касается производных азотогетероциклических соединений, в частности IН-пиразоло (1,5-а)пиримидина общей формулы !

R -Н N-С(О)-СН

1 1! где

59 4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/415, 31/505

R< = С, -С -алкил, пиридил, фенил, не- или замещенный С,-С -алкилом, CF, галогеном; Е = С,-С1-алкил или Н; К =пиридил, или их солей, проявляющих противоязвенную и антисекреторную активность, и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые 1. Синтез 1 ведут соответствующего замещенного метилтрифенилфосфонийхлорида и 3-пиридин-карбоксиальдегида в среде СНС1 при комнатной температуре с последующим разбавлением ледяной водой, нейтрализацией NaHPOa, отделением органического слоя и упариванием в вакууме.

Другим вариантом способа является использование гетероциклического соответствующего альдегида и (3-пиридил)метилтрифенилфосфонийхлорида в аналогичных условиях. Эффективная доза I для противоязвенного действия 7 мг/кг живого веса и 3,2 мг/кг для антисекреторного действия желудка. 2 табл., 2 с.п. ф-лы.! 13013

Изобретение относится к способу получения новых производных lll-пиразоло(1,5-а)пиримидина, которые проявляют противоязвенную и антисекреторную желудочную активность и мо- 5 гут найти применение в медицине.

Целью изобретения является синтез новых производных IН-пиразоло (1,5-а)пиримидина из класса пиразоло(1,5-а)пиримидина, которые прояв- 1О ляют противоязвенную и антисекреторную желудочную активность.

Пример 1. 4 r 3-амино-1-фенилпиразола вводят в реакцию с 4,1 г

4-хлорацетата в 19,8 г полифосфорной кислоты (10,6 r Н РО! и 9,2 r

Р 0 ) при перемешивании в течение

2 о, 30 мин при 100 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и нейтрализуют 35Х-ным раст- 20 вором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой с получением 5,9 r 5-хлорметил-l-фенил-lН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она (т.пл. 194-196 С), который кипятят о, 25 с обратным холодильником с 6,75 r трифенилфосфина в 190 мл ацетонитрила в течение 65 ч. После охлаждения раствор упаривают в вакууме досуха, полученный остаток обрабатывают этилацетатом, после фильтрования кристаллического продукта получают !О г !

1-фенил-lН,7Н вЂ” пиразоло(1,5 — а)пиримидин-7-он-5-ил|-метилтрифенилфосфонийхлорида (т.пл. 245-247 С), который 35 растворяют в 10 мл хлороформа, полученный раствор добавляют по каплям к 757-ной суспензии NaH (0,4 г) в

50 мл хлороформа, содержащей 5 мл диметилсульфоксида, температуру при 40 о этом поддерживают 20 С.

Реакционную смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2,25 г 3-пиридин-карб- р5 оксиальдегида в 5 мл хлороформа и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, нейтрализуют

NaH P0<, органический слой отделяют gg и испаряют в вакууме досуха. Кристаллизация из изопропилового спирта дает 2,55 г 1-вменил-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил) -IН,7Н,пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-она с т.пл. 221-224 С.

ЯМР (СЭС1) Р ч/млн. 6,19 (c) (1H, С-6 протон); 6,59 (д) (IH, С-З протон); 7,08 (д) (IH 8 -этенильный протон); 7,22-7,62 (м) (6Н, фениль15 2 ные протоны и С-5 пиридильный протон); 7,76 (д) (IН, С-2 протон);

7,78 (д) (IН,р . -этенильный протон);

7,93 (дд) (IН, С-4 пиридильный протон); 8,58 (дд) (IН, С-6 пиридильный протон); 8,83 (д) (IН, С-2 пиридильный протон); Тя 1! = 16 Гц.

