Способ получения производных хинолина или их пригодных для фармацевтических целей кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных хинолина (ПХ) общей формулы: У - (NHj. )-Ш,Н2,где R, - водород, RJ - гидрокси-низший алкил, низший алкокси-ниэший алкйл, или - /(штриховые линии при необЧ/ . ходимости химические связи), или №, шестичленное гетероцикличес- ; кое кольцо, содержащее при необходимости другой атом азота или кислоро- i да, незамещенное или замещенное оксиили 2-оксиэтильной группой; У - группа формулы: при X - водород, галоген, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ПХ ведут .реакцией соединения общей формулы: У - Z, где Z - галоген, У см. выше (при X - водород), и соли амндина общей формулы: (NH)- R и R см. выше, в присутствии алкоголята щелочного металла , лучше в среде инертного органического растворителя - спирта (этанола ) при кипении. При необходимости целевой продукт переводят в соль с кислотой. Выход 70-91%. Испытания показывают, что отмирание клеток в случае использования известного мизонидазола обнаруживается только при дозе 5 Гр,а предварительная обработка соедикениями ПХ и облучение малыми дозами уже вызьшают значительное разрушение клеток. 3 з.п.- ф-лы, 3 табл. i СО СдЭ со 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ав (и) ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

QgN

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 4027590/23-04 (22) 04.06.86 (31) 2193/85 (32) 04.06,85 (33) HU (46) 23.05.88. Бкл. 11 - 19 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (m ) (72) Эдит Береньи, Ласло Bapra, JIa-. сло Паллош, Луиза Петец, Ласло Ладаньи, Петер Темпе, Ева Хартаи и Агнеш

Ковач (Н11) (53) 547.831(088.8) (56) Баггеу А.R., Hammer Н.Е. Somo

7-Substituted 4-aminoguindine derivatives, — $. Am. Chem. $ос., 1946, 68, 113. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕ СКИХ ЦЕЛЕЙ КИСЛОТНО-AggHTHBHblX

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных хинолина (ПХ) общей формулы: У вЂ” N=С(NH,)-NR,R,где

R, — водород, R — гидрокси-низший алкил, щлзший алкокси-низший алкил, / или (штриховые линии при необО ходимости химические связи), или

ИВ <Яд — шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее при необходимости другой атом азота или кислоро(59 4 С 07 D 215/42//А 61 К 31/47 да, незамещенное или замешенное оксиили 2-оксиэтильной группой; У группа формулы: при Х вЂ” водород, галоген, или их кислотно-адцитивных солей, обладающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению, что может быть использовано в медицине. Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез

ПХ ведут .реакцией соединения общей формулы: У вЂ” Z где Š— галоген, У см. выше (при Х вЂ” водород), и соли амидина общей формулы: Н N-C(NH)—

-Щ, Б, CM R H В CM BbIIBe присутствии алкоголята щелочного Металла, лучше в среде инертного органического растворителя — спирта (этанола) при кипении. При необходимости целевой продукт переводят в соль с кислотой. Выход 70-9!7. Испытания показывают, что отмирание клеток в случае использования известного мизонидазола обнаруживается только при дозе 5 Гр,а предварительная обработка соединениями ПХ и облучение малыми дозами уже вызывают значительное разрушение клеток. 3 э.п; ф-лы, 3 табл.

1398773

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина общей формулы (y) 5

10 где Х вЂ” водород, галоген-;

R — водород;

Р— гидрокси-низший алкил, низЯ ший алкокcH HHзший алкил 15 ,6 Ъ, или /, где штриховые лиО. нии при необходимости представляют имеющиеся химические связи, или R, и В образуют 20 совместно с соседним атомом азота шестичленное, содержащее при необходимости другой атом азота или кислорода незамещенное или замешенное окси- или 2-оксиэтильной группой гетероциклическое кольцо„ или их пригодных для фармацевтических целей кислотно-ацдитивных солей, обла 30 дающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению.

Цель изобретения — получение новых производных хинолина или их кислотно-аддитивных солей, обладающих способностью повышать чувствительность

1 клеток к облучению, что не характерно для данного ряда соединений.

Пример 1. Получение N-(3нитро-4-хинолил)-морфолин-карбоксами- 40 дина.

Раствор из 3,56 г (0,02 моль) морфолин-карбамидин-гемисульфата, 0,02 моль этнлата натрия и 25 мл этанола нагревают в течение 1 ч до кипения, затем образованный сульфат натрия отфильтровывают, В полученный этанольный раствор морфолин-карбамидина добавляют 2,09 г (0,01 моль) 4-хлор3-нитро-хинолина и суспензию оранжевого цвета в течение 5 ч нагревают во флегме. Вьщеленный продукт фильтруют, поочередно промывают водой, хлороформом и этанолом и высушивают.

Получают 2,62 г соединения, Выход 87%, т,пл. 228-230 С (этанол).

Элементный анализ °

Вычислено, %: С 55,81; Н 5,04;

11 23,23.

Найдено, %: С 55,73; Н 5,08;

N 23,19.

