Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров

 

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения хинолинкарбоновых кислот (ХК) общей формулы %Кз RT Y где R, - группа а)-/СЗ/ 8 б)-(о)-5(0), в)-(о)-ОК9 г) -/OV-T RB RIO , д) -/OVNRiQ-C (0)-Rg, при X S -с I 0 или Rg СН з-СНг-СН(СНз)-; С -С-алкил| С ,-С -циклоалкил или ° ,w группа или калов означают Н; R, или причем при К. группа б R Cj- С4-алкш1; R - Н, j-алкокси или Ci-Сз-алкил; Rj - С (О) ОН или С(0)ОК,; 4 5 t R - независимо Н, F, С1, Вг, J, CHj, СРз, CjHs, причем по меньшей мере два из указанных ради W z .w R|pИ R,, - независимо Н или С -Сз-алкил; R , -(CH,),.,,; W, Y, Z - независимо Н, F, Cl, Br или C-,-C 5-алкил, N0, CF или C,-Cj- алкоксигруппа; m 0 или 1, или при условии, 1) если Rg -С(0)ОН; а R4, R и RT Н, R 8 5 не может быть Вг; 2) R, RS и R не могут все быть Hj 3) R3 -С(0)-0-СНгСНгН(СН5)г; s CjH, или RC ClRg не может быть циклогексил; 4) Rg циклогексил, R Н, RJ С1, F, но Rj и RT не могут быть оба хлором; 5) j-C jH, R Н и RJ не может быть хлором, а R, не может быть бромом. ХК или их фармацевтически приемлемые соли проявляют противоопухолевое действие и могут быть использова ны в медицине. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ХК ведут из соответствующих замещенных изатина и кетона в среде этанола в присутствии водного NaOH, КОН или при тем-ре от 25°С до кипения растворителя с. послвдуюп;им подкислением кислотой (НС1 или СН СООН) ,и вьщелением целевой кислоты или со-- ли.Получение последней ведут из кислоты и гидроокиси металла или амина СО со со оо со 4;% см

1393314 (1-аминобутанол или .лизин) в этаноле при температуре от комнатной да кипения растворителя. Синтез соли с ,аминогруппой ведут растворением амина, в зтиловом эфире с добавлением

НС1. Синтез эфира ХК ведут из кислоты и оксалилхларида в инертном растворителе (бензол) при кипении с по1

Изобретение относится к способу получения новых фенилхиналинкарбоновых кислот, проявляющих противо— опухолевую активность.

Целью изобретения является иолу- 5 чение новых фенилхинолинкарбоновых кислот, проявляющих усиленное противоопухолевое действие.

Пример 1. ?-(4-Циклогексил10 фенил)-6-фтор-3-метилхинолин-4-карбоновая кислота.

100 г (0,6 1 моль) 5-фторизатина и

131 г (0,61 моль) 4--циклагексилпропиофенана взвешивают в 1100 мл этанола и механическим образом перемеш1лвают с добавлением по каплям раствора 219 г (5,5 моль) КОН в 550 мл воды. По завершении добавления смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником., охлаждают, упаривая этанол при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в воде и отмывают этиловым эфирам. Водный слой подкисляют НС1,. Полученныи осадок фильтруют и сушат. Перекристаллизацией из диметилформамида и воды получают 117 r целевого соединения с т.пл. 316-323 С.

Пример ?. 2-(4-Бифенилил)—

ЗО

-6-фтор-3-метилхинолин-4-карбоновая кислота.

18,9 r (0,09 моль) 4-фенилпропиофенона и 20 г (0,09 моль) 5-фторизатина взвешивают в 360 мл этанола и механическим путем перемешивают с добавлением по каплям раствора 35,2 г КОН в 100 мл воды в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником, охлаждают, этанол .40 упаривают при пониженном давлении. Полученный желтый тверцый продукт растследующей обработкой необходимым спиртом в тетрагидрофуране при кипении в присутствии основания 4-диметиламинопиридина. Новые ХК оказывают ингибйрующее влияние на развитие опухали толстой кишки человека и на лейкемию в дозе 20 мг/кг. 8 табл. воряют в воде и отмывают этиловым эфиром. Водный слой охлаждают до 5 С и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Полученный желтый осадок фильтруют и сушат, Перекристаллизацией из

200 мл диметилформамида и 25 мл воды получают 13;8 г целевого соединения с т.пл. 303-306 С (с разложением) в виде белого твердого продукта.

Пример ы 3-27. Соединения, полученные аналогично примерам 1 и 2, приведены в табл. 1.

Пример 28. 2-(2 -Фтор-1, 1 —

-бифенил-4-ил)-6-фтор-3-метил-4-хинолинкарбоновая кислота.

72 6 (0,44 моль) 5 — фторизатина и

100 r (0,44 моль) 4-(2-фторфенил)про- пиофенона взвешивают в 720 мл этанола и механическим образом перемешивают с добавлением по каплям в течение

15 мин раствора КОН (147, 7 г, 2,64 моль) в 300 мл воды. Реакционную смесь нагревают в течение 12 ч с обратным холодильником, охлаждают, этанол упаривают при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в воде и отмывают этиловым эфиром. Водо ный слой охлаждают до 5 C и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Полученный осадок фильтруют, дважды отмывают этиловым эфиром по 300 мл и сушат. Перекристаллизацией из диметилформамида и воды получают 83 r целеО ваго соединения с т.пл. 315-317 С.

