Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты

 

Изобретение касается фосфорорганической химии, в частности получения производных метилендифосфоновой кислоты общей ф-лы (НО)гР(0)-СКК-Р(0)(ОН)2 , где К - NHRg; М - Alk-S-R, ; R, - С,., -алкил, 1и1клогексил, фенил неили моноили дизамещенный галогеном, С -алкилом , CFjl , (6-пиридил; Alk - нили иэо-С, -алкилен; R - Н или C(0)NH2 при условии, что R, - СН, когда Alk - -(CH) и R - Н, которые как противовоспалительные и противоревматические средства могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из PBtj и нитрила: R,-S-Alk-CaN, где R и Alk указано выше, в среде диоксана при 30-70°С. Затем реакционную смесь обрабатывают водой и обрабатывают при необходимости образующееся соединение (где R - Н) мочевиной при температуре ее плавления с получением целевого вещества с R C(0)NH. Выделение продукта ведут в виде кислоты или ее соли. Новые вещества показывают значительную противоревматическую активность после лечения в течение 3 недель , причем они не оказывают побочных действий, которые наблюдаются при использовании индометацина. 2 табл. с с с с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

<51) 4 С 07 F 9/38

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЪ(C

С

С

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027412/23-04 (62) 3846603/23-04 (22) 07.05.86 (23) 25.01.85 (31) 8401214 (32) 26.01.84 (33) РК (46) 15,07.88. Бюл. Р 26 (71) Санофи (ГК) (72) Ален Барбье, Жан-Клод Брельер и Жорж Гарсиа (FR) (53) 547.241.07 (088.8) (56) Заявка ФРГ Р 2754821, кл. С 07 F 9/38, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЕТИЛЕНДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается фосфорорганической химии, в частности получения производных метилендифосфоновой кислоты общей ф-лы (НО1д P(0)-СКМ-P (0) (ОН), где К—

NHR - М вЂ” Alk-S-К - К вЂ” С -алкил е у -ь У циклогексил, фенил (не- или моноили дизамещенный галогеном, С1 -ал„. SU „„1410865 А 5 килом, CF J, ю -пиридил; Alk — нили изо-С, ь — ; R — Н или

C (0) NHf при слонии, что Р., — СН когда Ацс — — (СН ) — и R — Н кото2 2. У рые как протиноноспалительные и противоревматические средства могут быть использованы в медицине. Цель создание новых активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут из

РВг и нитрила: R,-S-АЖ-C N, где R и Alk указано выше, н среде диоксана при 30-70 С. Затем реакционную смесь обрабатывают водой и обрабатывают при необходимости образующееся соединение (rpe R< — Н) мрчевиной при температуре ее плавления с получением целевого вещества с Н = С(0)%! . Выделение продукта ведут н виде кислоты или ее соли. Новые вещества показывают значительную противоревматическую активность после лечения н течение 3 недель, причем они не оказывают побочных действий, которые наблюдаются при использовании индометацина.

2 табл.

1410865

Изобретение относится к химии

Аосфорорганических соединений с С-P связью, а именно к способу получения новых производных метилендифосфоновой 5 кислоты общей Аормулы

КНН2

t (НО 2-P-С- P— - ОН1, Ц

l 10

О Alk О

БЯ1 e R, — С,-С -алкил, циклогексил, фенил, который может бь ть замещен одним или двумя атомами галогена С, -С алкилом или трифторметилом, К-пиридил, Alk — прямой или разветвленный

С,-С -алкилен, R — водород или — CONH npu

2 и условии, что R отличается от СН, когда Alk представляет собой - (CH ) — и В. водород.

Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве противовоспалительних и противоревматических лекарственных средств.

ЗО

Целью изобретения является разработка простого и доступного способа получения производных метилендифосфоновой кислоты формулы (I), обладающих полезными свойствами.

Пример .1. Четырехнатриевая 35 соль 1-амино-2-(4-метил-фенилтио)-этилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, дигидрат (SR 42710). / СНЗ "1"= С"2 "2="40 !