Образованная с помощью эквивалентного количества глиоксиловой кислоты соль N-(3-нитро-4-хинолил)-морфолино карбоксамидина плавится при 144-146 С точка плавления гидрохлорида 252-254 С.

Пример 2. Получение N-(3нитро-4-хинолил)-N -тетрагидрофурфуI рилгуанидина.

Раствор из 3,86 r (0,02 моль) тетрагидрофурфурилгуанидингемисульфата, 0,02 моль этилата натрия и 25 мл этанола нагревают в течение 1 ч во флегме. В полученную суспензию, содержащую тетрагидрофурфурилгуанидин и сульфат натрия, добавляют 4,16 г (0,02 моль) 4-хлор-З-нитро-хинолина.

Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до кипения, затем охлаждают, выделенные кристаллы фильтруют, поочередно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, этанолом и хлороформом и высушивают °

Получают 4,4 r соединения, выход

70,5%, т ° пл. 210-212 С.

Элементный анализ °

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43;

И 22,21

Найдено, %: С 57,28; Н 5,59;

N 22,30

Пример ы 3-11, По методике примера 1 получают следующие соединения общей формулы (I).

N-(3-Нитро-4-хинолил)-4(2-оксиэтил)-пиперазинил-1-карбоксамидин, Т.пл. 232-234 С, выход 91%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 55,80; Н 5,85;

N 24,41 °

Найдено, %: С 56,68; Н 5,99;

N 24,31 °

N- (3-Нитро-4-хинолил ) -N -фурфуо рилгуанидин, т.пл, 210-212 С, выход 85%.

Элементный анализ, Вычислено, %: С 57,87; Н 4,21;

N 22,50

Найдено, %: С 57,97; Н 4,47;

N 22,31

N-(2-Оксиэтил)-N -(3-нитро-4о хинолил)-гуанидин, т.пл. 228-230 С, выход 80%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 52, 36; Н 4, 76;

N 25,44

Найдено, %: С 52,51; Н 4,98;

И 25,12, ! 398773

N-(2-Метоксиэтил)-N -(3-нитро-4хинолил)-гуанидин, т.пл. 166-168 С, выход 85%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 53,97; Н 5,23;

N 24,21 °

Найдено, %: С 53,79; Н 5,45;

N 24,30 °

N-(3-Нитро-4-хинолил)-4-метилпиперазинил-1-карбоксамидин, т.пл. 249-250 С, выход 85%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,31; Н 5,77;

N,,26,74 °

Найдена, %: С 57,28; Н 5,91;

N 26,50

N-(3-Нитро-4-хинолил)-пиперидинкарбоксамидин, т.пл. 248-251 С, выход 70%.

Элементный анализ.

Вычислено, % 60,19; Н 5,73;

N 23,40

Найдено, %: С 60,32; Н 5,96;

N 23,26. . N-(3-Нитро-4-хинолил)-3-оксипиперидин-карбоксамидин, т.пл. 240-242 С, влход 87%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43;

N 22,21

Найдено, %: С 57,30; Н 5,68;

N 22,12

N-(3-Нитро-4-хинолил)-4-оксипиперидин-карбоксамидин, т.пл. 232-234 С, выход 88%, Элементный анализ, Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43;

N 22,21

Найдено, %: С 57,31; Н 5,51;

N 22,31N-(7-Хлор-3-нитро-4-хинолил)-Морфолин-карбоксамидин, т.пл. 286-288 С.

Элементный анализ, Вычислено, %: С 50,08; Н 4,20;

N 20,86; Cl 10,56

Найдено, %: С 49,92; Н 4,27;

N 21,06; Cl 10,22

Соединения общей формулы (I) оказывают повышающее восприимчивость к облучению действие и делают гипоксиальные клетки максимально восприимчивыми относительно терапевтического облучения.

Эффективная обработка человеческих злокачественных опухолей основы-. вается на хирургическом вмешательстве, на применении химиотерапевтичес1О

25 радиопротекторов (радиопротекции) . д0 нитроимидазола. Особенно благоприят35

50 ких лекарственных средств и на инактивации с помощью ионизирующего облучения. Благодаря применению описанных методов самих по себе или в их комбинации в излечении опухолей достигнут значительный прогресс, Однако во многих случаях ожидаемый результат отсутствует. Причину неудачи можно объяснить тем, что стойкость к облучению опухолевых клеток выше, чем нормальных тканей. Дляликвидации этого аргументированного различия необходимы радиологически более эффективные облучения нового вида. Использование высокоскоростных излучений для линейной передачи энергии (нейтронов, протонов, мезонов, ионов и т.д.) ограничено техническими и финансовыми препятствиями. Возможностью повы" шения терапевтической эффективности явилось бы увеличение чувствительности раковых клеток и предохранение нормальных тканей и клеток с помощью

По этой причине исследуют и таким образом находят большую группу так называемых электронаффин-радиосенситоров и внутри этой группы производные ными и эффективными представителями нитроимидазолов являются метронидазол (1 †(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол) и мизонидазол (3 †метокси1-(2-нитро-1-имидазол-1-ил)-2-пропанол). Эти химические субстанции часто повышают чувствительность к облучению гипоксиальных клеток за счет действия путем увеличения дозы. Однако при клинических испытаниях описанных лекарственных средств у больных появлялись тяжелые нейротоксические симптомы.