Пример ы 29-75. Аналогично примерам 1, 2, 28 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 76. 2-(4-Бифенил)-3-метил-6-метилтио-4-хинолинкарбона:вая кислота.

1393314

2- (4-Бифенил) -6-фтор-3-метил-4-хинолинкарбоновую кислоту — соединение примера 2 — (7,2 r, 0,02 моль) и калийметилмеркаптида (6 г) растворяют в 100 мл диметилформамида и

5 нагревают до 130 С в течение 3 ч.

Смесь охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 250 мл воды, фильтруют, фильтрат подкисляют до рН 2.

Желтый осадок фильтруют и сушат. Порцию желтого осадка (1,8 r, 0,005 моль) взвешивают в ацетоне, содержащем

5 мл йодистого метила и 4 r карбоната калия, нагревая 24 ч с обратным .холодильником. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этиловом эфире, отмывают водой, сушат суль20 фатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая твердый продукт. Твердые продукты, полученные на отдельных прогонах этим путем, (по 6 r) соединяют и растворяют в

70 мл этанола и 30 мл воды, содержащей 10 г КОН. Смесь нагревают 12 ч с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, упаривают при пониженном давлении, растворяют в 300 мл воды и отмывают этиловым эфиром. Водный раствор подкисляют до рН 2 с помощью

НС1. Осадок собирают, отмывают водой и горячим этанолом, получая 4,9 г о целевого соединения с т.пл. 316-318 С (с разложением).

Пример ы 77-79. Аналогично примеру 76 получают соединения,приведенные в табл.2.

Пример 80. 2-(4-Бифенил)-5-хлор-6-фтор-3 †мет-4-хинолинкарбоновая кислота.

4,0 г (0,02 моль) 4-хлор-5-фторизатина, 1,46 г (0,02 моль) диэтиламина и 4,4 г (0,02 1 моль) 4-фенилпропиофенона взвешивают в 100 мл этанола, перемешивая в течение 12 ч.

Осадок фильтруют, отмывают холодным этанолом и сушат, получая 2, 1 г сырого аддукта с т.пл. 202-206 С. По50 следний растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и 30 мл концентрированной

НС1. Полученный раствор нагревают

24 ч с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют водой. Тетрагидрофуран упаривают при пониженном

55 давлении. Осадок фильтруют, отмывают эфиром и кипятят вместе с метанолом, получая 0,90 г целевой кислоты в виде кристаллического твердого продукта с т.пл. 300-305 С.

Пример ы 81-85. Аналогично примеру 80 получают соединения, приведенные в табл. 3.

Пример 86. 6-Фтор-3-метил-2-(4-нитрофеноксифенил)-4-хинолинкарбоновая кислота.

2,0 r (0,0104 моль) 5-фторизатина, 0,77 г (0,0105 моль) диэтиламина и

2,82 г (0,0104 моль) 4-(4-нитрофенокси)-пропиофенона взвешивают в 100 мл этанола и 12 ч перемешивают при 25 С.

Осадок фильтруют, отмывают толуолом и сушат на воздухе, получая 3,0 г сырьевого продукта.

Сырьевой продукт, полученный из двух прогонов (5,0 r, 0,0108 моль), соединяют в 180 мл тетрагидрофурана и 40 мл концентрированной НС1. Полученный раствор 12 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток отмывают этиловым эфиром и сушат, получая 4,37 r целевой кислоты в виде твердого продукта белого цвета с

vv. ë. 335-337 С.

Пример ы 87-90. Аналогично примеру 86 получают соединения, приведенные в табл.3.

Пример 91. Натрий-2-(4-цик логексилфенил)-6-фтор-3-метилхинолин-4-карбоксилат.

Соединение примера 1 (10,0 г, 0,0275 моль) взвешивают в 400 мл этанола и обрабатывают 1 н. NaOH (27,5 мл, 0,0275 моль). Смесь пере-. мешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным; этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получая 9,95 г натриевой соли в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 350 С (с разложением).

Пример 92. Натрий-2-(4-бифенилил)-б-фтор-3-метилхинолин-4-карбоксилат, Соединение примера 2 (3,57 г, 0,01 моль) растворяют в 500 мл этанола, обрабатывают 1 í. NaOH (10 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, полу.— чая 3,6 г натриевой соли в виде бледно-рыжего твердого продукта с т.пл. более 360 С.

1393314

Пример ы 93-117. Аналогично примеру 92 получают соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 118, Натрий-2(2 —

-фтор-1, 1 -бифенил-4-ил) -б-фтор-3-метилхинолин-4 карбоксилат.

Соединение примера 28 (37 5 r, 0,10 моль) взвешивают в 1000 мл этанола и обрабатывают 1 í. МаОН (100 мл,10

0,10 моль) . Эту смесь нагревают и перемешивают, пока она не станет прозрачной. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получая

39,6 г целевого соединения в виде белого твердого продукта с т.rrJT, 360 С.

Пример ы 119-163. Аналогично примеру 1 18 получают соединения, ; приведенные в табл.4. 20

Пример 164„Натрий-2-(4-бифенилил)-5-хлор-6-фтор-3-метил) -хинолин-4-карбоксилат.

Соединение примера 81 (7,85 г, 0,02 моль) взвешивают в 150 мл воды 25 и обрабатывают 1 н. NaOH (19,9 мл,, 0,0199 моль) с добавлением 150 мл этанола. Смесь перемешивают до прозрачности и фильтруют в целях удаления нерастворимых продуктов. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении, получая 8,1 г белой твердой натриевой соли с т.пл. выше 360 С.