А. 1-Амин о-2- (4-метил-фенилтио)—

-этилиден-1, 1-дифосфоновая кислота.

В раствор 133 г трехбромистого фосфора в 150 мл диоксана добавляют

О при 30 С 40 г 4-метил-фенилтио-ацетонитрила и осуществляют реакцию при перемешивании в течение 30 мин. Затем добавляют по каплям 27 г воды, охлаждая реакционную среду таким образом, чтобы температура не превышала 70 С.

После 3 ч реакции при 70 С удаляют частично диоксан и осаждают продукт добавлением воды. После Аильтрования осадка его промивают водой, затем ацетоном и сушат. Выход 20,67.

Б. Тетранатриевая соль 1-амино-?-(4-метил-Аенилтио}-этилиден-1,1дифосфоновой кислоты.

Раствор 5 г полученной кислоты и 2,5 г гидроокиси натрия в 100 мл дистиллированной воды нагревают при кипении в течение 5 мин. Раствор фильтруют в горячем состоянии, затем охлаждают до 50 С, добавляют 100 мл метанола и оставляют смесь для охлаждения. Осадок Аильтруют, промывают метанолом, затем сушат при 80 С о в вакууме. Получают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. > 300 С. Выход 75,OX.

Элементный анализ с 2 молекулами води.

Вычислено, 7.: С 23,95; Н 3,35;

N 3,10; S 7,10.

Найдено, 7: С 23,67; Н 3,28;

М 3,06; S 6,83.

Пример 2. Тетранатриевая соль 1-амино-3-(3-трифторметил-фенилтио)-пропилиден-1,1-дидюсАоновой кислоты, тригидрат (SR 42707 А). Н212 1 2

CFg

А. 3-(3-Трифторметил-фенилтио)пропионитрил.

48 мл акрилонитрила добавляют по каплям в раствор 61 r 3-трифторметил-тиофенола и 2 мл пиперидина, температуру реакционной" среды поддерживают ниже 20 С. Оставляют смесь на 48 ч, после чего добавляют в смесь 300 мл простого эфира. После промывки водой, сушки эфирного раствора его концентрируют. Получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (230-400 меш). Фракция, элюированная смесью гексана-ацетона (90/10), дает целевой продукт в Аорме масла (21 г), характеризуемый в результате тонкослойной хроматограАии на двуокиси кремния (элюент: изопропиловьгй эфир) коэффициентом R< 0,6.

Б. Тетранатриевая соль 1-амино-3†(3-трифторметил-Аенилтио)-пропилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат.

В раствор 25 r трехбромистого АосАора в 40 мл диоксана добавляют по каплям 10,5 г полученного на стадии А нитрила при температуре, не превышающей 70 С. Затем нагревают о

3 ч при 80 С, охлаждают и добавляют

150 мл воды. Нерастворимую часть фильтруют, промывают этиловым эфиром, затем ацетоном и сушат в вакууме..

Выход кислоты 6,67.. Сухой осадок

1410865

11а(т13»р Лют н pIIÃ т11»рс . 5 (l((м г н, 1 1 (111Я в 15 MJI в»ды, п»лучающийся.растн 1р

II3HJIhTpg93T;3 1ТР11 )1оба 13лй к3т 50 танола, Полученный осадок фильтруют, промывают метанолом, затем эфиром и получают 1,5 г целевого продукта после сушки. Т.пл. ) ЗОО С. Выход 997.

Элементный анализ с 3 молекулами води.

Вычислено, Х: С 22 48» Н 3 01;

N 2,6?.

Найдено, Х: С 22,21; Н 2,38;

N 2,33.

Пример 3. 1-Амино — 3-(3,4-дихлор-фенилтио)-пропилиден-1,2-дифосфоновая кислота, моногидрат (SR 42683),.

Й1 1 / Cl; А1К= (СН2)2; 1"12 Н.

С1.

А. 3- (3,4-лихлор-фенилтио)-.пропионитри.