Аналогичным методом были получены следующие соединения: 1 †(4-метилфенил)-5-транс- Р2-(3-пиридил)этенил) — IН,7Н-пиразоло(1,5-а)-пиримио дин-7-он, т.пл. 230-235 С (разлагается);

1 †(4-фторфенил) — 5-транс-(2-(3-пи— ридил)этенил) -IН,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он;

1 †(4-хлорфенил)-5-транс- j2-(3-пиридил)этенил| 1H,7Н вЂ” пиразоло-(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 225-228 0 с разложением;

1 †(3-хлорфенил) — 5-транс-(2 †(3 †пи-ридил)этенил)-IН,7Н-пиразоло(1,5 — а) пиримидин-7-он, т.пл. 199-20! С;

1-(3-трифторметил-фенил)-5-транс— (2-(3-пиридил)этенил) — IН,7Н вЂ пиразоло(1,5-а)пиримидин-7 — он, т.пл. 223225 С;

3-метил-1-фенил-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил) †!Н,7Н-пиразоло(1,5-а) о, пиримидин-7-он, т.пл. 240 — 242 С.

Пример 2. Согласно способу, описанному в примере 1, применяя соответствующий пиридинкарбоксальдегид, получают. следующие соединения: 1-фенил-5-транс-(2-(2-пиридил)этенил)—

-IН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он о, (т.пл. 255-257 С) и 1-фенил-5-транс— (2-(4 — пиридил)этенил) — IН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он (т.пл. 250255 С, разложение).

Пример 3. Согласно способу, описанному в примере I, исходя из соответствующих 3-амино-1-пиридилпиразолов получают †(2-пиридил)-5-транс-12-(3-пиридил)этенил 1-IH,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7 — он, т.пл. 219-221 С.

Пример 4. Согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соответствующих 3-аминопиразолов>получают 1-метил-5-транс-!2-(3-пиридил)этенил) — IH,7Н-пираэоло(1,5-a)пио римидин-7-он, т.пл. 203-205 С.

Пример 5..5,2 г 5-хлорметил-l-фенил-lН,7H-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 30 мл диметилформамица и вводят в реакцию

1301315 с 4 г безводного ацетата калия при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший после разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой с получением 4,9 г 5-ацетоксиметил-1-фенил-lН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она (т.пл. 172-175 С), который гидролизуют обработкой 50 мл 8Х-ной

НСI при перемешивании 30 мин при t0

О

90 С. Полученную реакционную смесь нейтрализуют 35Х-ным раствором NaOH, осадок отфильтровывают и промывают водой с получением 5-оксиметил-l-фенил-lН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин- !5

-7-она с т.пл. 241-242 С (4,1 г), который вводят в реакцию с 8 r дициклогексилкарбодиимида в 60 мл бензола и 15 мл диметилсульфоксида в присутствии 0,6 мл трифторуксусной 20 кислоты и 1 мл пиридина при перемешивании 20 ч при комнатной температуре.. После обработки 1,8 г дигидрата щавелевой кислоты осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, 25 органический раствор испаряют досуха в вакууме, полученный остаток очищают. колоночной хроматографией на SiC с применением в качестве

2 элюента смеси хлороформа с этилацета-30 том (95:5). Полученные 2ф5 r 5-формил-l-фенил-lН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она вводят в реакцию с илидом, приготовленным обработкой

4,2 r (3-пиридил)-метилтрифенилфосфоний хлорида раствором 1,25 г третбутилата калия в 20 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре s течение 30 мин. Осадок после разбавления реакционной смеси ледяной во- 41) дой отфильтровывают и промывают водой. Кристаллизация из изопропилового спирта дает 2,05 г !-фенил-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил)-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ана с т.пл. 45

221-224 С.

Согласно этому способу быпи получены следующие соединения

I-(4-фторфеннп)-5-транс-(2-(3-пн- SO ридил) этенил) - l H, 7Н-пиразало (1, 5-а) пиримнднн-7-ан, т.пл. 208-209 С.

1-(4-хлорфенид)-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил)-IH,7Н-пнразода(1,5-а) пирнмидин-7-он, т.пл . 225-228 С (с разложением);

1-(3-хларфенил)-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил)-!Н,7Н-пиразадо(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пд. 199-201oÑ;

1- (4-метилфенил) -5-транс- j2- (3-пиридил) этенил) - I H, 7Н-пиразоло (1 5-а)

3. пиримидин-7-он, т. пл. 230-235 С (раэложение1;

3-метил-1-фенил-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил1-1Н,7H-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл.?40-242 С.