П р и и е р ы 165-191. Аналогично примеру 164 получают соединения, приведенные в табл.4.

Пример 192., 6-Хлор-2 — (4 -окси-1,1 -бифенил-4-ил)-3-метил-4-хиноI линкарбоновая кислота, Соединение примера 24 (4,0 г, 0 01 моль) добавляют по порциям в раствор бортрибромида (5, 7 мл, 0,06 моль) в 90 мл хлороформа при

25 С в атмосфере азота. Эту суспензию:каштанового цвета 1 ч перемешивают и выливают затем на влажный лед, Полученный желтый осадок фильтруют, отмывают хлороформом и сушат на воздухе. Твердый продукт растворяют 1 н.

Na0H, отмывают хлороформом и подкисляют ледяной уксусной кислотой.

Выпавший желтый осадок фильтруют и сушат на воздухе с получением целе.— вого соединения в виде желтого тверо дого продукта с т.пл „выше 360 С.

П риме ры 193 и 194. Аналоги «со примеру 192 получают соединс-нин,;с1 инеде нные е табл. 5.

Как показали результаты провепенпых различных биологических испытаний, соединения, полученные согласно предлагаемому способу, обладают свойством ингибирования не только развития трансплантированных опухолей у мышей, но также и развития опухолей, трансплантированных мышам от человека.

Опыт с применением меланотической меланомы В16.

Опыт проводится на мышах (В С Р „) одного пола и весом минимум 18 r (самцы) и 17 г (самки), причем вес в пределах диапазона 4 r в начаче проведения опыта. Испытательную группу составляют 9 и 10 мышей. Опухоль пересаживают на кажду|а подопытную мышь путем подкожнои инъекции 0,5 мл опухо— левого гомогената, полученного гомогенизацией 1 г меланотической меланомы в 10 мл холодного физиологического раствора. Испытуемые соединения вводятся внутрибрюшинно во взвешенном в оксипропилцеллюлозе виде в различных дозах один раз в сутки в течение девяти дней подряд, начиная с первого дня после дня инокуляции опухоли (нулевой девь). Контрольным животным вводят путем инъекций только оксипропилцелл)алозньй носитель.

Мышей взвешива ат, количество остав— шихся в живых регистрируют регулярно в течение 60 дней. Затем рассчитывают средние сроки выживаемости и соотношение средних сроков выживаемости обработанных (О) и контрольных (К) животных. Средний срок выживаемости необработанных зараженных опухолью мышей колеблется в пределах от 15 до 17 дней. Действенность лекарст-, венных средств рассчитывается на основе срока выживания. Результаты приведены в процентах (срок выживания

О/К х 100X) Критерий действенности

О/К " 100 Ъ 1257..

Результаты,, полученные при применении соединения по примеру 1 и цисплатина„ сведены в табл.б.

Данные табл.б показывают, что соединение по примеру 1 оказывает действие против меланомы Â16 у мышей.

Лимфоидное белокровие.

В этом эксперименте работали с мышами CDzF1. Все животные весили минимум по 18 r, причем к началу эксперимента н пределах диапазона 4 г. Испъ|туемая группа eостояла из 6 мышей.

Опухоль трансrTJJeeтировали каждой

1393314

Клетки рака толстой кишки, обозначенные НСТ-15, получают из образца аденокарциномы толстой кишки чело50. века, удаленной во время операции.

Клетки выращивают в среде 1640 института Roxoell Park Medical institutе (RPMI) в которую добавляют 10Х термически дезактивированной сыво- 55 ротки эмбриона теленка, пенициллином (100 ед/мл), стрептомицином (100 мкгlмл), гентамицином (20 мкг/мл), мыши путем внутрибрюшинной инъекции

О, 1 мл разбавленной Ascites-жидкости, 5 содержащей 10 клеток, перенесенных от мьнпи с лейкемией Ь 1210. Испытуе5 мые соединения взвешивают в оксипропилцеллюлозе или физиологическом растворе с ПАВ Tween 80 или разбавля" ют в физиологическом растворе и вводят посредством внутрибрюшинной инъек10 ции в разных дозах один раз в сутки в течение девяти дней подряд, начиная с первого дня после дня инокуляции опухоли (нулевого). Контрольным мышам вводят инъекциями физиологичес- 15 кий раствор или оксипропилцеллюлозный носитель. Мышей взвешивают, выживших подсчитывают регулярно в течение

30 дней. Средний срок выживаемости и соотношение среднего срока выживае- 20 мости обработанных (О) и контрольных (К) животных вычисляют. Средний срок выживаемости необработанных заражен- ных опухолью животных колеблется в пределах от 8 до 9 дней. Действенность лекарственного средства определяют на основе срока выживания.

Результат выражен в процентах (средний срок выживания: О/К 1007). Критерий действенности О/К «100> 125Х.

Результаты испытаний сведены в табл. 7 .

Данные табл.7 показывают, что соединения, полученные со ласно предлагаемому способу, оказывают дей- ствие против белокровия L 1210 у мышей.

Испытание на опухоли толстой кишки человека в пробирке.