10 г 3,4-дихлор-тиофениола добавляют в раствор 0,2 мл пиперидина в 25

4 мл ацетонитрила. Затем перемешивают смесь 20 ч при ?О С, производят перегонку при давлении 0,2мм рт.ст.

Получают 12 г целевого пролукта, перегоняемого между 138 и 142 С в форме бесцветного масла, которое попвергают тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (силикагель

60 Г 54, Керк) с изопропиловым эфиром в качестве элюента с коэффициентом Rf 0,53 °

Б. 1-Амино-3-(3,4-дихлор-фенилтио)-пропилиден-1,1-дифосфоновая кислота, моногидратированная.

В раствор 10 мл трехбромистого 40 фосфора в 18 мл диоксана добавляют при 20 С за 1 мин 12 r полученного ранее нитрила. Затем смесь перемешивают ?О ч при комнатной температуре, добавляют 5,5 мл дистиллированной 45

0 води, поддерживая температуру 30 С.

Затем нагревают 3 ч при 60 С. Охлажденную смесь обрабатывают смесью

200 мл ацетона с 10 мл воды. Образованный осадок фильтруют, промывают ацетоном, затем эфиром и сушат. Получают 11,5 r целевого продукта.

Т. пл. 260 — 261 С (сухой) . Выход 57,6Х

Элементный анализ с 1 молекулой воды.

Вычислено, !: С 26,10; .Н 3,65;

N 3,38.

Найдено, I: С 25,3; Н 3,?6;

N 3,58.

ll р и и е Г 4. Тстра11;Зтрие13;3я соль 1-амин»-1-(3,4-11их31»р-фенилтно) -ироп11ли31е Я-1, 1-дифос*онов»13 кислоты, мон»гидрат (ВН 42683А).

Н1 С1 А1К (СН2)2 82 Н °

Cl

11,4 r кислоты, приготовленной по примеру 3 (SR 42683 A), обрабатывают при 50 С раствором 4,6 r щелочи натрия в 125 мл воды. После полного растворения добавляют 300 мл метанола. Осадок фильтруют, промывают метанолом, затем эфиром, сушат в вакууме при 80 С и получают 12,6 г целевой

0 тетранатриевой соли. Т.пл. r ЗОО С.

Выход 90Х.

Элементный анализ с 1 молекулой води.

Вычислено, Х: С 21,52; Н 2,21;

N 2,79.

Найдено, 1: С 21,00; Н ?,41;

N 2,51.

П р и м e.p 5. Тетранатриевая соль 1-амино-4-фенилтио-бутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат (SR 42718 А).

8,,— =1 А1И=(СН2)3 H2=H

15,8 г 4-фенилтио-бутиронитрила добавляют по каплям при 20 С за

2 мин в раствор 18 мл трехбромистого

Aochopa в 25 мл диоксана. Через 12 ч при 20 С добавляют 10 мл дистиллированной воды, поддерживая температуру при О С, затем нагревают при 50-60 С в течение 3 ч, добавляют 100 мл воды и осадок, который образовался, фильтруют, промывают водой, ацетоном и метанолом, затем сушат в вакууме. Выход

61,3Х.

После сушки продукт поглощают раствором 8,5 r щелочи натрия в 100 мл воды. После полного растворения добавляют 200 мл метанола к смеси. Образованный осадок фильтруют, промывао ют метанолом, затем сушат при 80 С в вакууме. Получают 17,9 г целевого продукта. Т.пл. ) 300 С. Выход 78,5Х.

Элементный анализ с 3 молекулами воды.

Вычислено, 7: С 24,85; Н 3,96;

N 2,89.

Найдено, I: С 24,4?; Н 3,92;

N 2,88.