Соединения общей формулы (Т) не обнаруживают описанных недостатков.

Они обладают эффективностью увеличения дозы и действием суммирования дозы наряду с благоприятной токсичностью. Поэтому их можно применять для комбинированной обработки человеческих опухолей.

Действие новых соединений в соответствии с изобретением может быть подтверждено следующими опытами.

Токсичность и видоизмененный эф. фект облучения соединений общей формулы (I) сравнивают с активностью нитроимидазола — мизонидазола. Опре1398773

Прололжени» таб >.2

Ди амиды

3,3

3, 75-3,8

Таблица3

D Гр

Испытываемое соединение

N-(3-Нитро-4-хинолил)морфолин-карбоксамидин

Таблица1

Мизонидазол

Н-(3-Нитро-4-хиноил)-морфолин-карбксамидин

2000

Преимущество соединений общей формулы (I) состоит в повышении чувствительности к облучению химикатов, 30 если провести сравнение эффективности

Воздействия путем увеличения дозы.

Это можно численно охарактеризовать помо1цью средних летальных доз. пы™ проводят на клетках кит йско 35 о хомяка. Полученные результаты свеены в табл. 2.

Из данных табл. 2 следует, что соединения общей формулы (I) обладают более сильной активность 9, чем из- 40 вестные вещества.

Определение кажущейся пороговой

1 цозы (D ) . С биологической. точки зреЪ ния этот параметр означает, какая

Минимальная доза необходима для на- 45 ступления конечного пункта (умерщвления клетки).

Полученные результаты приведены в табл. 3.

Таблица2 ние

1,7

2,5

Иизонидазол деляют действие соединений общей формулы (1) и мизонидазола на идентичной испытательной системе в пробирке (CH0-клетки) и г ри аналогичных условиях (оксигенизированная и гипоксиальная окружающая среда, среда oL-тканевой культуры с 10X FKF). Один из представителей соединений формулы (I)

N-(3-нитро-4-хинолил)-морфолин-карбоксамидин имеет такую же токсичность, как и миэонидазол, N-(3-Нитро-4-хинолил)-морфолин арбоксамидин проявляет и на подопытных животных (CFLP мьпиь) благоприятную токсичность, как это видно из табл.

Испытываемое соеди- Летательная доза нение D р.о., мг/кг

Испытываемое соединеИ-(3-Нитро-4-хинолил)— морфолин-к ар бок с амидин

Необработанный контроль

Данные табл. 3 подтверждают, что отмирание клетки в случае использования известного мизонидазола обнаруживается только при дозе свыше 5 Гр, в противоположность этому предвари. тельная обработка соединениями общей формулы (I) и облучение малыми дозами уже вызывает значительное разрушение клетки.

Грей — единица измерения абсорбированной дозы облучения (1 Гр-это доза облучения, когда 1 Дж энергии с постоянной интенсивностью абсорбируется в 1 кг массы с помощью ионизирующего облучения).

Проведенные на грызунах (мышах) опыты подтвердили, что новые соединения .общей формулы (I) в организме животных также обладают способностью повышать чувствительность к облучению. Наблюдаемая сенсибилизация в течение длительного времени после внутривенного или перорального введения вещества указывает на медленный обмен веществ в молекуле, на сильную связь с тканью. Также весьма вероятно, что молекула развивает модифицированный эффект облучения в его неизменной форме, Благоприятные результаты получают также в ходе проведенных исследований на трансплантируемых опухолях мышей . После предварительной обработки соединением общей формулы (I) относительно низкой концентрации (0,2ммоль) и локального облучения дозой 10 Гр получают величину 1,5-2 для "коэффи1398773 циента увеличения чувствительности" (Бкв) .

М где Х вЂ” водород;

У вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с солью амидина общей формулы (III) 1. Способ получения производных хинолина общей формулы (I) ЪН2. Вg

H=C — H мо, ЗН

И ..Я1 нр-с — ю R

15

2. Способ по ц. I о т л и ч аю шийся тем, что реакцию прово-, дят в инертном органическом растворителе.

3. Способ по п. 2, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют спирт.

4. Способ по и. 3, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве спирЗ5 та используют этанол.

Корректор М. лароши

Заказ 2609/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

5 где Х вЂ” водород, галоген;

R, — водород;

Н вЂ” гидрокси- низший алкил, низший алкокси- низший алкил

/ или где штриховые ли- 20

О нии при необходимости представляют имеющиеся химические связи или R и В совместно с соседним атомом азо25 та образуют шестичленное, содержащее при необходимости другой атом азота или кислорода, незамещенное или замещенное окси- или 2-оксиэтильной группой гетероциклическое кольцо, или их пригодных для фармацевтических целей кислотно-аддитивных солей, отличающий с я тем, что, соединение общей формулы (II)

Составитель Г.Жукова

Редактор Н,Гунько .Техред A.Кравчук. где R u R ук аз аны выше в присутствии апкоголята щелочного металла при кипении и полученное соединение общей формулы (I) переводят в пригодную для фармацевтических целей соль с кислотой.