Соединения„полученные согласно предлагаемому способу, также испытывают на их способность ингибировать развитие раковых клеток в тол стой кишке человека в пробирке. Соединения, ингибирующие развитие этих клеток, также ингибируют лейкемию

l. 1210 у мышей. фунгизоном (25 мкг/мл), 0, 075Х бикарбоната натрия, 10 мкмоль 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты и 10 мкмоль 11-трис(оксиметил)-метилглицина. В целях определения эффективности испытуемых соединений при ингибировании развития этих клеток проводят следующий опыт. Воспроизводимые 35-миллиметровые образцы тканевой культуры инокулируют клетками 1,5 «10 HCT-15 в 2 мл среды

RPHI 1640, описанной выше. В первый день после инокуляции клетки собирают с пластин с применением обработки трипсинов (0,25X), подсчитывают количество клеток на пластине гемоцитвметром в момент добавления соединений.

Испытуемые соединения добавляют в различных концентрациях к другим Культурам. На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определяют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определяют по количествам клеток в 1-й и 4-й дни.

Значение ID5 (концентрация соединения, необходимая для ингибирования

507 дубликатов) высчитывают по реакции дозы в виде кривой, которую пблучают нанося количество клеток на логарифмическую бумагу типа loglog относительно концентраций соединения.

Результаты испытаний сведены в табл.7 °

Данные табл. 7 показывают, что соединения оказывают ингибирующее действие на рост раковых клеток в тол" стой кишке человека.

Соединения примеров 1 и 91 также испытывались на действенность против опухоли прямой кишки человека, пересаженной атимическим мышам. Эти мыши отличаются недостаточным иммунитетом и вследствие этого не от- талкивают имплантированные опухоли человека..

Опухоль НСТ-15 прямой кишки человека.

Pаботают с подопытными швейцарскими атимическими мышами (NU/NU) весом 20-22 г к началу проведения испытания. Испытуемая группа состоит из 12 мышей — 7 самцов и 5 самок.

Линию клеток опухоли НСТ-15, полученную от пациента с аденокарциономой толстой кишки, выдерживают в культуре. Опухоль трансплантируют каж1393314

10 дой из подопытных mIIaeA путем внутрибрюшинной инъекции в бок 0,2 мл физиологического раствора, содержащего 10 HCT-15 культуральных кле5 сок. Опухоль начинает появляться в

Гечение 72 ч, обработку начинают ерез неделю после инокуляции опуХоли.

Испытуемые соединения, взвешенные

1I метоцеле (0,57 в воде) или растворенные в воде, впрыскивают внутрирюшинно один раз в сутки в течение дней подряд, начиная с седьмого ня после дня инокуляции опухоли.

: ес тела и размеры опухоли замеряют

1 жесуточно. Размеры опухоли замеря от двумерными кронциркулями. Бес опуоли определяют согласно формуле

1 хък2 мг, где 1 — длина, мм; ы — ширина опуХоли, мм.

2l

Вес (нетто) опухоли определяют

Путегл вычитания из веса опухоли в момент оценки первоначально опредеЛенного веса опухоли в момент начала обработки (день седьмой). Эффективность лекарственного средства опеделяют на основе ингибирования величения веса-нетто опухоли обраотанного (О) животного сравнительо с контрольным (К)., Ингибирование оста опухоли (7) рас:считывают соласно формуле

Вес-нетто опухоли (О)

Вес-нетто опухоли (К) 40

Результаты испытания сведены в табл. 8.

Данные табл. 8 показывают, чтб соединения полученНые согласно предлагаемому способу„ ингибируют рост опухоли НСТ-15 толстой кишки человека в мьппах. 5-Фторурацил, используемый в качестве эталона, токсичен в дозе 40 мг/кг и не оказывает действия в дозе. 20 мг/кг { -фторурацил

50 иногда используют при лечении опухоли TQJIcToH кишки у ч(ловека, но это средство не оказьп ает существенного действия).

В общей сложности опыты показали, что соединения, полученные согласно предлагаемому способу, оказывают противоопухолевое действие на трансплантированные мышам опухоли, включая лимфоидную лейкемию Е 1210 и меланотическую меланому В 16 у мышей. Соединения также оказывают действие против опухоли толстой кишки человека

НСТ-15 в тканевых культурах и в слу чае переноса опухоли атимическим

NbIIIIGM

Формула изобретения

Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот общей формуJIbI I ц 2

О Q р,. Аp„

В7 где R — группа

У в, — С) ®

-©-в(о)Б, -Я -к"

R;rj (-) 10 (" 8 где Х вЂ” О, S или СН=N, R > — СН СН (СН з) СН, С -С„-алкил, Сз-С -циклоалкил, группа

ЪЧ г: - или — Я

z 2Я если a,- -©-s(OIm>s то R дополнительно может означать

С з-С -алкил;

Rq - водород,С „-С -алкокси, С „-С— алкилтио или С1 -С -алкил;

СО гН или СО К,, 7 независимо ppyr от друга означают водород, фтор, хлор, бром, йод, CH> CP> или

CH CH „ причем, по меньшей мере, два из радикалов

R, К, К и К означают водород;

Н, — /-, Р . -С

2 1, )с, 2

R u R — независимо друг от друга

fP водород или С,-С -алкил;

1393314

СН СЬ

Н CQQH

- г

" Х б

"l "(R; Т. пл.,2

Пример

4-ц-С И(„С,НФ

4 С Н с 6Н4

4-ц-С Н,C!, Н, 3

СНз. Н

Н

4-ц-С, Н„С, Н,„

4-ц-с < Н„с н4

4-ц-Су НИСОН,g

4- -с„н,с н

3

Р4

СН

СН„.