Пример 6. Тетранатриевая соль 1-амико-4-(4-хлор-фенилтио)-6утилиден-1,1-дифосфоновой кислоты (SR 42509A). . Я1= С1; Alk=(CJ4g)g, R=H, l 1

А. 4-(4-Хлор-фенилтио)-бутиронитP HJI °

В раствор 4 г натрия н 200 мл метанола добавляют 44 r 4-хлор-тиофенола. После 5 мин нагревания при кипении н смесь медленно добавляют

32 r 4-хлор-бутиронитрила. Затем нагревают при кипении в течение 3 ч., охлаждают и концентрируют раствор в вакууме. Остаток промывают водой, сушат, потом концентрируют. Остаток подвергают перегонке и отделяют фракцию, которую перегоняют между 150 и 155 С при давлении 0,3 мм, рт.ст.

Таким путем получают 53,5 г целевого нитрила B AopMe бесцветного масла с коэффициентом R< 0,64 при тонкослойной хромотографии на силикагеле (силикагель 60 F 54, Мерк) с изопропиловым эфиром в качестве элюента.

Б. Тетранатриевая соль 1-амино-4-(4-хлор-фенилтио)-бутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты.

21,1 r 4-(4-хлор-фенилтио)-бутиронитрила добавляют в раствор 19,6 мл трехбромистого фосфора в 30 мл диоксана за 5 мин, поддерживая темпео ратуру 30 С. Затем смесь перемешина — ют 20 ч при 30 С, потом 2 ч при 45 С, добавляют 50 мл воды, повышая температуру до 80 С. Образованный осадок фильтруют, промывают диоксаном, обрабатывают 100 мл воды. Смесь нагревают 1 ч при кипении и после охлаждения фильтруют нерастворимую часть, промывают абсолютным спиртом и обрабатывают раствором 100 мл 5 -ного гидроксида натрия. После полного растворения добавляют 500 мл метанола. Образованный осадок фильтруют, промывают метанолом и сушат, получают 12,5 r целевого продукта. Т.пл.

) 300 С. Выход 27,.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 25,90; М 3,02.

Найдено, .: С 26 25; N 3,10.

Пример 7. 4-Фенилтио-1-уреидо-бутилиден-i,i-дифосфоновая кислота (SR 43142) ° — ; ; — — C— - xv, Ala=(c z)

Вводят 10 г 1-амина-4-фенилтио-бутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты (пример 5) н 45 г моченины при план— о ленин (150 С) при перемешивании и поддерживают при этой температуре в течение 90 мин. Выливают реакционную смесь в 500 мл ацетона и фильтруют нерастворимую часть в горячем

10 состоянии. Обрабатывают ее снова 1 л ацетона и обезвоживают. Растворяют нерастворимую часть в воде и пропускают ее через колонну сульфоновой смолы, предварительно активированной

15 2н HCl,. После выпаривания воды пслучают твердое вещество, которое растирают в порошок с хлористым метиленом. Получают 5,6 r бесцветного твердого вещества. Т.пл. 125 †1.С.

20 .Выход 50 .

Элементный анализ.

Вычислено, : С 34,38; Н 4,72;

N 7,29.

Найдено, .: С 34,10; Н 4,74, 25 Н 7,27.

Аналогично примерам 1-7 получают соединения формулы (I), представленные н табл.1.

Предлагаемые соединения можно использовать в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарственных средств.

Фармакологические испытания.

Исследование на живом организме: артрит при вспомогательном средстве.

Инъекция микобактерий у крысы вызывает полиартрит, напоминающий некоторыми аспектами ревматоидный артрит у человека.

Суспензию Mycobacterium Tuberculosis (0,4 мг) в парафиноном масле (O,05 мл) впрыскивают внутрикожно в хвост крысам-самцам породы Sprapue45 Dawley со средним весом 150 r. Через

15 дней отбирают животных, имеющих наиболее ярко выраженные симптомы артрита. Этих крыс распределяют на

2 партии по 14 животных.

Животных 1-й группы лечат 6 дней— неделю н течение 3 недель либо подкожным введением при дозах, составляющих от 0,32 р мол до 32р мол/кг в день, либо оральным введением при дозе 0,16 ммол/кг в день, Вторая группа (контрольная) получает плацебо.

После 3 недель лечения половину животных каждой группы умерщвляют, 1410ЯЫ другую половину содержат без лечения в течение 2 недель, затем умерщвляют.