Пример 6. Раствор 2 r 1-фенил-5-транс-32-(3-пиридил)этенилJ-IН,7Н-пираэоло(1,5-а)пиримидин-7-она в 200 мл этилацетата обрабатывают стехиометрическим количеством газообразного хлористого водорода при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом с получением 2,1 г хлоргидрата 1-фенил-5-транс-(2-(3-пиридил)зтенил)-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она, т.пл. >300 С, Согласно примеру I получают сле» дующие соединения:

1†- (3-трифторметил-фенил)-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил1-1Н,7Н-пиразоло(l 5-а)пиримидин-7-он, т.пл. 223225 С;

1-фенил-5-транс- (2-(2-пиридил)этенил)-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пнримидин-7-он, т.пл. 255-257 С;

1-фенил-5-транс-j2-(4-пиридил)-этенил1-IН 7Н-пиразоло(1 5-а)пирир

3 мидии-7-он, т.пл. 250-255 С (разложение);

1-(2-пиридил)-5-транс-j? (3-пиридил)этенил) -IН,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он, т.пл. 219-221 С;

1-метил-5-транс- t2-(3-пиридил) этенил1-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримндин-7-он, т.пл, 203-205 С, Соединения, полученные согласно предлагаемому способу, проявляют активность к желудочна кишечной системе, в частности ани обладают пративоязвенной и антисекретарной желудочной активностью, вследствие чего применимы s терапии, например, при профилактике и лечении заболеваний пищеварительной системы, например язвы желудка иди денадцативерстной кишки, иди ддя уменьшения секреции желудочной кислоты. Кроме того, указанные соединения спаааб= ны снижать нежедатедьнае пабачнав действие, акаэываеиае на жедудачнакишечную систему пРативаваспеди тедьныии ингибитареии прастенгден= дин-синтетазы, при их систеиатическам упатребдении и с этой целью иа гут применяться в смеси с пасдед13013!5

Таблица 1 ними. 11ротивоязвенная активность указанных соединений видна, например, из того факта, что они активны в опытах на ингибирование ограниченных яэв у крыс по методу Воп- 5

fI.ls. Шесть самцов крыс SpragueDawley (100-120 r) после 24 ч голодания .использовали в опытах, в которых для иммобилизации крыс применяли гибкие мелкоячеистые проволоч- !О . ные квадратные сеточки, через 4 ч после иммобилизации крыс умерщвляли. Желудки крыс извлекали и ранки в них подсчитывали под прозекторским микроскопом. Испытуемые соединения вводили per os (р.о.) за час до иммобилизации. Соединения, полученные согласно предлагаемому способу также обладают желудочной антисекреторной активностью, что подтверж- 20 дается, например, фактом их активности после внутридуоденального введения в снижении желудочной секреции у крыс по методу Н.S.hay и др.

Соединение

Противояэвенная акАнтисекреторная желудочная активность тивность

ЕР о p o ), мг/кг

ED o (в д ) мг/кг

FCE 21542 7

3,2

80,0

FCE 21542

FCE 22658

FCE 22661

FCE 22693

FCE 22985

FCE 23022

FCE 23749

FCE 23799

FCE 23984

FCE 21790

72,2

82,2

68,4

76,0

80,0

68,0

81,6

71,0

Антисекреторная желудочная активность была оценена на крысах методом наложения лигатуры на привратник желудка. Шесть крыс-самцов UIIpar-Доули (весом 110-130 г) были использованы для каждой группы. За 24 ч перед опытом крысы были лишены пищи, но их снабжение водой сохранялось.

В день операции на привратник желудка была наложена лигатура под легкой анестезией с помощью эфира. Каждое соединение вводили внутридуоденально (в.д.) во время наложения лигатуры. Через 4 ч после наложения лигатуры крысы были умерщвлены, бы- 40 ло собрано содержимое их желудка и подвергнуто центрифугированию при

3500 об/мин в течение 10 мин и был определен его объем, меньший осадка..

Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке было определено титрованием в 0,01 N едком натре до рН 7,0 на рН-метре.

В табл.1 показаны приблизительные значения ED (эффективные дозы для

50Х пациентов) противоязвенной активности и антисекреторной желудочной активности для крыс, полученные для 1-фенил-5-транс-(2-(3-пиридил)-этенил 1-1Н,7Н-пираэоло(1,5-а)пиримидин-7-он, обозначенного внутренним кодом FCE-21542.

В табл.2 приведены результаты фармакологического сравнения, которое было проведено между соединениями, полученными согласно предлагаемому способу, и 1,5-дифенил-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-оном (соединение FCE 21790) в опыте суживающей язвы у крысы после стоматологического назначения дозы 50 мг/кг. Соединение

FCE 21790 известно как промежуточное соединение при синтезе противовоспалительных соединений, которыми являются пиразоло(3,4- )пиримидины. Соединения были проверены на ингибирование стягивающих яэв у крыс по методу Бонфиля и др. выше. Известное соединение FCR 2!790 было найдено совершенно неактивным.

Таблица 2

Соединение 7 ингибирования антиязвенной активности

1З01З

Соед це, соо нениям:

FCE

1-фенил-5-транс в (2-(3-пиридил)-этенил1-1Н, 7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он;

1-(4-хлорфенил)5-транс— (2- (3-пиридил) -этенил)— 1H, 7Н-пиразоло (l 5-а)

1О пиримидин-7-он;

1 †(4-метил-фенил)-5-транс- (2-(3-пиридил)-этенил) — 1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он;

3-метил-1-фенил-5— транс — 12- (3-пиридил )—

-этенил1 -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он

1 — (4-фторфенил) -5-транс-,(2-(3-пиридил)-этенил1 -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин25

-7-он;

1-(3-хлорфенил)-5-транс- (2-(3-пиридил—

-этенил) -l-прим.пер.)— 1Н,7Н вЂ” пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он;

1-метил- 5-транс-(2†(3-пиридил)-этенил)—

-1Н,7H-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он; 35

1 †(2-пиридил)-5-транс- (2-(3-пиридил)-этенил).-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он;

1 †(3-трифторметилфенил)-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил — 1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он.

21542

FCE 22658

FCE 22661

FCE 22693

FCE 22985

FCE 23022,FCE 23749:

FCE 23799

FCE 23984: инения, обозначенные в таблитветствуют следующим соеди15 8 затели токсичности были найдены и для других предлагаемых соединений.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

1Н-пиразоло (1, 5-а) пиримидина общей формулы

О

Ц=й — Ъ ! си=си-к, В2 ч где К(С< С алкил пиридил фенил незамещенный или замещенный С1-С -алкилом, галогеном или трифторметилом;

R — водород или С -С„-алкил;

R — пиридил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

Ri

О+ О

2 где R, К имеют указанные значения:

Ц вЂ” фенил, Y= — анион галоидводородной кислоты, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы где R имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ получения производных

1Н-пиразоло(1,5-а)пиримидина общей формулы

О. Ввиду присущего им высокого терапевтического показателя предлагаемые соединения могут быть безопасно использованы в медицине. Например, приблизительная острая токсичность (LD )

1-фенил-5-транс-(2-(3-пиридил)этенил)—

-1H,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она (FCE21542) для мышей, определенная единичным введением увеличивающихся доз и измеренная на седьмой день после введения, оказалась выше

400 мг/кг per. os. Аналогичные пока1 СН=СИ.— g 2 где R — С, -С -алкил, пиридил, фенил, незамещенный или замещенный

С,-С4-алкилом, галогеном или трифторметилом;

R — водород или С,-С4-алкил;

К вЂ” пиридил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение формулы

О

13013!5

1О

Составитель Т.Якунина

Редактор А.Лежнина Техред В.Кадар " Корректор С.Шекмар

Заказ !163/58 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r,Óæãîðoä, ул.Проектная, 4

° R N — сно

82 где R< и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

rpe Г.з имеет указанные значения;

5 Q — - фенил;

Y+- анион галоидводородной кислоты, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.