СН

Н

4 — н-С Н„ С(Н4

4 СН СН (СН )СНС "4

4-ц-с, н„с, н4

4-С Н ОС<,Н4

4-(4-BrC< Н4 ) Сf;EE4

4-(CH )QHSCf: Н4

4-С Н С kk 4

4-ц-С,Н„С, Н,, CH3CH g

СН3

Н

Н

Н

CH

СН

СН

СН,СН, СН

Сн СН

15

4-С f H CH ОС,H4

4-СН ЗCH 2(CH )gH срач

4-С,Н,С,Н, Н

СН СН Г

1 если R, =.©-Б(01щйв то R< дополнительно может означать

С -С„-алкил, R — водород, С -С з-алкокси, С, -С -алкилтио или С „-С -алкил, R z — СО Н или CO R f/ Б-4, R59 Rf; и R, IQ независимо друг от друга водород, фторр хлОр> бром> Йод> CH зСГзили

CH CH» причем, по меныпей мере два из радикалов R4„R<, R и R7 ознаг — 7 15 чают водород, R в — грушта (Q)

W или СН2 р у Е 4ои R и = незавиеи" мо друг от друга водород или С 1-С алкил, В < — (СН )) 2- 4NR!ÐR f k< ™ 20

Z — независимо друг от друга водород, д)тору хлору брому С1-С,- 1килр ИО29

С4-С -алкокеи или С1 з, гл = 0 или 1, или при условии чтО

1) если R — СО Н, Re — С Н, а

R, R u R-(— водород, то 1< не может означать бром, R H Rf, He мо ут Всс. Озна чать водород, 3) если К 3 — СО СН СН И (СН з) д р — СН СН д или R — хлор, то R 8 не может означать циклогексил, 4) если Rв — циклогексип„а R> — водород, .то R „должен означать хлор или фтор, но R и R> не могут оба означать хлор, 5) еели Б. д — 4-ИНТАС Н 4, а R у — ВОдород, то К тне может означать хлор и R, не может означать бром.

Т а б л и ц а 1

316-323

303-306(разл.)

3?0-322(разл.)

264-265

280-284

308-312(разл.)

256-261

278-285

290-297

295-297

318-320(разл.)

318-323(разл.)

280-283

327-329(разл.)

290(разл.)

297-302

286-29 I

274-279(разл.) 139331.4

16

Продолиение табл. 1

4-С,И,С,И, Cl

302-305

296-301

313-316

265-275

319-323

31 0-314

СНэ

Cl

СН

Сн, Cl

Cl

23 снэ

Сяэ сн3

СН, СН3

24

Н

СН

СНЗ

ЗО

СИЗ

СН

Н

Сн эо

Н

272-278

239-247

291-297

315-319

219-223

Н

316-324

321-324

Н

38

39

Н

309-3t5

Н

42

345-350

325-330

275-280

Н

Br 45

Br

Cl

320-325

315-320

315-318

295-300

313-314

273-278

Н

CCFF3

48

49

50

3 2

Вк Н

53

324-328

4-Сс И Ось И, 4-С, Н,ЯСь Н, 4-с, н,сн,с,н, 4 (4 FcgH) Ссн

4-(4-CH OC H„)c H

4-(сн,), cHs(o)c H

4-с,н,сн,sc,í, 4- (4-Br Н 4) С сна

4-(2-ГссНс) Сь11 g

4-(4-ClC, Н,о) С,Н, 4-(4 СнзcñHà)Cñн

4- (4-Fcc Н g) С сн с

4- (4-CF С сн4) С с Н с

4-С, Н,С,Н, 4-с н s(o)c н

4-(4-FC Нсо)СьН

4-(3,4-С1 Ñ сН 3) Сснпл

4-С,Н,С,Н, 4-(З-Ñl,4-СН,Сь Нэ ) С, Н, 4-(3,4-(снз4 С снДС ьн

4-(4-(Снэсн ) C Í Дссн+

4- 13-(СН зсн ) Сс 2сьн<

4-С Н -3-пиридил

4-Сьн -2-фуранил

4-С Н -2-тие нил

4-ц-Ссн»ссна

4-ц-.С, Н„С, Н, 4-Сг. Н асс Н с

4-ц-СьН»сьН

4-с,н,с,н, 4-(Сьнбо) ССНПЛ

4-С,Н,С, Н, 4-ССНуссн4

4-(С,Н,О) С,Н, 4- (4-РС, И,) С,Н„

4-С,Н,С,Н, СН3

СН

СН, СН,О сн3

СН3

СН

СН

Снз

СНэ

СН, Сн

СН3

СН, СН, СН3

СН сн3

СН3

СН, СН

СН, 281-287

319-324(разл.)