Правую заднюю лапу разрезают на уровне голеностопного сустава, затем взвешивают. Для каждой подгруппы определяют среднее значение и стандартную ошибку весов.

Активность вещества выражается изменением среднего веса лап больных артритом крыс, получивших лечение, по отношению к среднему весу лап больных артритом крыс, не получивших лечения (контрольные группы).

Результаты, полученные при введении различных веществ представлены в табл.2. Для каждого из исследуемых веществ терапевтическая активность выражается процентом торможения от веса лапы после трех недель лечения.

Эти результаты показывают значительную противоревматическую активность веществ после лечения в течение 3 недель.

Следует отметить, что эта активность сохраняется на повышенном уровне и иногда даже возрастает через 2 недели после окончания лечения.

Противоревматическая активность соединений формулы (I) была сравнена с аналогичной активностью этидроната натрия формулы

ОН NG O QNc

Р С вЂ” Р но !! !! он

О СН,О

Этот продукт испытывали в тех же условиях, что и соединения формулы (I), при дозе 0,32 моль/кг в день при подкожном введении.

Ингибирование веса лапы крысы составляет OX.

Для лечения ревматизма существует два типа соединений: соединения, оказывающие глубокое воздействие на ревматическое заболевание, такие как ауротиопропанолсуль*онат натрия и Д-пеницилламин, и соединения, оказывающие симптоматическое воздействие на ревматическое заболевание, в частности индометацин, Эти три соединения были испытаны на противоревматическую активность в тех же условиях, что и соединения формулы (I). Два первых соединения— ауротиопропанолсульфонат натрия и

jI†- пеницилламин при дозе 10 мг/кг не оказали никакого Boэдействия на Нс следуемых животных. Индометацин при дозе 1 мг/кг проявил активность, составляющую около 207., т.е ° ниже, чем у большинства соединений формулы (I).

Новые производные метилендифосфоновой кислоты формулы (I) не прояв10 ляют побочного действия, часто встречающегося у противовоспалительных нестероидных соединений, таких как индометацин. Кроме того, соединения формулы (I) являются малотоксичными.

15 При дозе 100 мг/кг у крыс не наблюдалось никакой токсичности.

Формула и з о б р е т е н и я

20 Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты общей фор. мулы 1

30 где R „ — С,-С -алкил, циклогексил, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена С -С— в

-алкилом или трифтормети35 лом, g-пиридил;

A1k — прямой или разветвленный

С,-С -алкилен, R — водород или - CONR npu условии, что R отличается

40 от СН, когда Alk представляет собой -(CH ) R

2 2 водород, заключающийся в том, что нитрил общей формулы

4 R ß-A 1k- CN где R< и Alk имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с трехбромистым фосфором в среде диоксана при

30-70 С с последующей обработкой реакционной смеси водой при той же температуре и переводом, в случае необходимости, образующегося .соединения, где R — водород, путем об55 работки его мочевиной при плавлении в соединение, где R2 — CONH, и выделением целевого продукта в ниде кислоты или переводом ее в щелочную соль.

1410865

Та блица 1

Точка Выход, 7 плавления, С

Соединения

Alk

SR 42684А (,)3 300 89,6 (четырехнатриевая соль) SR 42709A

N (CH3)4

> 300 20,5 (динатриевая соль) SR 42708А -(dV, ), -СН Н

> 300 33,3 (динатриевая соль) (СНе 4

Таблица 2

Вещество, SR

Метод введен

Торможение от веса лапы, Х концу через ечения 2 неде3 неде ли после и) окончания лечения

42 509 А Оральный 17

42 683 А

42 708 А

42 709 А

42 710 А

42 718 А

28

35

43 142 Подкожный 37

Составитель Л.Карунина

Техред А.Кравчук Корректор В.Гирняк

Редактор М.Циткина

Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3498/59 Пронз ндственно-полиграфическое rrpegnpHavHe r. У г р д, уп. Проектная, 4