315-317

299-303

317-319

310-314

1393314

17

Продолжение табл, 1

Сн3

320-323

294-298

333-336

314-318

2 70-2 73

327-332

CFs Н Н

Н Н

СН3

СНз

СН С1 Н

СН, Cl Н

Br Н Br

61

СН

Н

СН, Н

СН3

С "1з

СН

СНН3

ОН3

СН

Снз сн3

СН3

Сн3

Н

Н

31 б-320

69

Н

Cl

325-327

Н

73

305-310

325-328

310-315

Н

П р и м е ч а я и е: ц-С Н„- циклогексил;.ц-С5Н вЂ” циклопентил; опр пил

Таблица .2

Bg POOH

Р 2

Пример R., ф Н5 Н6 Н1 Ттплт С

316-318 (раэл. ) сн,s н

СНЗБ (О) Н снs н

СН3

СН, СН3

СН, 4-С <НЗС 6Н«

4-ССН5С Н«, 4-(2-Рс Н «) С Н у

4-(4-СН С Н q) С Н« снs н

4-С Н,С, Н, 4-(С,Н О)С Н

4-С,Н,С,Н, 4-(С,Н,О)С,Н, 4-C,H C,H, 4-С И 5С,,Н, 4-ц-С Н С Н„

4-ц-с,н3С,Н., 4-(C H )CH,)m)C H

4;(С,Н,СОИН)С,Н, 4-(С Н СО ) CH «

5-С Н -2-имидазоил

6 Я (4-С Н5, 2-СН3) С<Н3

4-(2-FC Í«) „3-РС Н3

4-("-РСjI- «)С Н«

4-с,н,с,н, 4- (4-CF 3C5H «) C< 8 «

4-(3-РС,Н«) С,Н«

4-(2,4-Рдс н3) С н«

4-(4-Рс н«О )С н«

3 4 5 6 7

1393314

20!

Таблица 3

Пример

Rz R4 Rz R6 R Tò плг, С

R) 80 4-Сьн сь Н4

СН Cl

81 4-Сьн сьн4

82 4-Сь Н С ьн 4

СН3

СН3

4-С, Н,С,Н, 4-(2- С,H ) C H, 83

295-298 (раэл. )

300-305

CH Н Н

Г Н Н

Cl

4 (4 нь ьн4) ь"4

4-(4-N0 ) C gH 40)Ñ H4

86

F Н H

Н Н

Н H Н

89

Таблица 4

Р5 СО рб 3 7

Тгпл., ! Y С !

Пример

8 J

3 4 5 6

СН, СНЗ

СН Н

Н Н

91 4-ц-С Н4„Сь Н4 . 360 -350 : 350

Н Na

Н Na

Н Na

F Н

Cl Н

Cl Н

92 . 4-Сь Н сь Н

93 4-ц-Сь Н„Сь Н4

94 4-ц-C q H fp g H 4

95 4-ц-Сьн„Сь Н4

96 4-ц-сьнисьн4

97 4 н С(он сьн4

Н Ба > 350

Н Г H

342-351

Н Na

F H

СН Н

Снз

Н Na 332 — 335

Н Na

F Н

340-345 > 350 ) 350

F Н Н Na

F Н Н .Na

F Н Н Na

100 4-ц-Сь Н„,СьН4

F. Н

F H p 350

Н Na

Н Na

339-343

4-С,Н,С,Н, 4-(4-cFýсьн4) сьн4

4 †(3-С1,4-сн с н )сьн4

4-(3-С1,4 — СНзс ЬН„, ) СЬН4

98 4-н- Сь H»C ь Н4

99 4-CH CH (CH )CHC H

1 01 4-С ь Н ОС Н 4

102 4- (4-Вгсь Н4) Сь Н4

103 4- (CH ), CHSC - H

СН Cl

СН

СН

СН Н

СН,СН, С1

СНЗ С1

СН3

CCHHü

СН Н

СН,СН, Н

СН, Н ь

СН Н

Н Н Н 295-296(с раэл.)

Г Н Н 305-308(разл.)

Н Cl Н 301-305(разл.) Г Н Н 293 296

Г Н Н 335-337

Н р Н 307-311(разл.) р Н Н Na 350(d) (разл.) 1393314

22

Продолжение табл. 4 1Г

3 j 4

>350

Сн, Снэсн z

СН

> 350

105

СНэ

>350

106

107

302-306

СН СН

Снзсн2

СН

Снэ

>350

108

109

Н 110

170-175

319-324

CCH ü

CCHHç

СН

305-315

;1 12

> 350.113

> 360

Cl

СН

Н

115 сН3 э

СНэ

116

> 360

Н

117

СНЭ

ССН3

>360

Н

118

>350

119

120

>350

Na -Н э

>360 121 122

«-Н э

CH 3O

>36Î

123 124

Н

251-260

Н

CCH Hç

Н

СНэ

СН

125

338-351

Н

126

Na 345-349

Н

СнэО

127

>360

>350

Н

СН э

СНэ

128

Н

Н

129

>360

Н э э

СН

СН

СН, 130

Н t 31

132

133

Na

Na

>360

134

Na

135

>360

29

136

Br

СН, Нь

СН

СН

137

138

Н сг

> 360

139

104 4-С Н сь Н

4-ц-СьНнСьн,«

4-Сд Н СН ОСс Н+

4-СН,СН,(СН,) СНС, Н, 4-С, Н,С,Н, 4-С, Н,С,Н, 4-0 Н 00 H

4-0, Н,80,Н, 4-C Н CH C H

4-(4-ГС, Н,} С,Н,«

4-(4-0Н,ОС,Н,)С,Н, 4-(Снэ) СНЯ(О) СЬН

4-С,H СН,80(Н, 4- (4Brc ЬН <} C«;H+

4-(2-PC«,.Hg ) С сН

4-(4-С1СьН,O)C,,H+

4 (4 СнзСен«)С Н

4- {4-РссН ) С ЬН «

4 (4 СРэСЬН )С:Н

4-С, Н,С,Н, 4-с Н,8(0)с н, 4-(4-Fc H 0)с и, 4-(3,4-01 0(H }C Hq

4-СЬН Сьн

4-(3-01 4-СН.СьН,„)СЬН

4-{3,4-(СН ) C,;H ) Сь.Н4

4- (4- (СН з СН ) C «;H g) C «, H p

4-(3-(Снэсн ) Сь Н„) СЬН q

4-С И -3- пиридил

Ь 5

4-С ЬН -2-фуран ил

4-С Н -2-тиенил

Ь 5

4-ц-c«;H «сьн

4-ц-C,H„С,Н, 4СНСН

4-ц-С6 Н„Сс H 4-СЬН,Сьн

5 6 7 8

8-300(разл.) 1393314

2ч

Продолжение табл. 4

1) (11 (L

Н Cl

140

CH сиз

Na 360

СН СН Н з

Br Н

Снз

"3 360

Н

228

Br Н

F Cl

3 Н

> 350

Na

Н СН

СН3

СН

7360

CF Н

СГ Н

Сн, сl

СН, Сl

Br Н

338-342

> 360

318-320

340-345

> 360

Р Cl

Na

Г Н

F. Н

F Н

F Н

Г Н

Р Н

>360

F Н

F Н

Н

С1 Н

CCHHç

;350

CH3S

3" (C1 h Н

СН3

СН

4-С,Н,С,Н, Na

162

163

164

166

167

168

> 360

CHз

СН

CH

СН

3

ССН3 ю 360

F Н 350

Н Cl

)340

СН, Н

F Н

Сl

Сl

v 345

F Н

350-360

F Н

F Н

Н

169

171

172

173

174 175 350

)350

Н Сl Н

Н Cl Н

Н Cl Н

Н Р Н

164-171

310-3 25

СН3

СН, СН3

370

) 360

Cl Н

СН5

141

142

143

144

146

147

148

149

151

152

153

154

156

157

158

159

160

4- (Сь Н. О) Сь Н„

4-С Н С Н

4-с,н,с,н, 4-(С Н30)СьН

4-(4-FC H,) С,н, 4-с н„.с и

4-С н С и

4-(Сь Н,О) С, Н, 4-C,H,C,Н„

4-(C H О)C H

4-С,Н,Сьи„

4-C Н C H

4-ц-С Н Сьи„

4-ц-С, Н,С, Н, 4-(Сьи3(снз)И) СЬН„

4-(Сьн3СОНН) Сь Н»

4-(C H C0 )C H

4-Сьнз-2-имидазоил

4-Сь Н,, 2-СН3Сьнз

4-(2-Рс ь Н» ), 3-РС Н3

4- (2-РСь Н») Сь Н»

4-С,Н,С,Н, 4-С, Н,С Н, 4-С,Н,C H

4-СьН3сьн

4-С,Н,С,Н, 4-(2-FC H ) C H»

4-(4-CH,C,H,) C,H, 4-С-Сь H1,сьн

4-С,Н,С,Н»

4-с,н,с„н, 4-(C H О) С,н, 4-(e НS) С H

4- (4-В сьн ) С,Н, 4-(4-Вгсьн»)С,Н

СН, ССНН3

Снз

СН3

СН3

СН3

СН

СН3

CCHH3

СН

5 6 7

330-335(раэл.) 1393314

26

Продолжение табл. 4

3 4 5 6 7 8 9

I 1 1 I снз

Снэ Н сн н сн н

СНэ Н Р Н Н Лизин" 205212

F Н Н

F Н Н К

226-231 сн, н

Н Н

3 26-329 сн н

СН, Н сн н сн н

Н Н

7 360

F Н Н Na

Н Н Na

Н F . Н Na

>360

360

F Н Н Na

Р Н Н Na

F Н Н Na

Н Н . Н Na

F Н Н Na сн, н сн с1 .

С, Н

СНэ Н

330-335 (разл (> 360 360

*Лизин - Н NCH CH CH СН СНСО Н (Нн„

**1-Й кио-2-бут анол — Н ЗЯСНСНСН 2СН э

ОН

Таблица 5

В, СО2Н

В6 3! р Я

Пример

Т. пл., С

Нз Rs "ь "(((7360

СН, Н Р Н Н

СН Í F Н Н

СН Cl Р Н Н

176 4-(2-FC Hi) C„Hi

177 4-(4"FC Н )С Н

178 4-C HsC H

179 4-С,Н,С,Н, 180 4 и-С Н,С Н

181 4-ц-Сь H(,Ñ Н

182 4-Cc 8sC(, H

183 4-(4-SrC Н, )C H

184 4-(4- NO 1сьН О) С Н

185 4-Сь Н сьн

186 4-С ьН Сьн(187 4-(4-FC H 0) C(,,Н

I 88 4-(2 ° 4-Р сьНэ,(сьн4

189 4-(2-РСьн ) СьН

190 4-(3-FC Н «) Сь Н

191 4- (4-НОС ьН ) С ьн

192 4- (4-НОС Н ) С ьн (193 4-(4"НОсьн ) С,,Н(194 4-(4-HOC H )C,,H

F Н Н К 270-275

F Н Н Лизин* 222-231

F Н Н 1-Дмино-128-134

2-бутан ол*((Р Н Н Лизин + 253 258

13933!4

28

Т а б л и ц а 6

0/К»100, 7. (2 испытания) L 1210

Соединение

НСТ-15

Соединение

Доза, мг/кг оЕ, х

Доза, мг/кг

F3 мкгlмл

1 2

25

По примеру 1

179

138

125

24

400

154

0,28

<0,50

300

136

155

50

28

174 0,50

<0,50

<0,50 0,50

Цисплатин

136 15 29

30 ица 7

2 212

194

300

291

Табл

37,5

218

НСТ-.1 5

20 32

175

L 1210

Соединение

200

170

О/К, Ж

ID% 9 мкг/мл с0 50

Доза, мг/кг

400

170

150

204

По и римеру

185

155

0,05

200

189.38

30 39

0,10

186

0,1

0,50

207

400

0,48

128

200

160

0,13

400

0,02

141

400

0,42

46

162

0,24

400

2,30

136

200

0,40

147

400

200

49

0,07

127

200

100

0,03

0,19

163

200

75

176

75

1,00

261

75

129

400

300

0,38

195

150

0,28

158

200

75

50 56

1,00

190

400

150

0,65

136

400

0,50

150

185

100

300

55 60

0,50

234

19

300

0,50

211

200

160

200

160 5,0 и )0,5

135 5,0 и )0,5

21 и )0,!

100

400 131

200 145

100 145

50 148

25 127

0 24 45 53

Продолжение табл. 7

t59 <5,0 и )05

153 5,0 и )0 5

3,20

0,10

174 >5,00

131 > 5,0

173 (0,50

189 e 0,50

136 <0,50 .125 С0,50

156 (5,0 и)0, 176 <0,50

197 (0,50

141 >0,50

152 >5,00 192 (0,50

L !210

Соединение

НСТ-15

НСТ-15

° а ай @Ф Ф ао

ХВ, 5 мкг/мл

Ь 1210

Соединениее

О/К, Х

П) ф, мкгlмл

Доз в, мг/кг

Доэа, мг/xr

71 (1,0 и»0,1

108

100

100

104

50

110

145

150

76

112

25

25

1!3

114

25

)1,ОО

>1, Оо 20

116*

83

117 (0,1 (1 и )0,1

118

85

175

120

100

121

100

0,04

175

103

100

145 с0,50

140

21,9

360

123

180

150

172

150

125

176

0,06;

126

37,5

101.50

93*

0 04 35

0,65

127

94*

«1

128

100

108

129

100

96" (0,50

0,14

37,5

134*

100

2 5T

110

97*

400

0,07;

136*

99"

0,34

137*

103

100"

100

139

0,24

0,41

142

37,5

154, 161

164

101

1 э03! э9 50

0,17

37,5

143

1.", 5

200

102

103* (0,50 (0,50

123

37,5

144*

108

132

145

0,22

137,164

108

100

104

37,5

146

0,33

1,20 55

12,5

105*

147

107

1 06*

107*

37,5

1 48*

0,09

116

1393314

Продолжение табл. 7

О,! 1О 1О9 (1,0 и >0,1

128 (0,50

191 (0,50

153 (5,0 и «0,5 25

146 (0,50

0,03 124

Продолжение табл . 7!

66 0 10

172 (0,50

135 (0,50

125,135 (0,50

128 0,50

166,166(5,0 и «0,5

121 1,30

102 (О 50

163,175(5,0 и>0,5

179,195 0,017

170 (0,50

132 (О 50

175 (0,50

153 (5,0 и )0,5 (0,1

110 (1 и «О 1

160 О, 13;0,55

103 >0,50

107 >5,00

146 (5,00

139 (0,50

169 с0,50

132 (0,50!

64 (0,50

132 . (0,50

102 )5,00

1393314

32

Продолжение табл. 7

Продолжение

1 табл.7

? 1210

О/К, Х

НСТ" 15

Ь 12!О

Соеди нение

Соединение

НСТ-15

Лоза, О/К, мг/кг

П1 мкг/мл

Доза, мг/кг

Ю гlмл

149* 75

150* 37,5

107 >5,00

166

179 37,5

105 <0,50 10 180* 18

101

151

181* 37,5

182 46

108

158

208 <5,0 и )0,5

153 <5 0 и )0,5

175 < 1,0 и >0,1

161

100

183

184

22,5

163

43,8

175

164

22,5

185

165

186

20 187

<О, 50

123

166

131 <0 50

187 <0,01

75 i 67

12,5

197

188 12,5

189 12,5

<0,1

169

0,04

197 <0,1

166 )1

170

25 192 200

188 0,10

164 <О 50

100

171

Адриами100

172

151 <О 50

0,01 цин

Цисплатин

173

174

12,5

0,66

12,5

175

5-Фтор урацил

176

0,27

177, 37,5

*Дозировка 03DX9 вместо 01DX9.

Т а блица 8

172 <0,50

178

День 7

День 21

Увеличение веИнгибирование роста опухоли, Ж

Доза, Р мгi Kl"

Соединение са-нетто, мг день 7-й день 21-й

Метоцель (контроль) 293, 7

349,9

156,3

212, 9

56,2

66,2

99,4

56,8

По примеру 1 200

46,8

156,3

196,6

200, 1

56,6

100

33,1

252,9

256,9

56,3

32,0

56,8

35,7

245, 1

322,8

188,9

266,0

56,2

10,0

56,8

Токсичен

365

421, 7

56,7

20 5-Фторурацил 40

144 <5,0 и >0,5

<1 и )0,1

148 )1,СО

180 <0,50

234 <0,50

)1, 00

<1,0 и)0,1

122 <О 50

156,159<5 и )0,5

156,159<5,0 и )0,5

175 <0,50;0,41

172 <0,50

Средний! вес опухоли, мг

<0,50

<0,50

<О 50

<0,50