Способ получения производного замещенного амида

Авторы патента:

C07D215/08 - с ацилированным атомом азота кольца

A61K31/4709 - не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенных амидов (A3) общей формулы R-C(0)-NH-Het, где R - фенил (он может быть замещен низшим алкилом, 1,2--атомами F или ОН, в 3-м или 4-м положении - алкилоксилом, метилендиоксилом или в 3-м положений - диалкиламином), 3-пиридил, 3-алкилоксйпиридил, тиенил, алкилтиенил, фурил, алкилпиридазинил или тетрагидропиридил; Het - 7-галоид-2- хинолил, 1,8-нафтиридин-2-ил (он может быть замещен в 7-м положении галогеном , алкилом, алкилоксилом, алкилоксилалкилоксилом , С -С -алкенилокси- 1лом, Сд-С -алкинилоксилом, алкилтио-,- бензилтио-, фен.оксигруппой (она может быть замещена F, С1, Вг в положении 2, или метоксилом, 1-й или СНх, или пиридилоксилом, или алкилпиперидилоксилом) , при этом, когда, Het - 7- галоид-2-хинолил, то R . фенил, причем названные Н- или изоалкилы или алкильные части имеют 1-4 атома углерода , которые имеют анксиолитическое, снотворное, антиконвульсионное, противоэпилептическое и расслабляющее мышцы действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новыхболее активных веществ указанного класса. Синтез A3 ведут реак- . цией соответствующих амина и кислоты в присутствии К,Н-карбонилдиимидазоЛа или ее производного в присутствии азотсодержащего основания с предварительным введением защиты оксигруппы. После окончани реакции защитные группы , при необходимости, удаляют и вьщеляют целевой продукт. Токсичность A3 LDjp 7/300-900 мг/кг. Новые A3 обладают противомикробным действием в отношении микробов, приобретших устойчивость к традиционным антибиотикам . 2 табл. СО | со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„Я0„„1417797 А 3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 3923698/23-04 (22) 18.07.85 (31) 8411442 (32) 19.07.84 (33) FR (46) 15.08.88. Бюл. N - 30 (7 1) Рон-Пуленк Санте (РК) (72) Клод Котрель, Клод Гийон, Жерар Руссель и Жерар Торан (FR) (53) 547.781 .785 ° 07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1. М.: Мир, 1973, с. 384. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

ЗАМЕЩЕННОГО АМИДА (57). Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенных амидов (АЗ) общей формулы R-C(0)-NH-Het, где R вЂ” фенил (он может быть замещен низшим алкилом, 1,2 .атомами F или ОН, в 3-м или 4-м положении вЂ” алкилоксилом, метилендиоксилом или в 3-м положении вЂ” диалкиламином), З-пиридил, З-алкилоксипиридил,. тиенил, алкилтиенил, фурил, алкилпиридазинил или тетрагидропиридил; Het вЂ” 7-галоид-2хинолил, 1,8-нафтиридин-2-ил (он может быть замещен в 7-м положении галогеном, алкилом, алкилоксилом, алкилГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

t5g g С 07 D 215/08// A 61 К 31/47 оксилалкилоксилом Сз С, алкенилокси лом, С -С -алкинилоксилом, алкилтио-, бензилтио-, феноксигруппой (она может быть замещена F, Cl, Br в положении "

2, или метоксилом, 1-й или 2-я СН или пиридилоксилом, или алкилпиперидилоксилом), при зтом, когда Het вЂ” 7галоид-2-хинолил, то R P. фенил, причем названные Н- или изоалкилы или алкильные части имеют 1-4 атома углерода, которые имеют анксиолитическое, снотворное, антиконвульсионное, противоэпилептическое и расслабляющее мышцы действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ ука- 3 занного класса. Синтез АЗ ведут реак- рр цией соответствующих амина и кислоты в присутствии Ы,N-êàðáонилдиимидазола или ее производного в присутствии азотсодержащего основания с предвари-. тельным введением защиты оксигруппы. >„„

После окончани реакции защитные груп- р пы, при необходимости, удаляют и выделяют целевой продукт. Токсичность

A3 LD 7i 300-900 мг/кг. Новые АЗ обладают противомикробным действием в отношении микробов, приобретших ус- Ж тойчивость к традиционным антибио- Д тикам. 2 табл.

1417797

Изобретение относится к способу получения новых производных замещенного амида, обладающих ценными фармакОлОГическими свОйствами„ лОЗВОляющими использовать их в медицине, в качестве лекарственных препаратов.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, обладающих более высокой биологической активностью, чем струк- 10 турный аналог того же действия.

Пример 1. К раствору 10 9 r и-толуиловой кислоты в 100 м безводного тетрагидрофурана лрибавляют

12,9 r N, N-карбонилдиимидаз ола. Отмечают немедленное газовыделение. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20 С, до окончания выделения газа. Затем прибавляют 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина и нагревают при температуре рефлюкса в течение 20 ч. Затем смесь выливают в 1000 см дистиллированной воды, а образовавшийся осаток отделяют фильтрованием, промывают его водой и сушат на воздухе.

Полученное соединение (13,6 г, т.пл. = 222 С) растворяют в 470 см кипящеro этанола. По истечении 4 ч охлаждения при 4 С выкристаллизованный осадок отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 20 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 10 r N-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метилабензамида, плавящегося при 228 С. 35

Пример 2. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют 5,2 г циклопропилкарбоновой кислоты, 9, 8 r N N -карбонилдиимидазола и 7,2 r 2-амин-7-хлор-1,8- 40 нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (10 r. т.пл.

250 С), растворяют в 530 см кипящего 2-пропанола.

По истечении 4 ч охлаждения при 45 ,о

4 С выкристаллизованное твердое ве,щество отделяют путем фильтрования, промывают его 3 раза 20 см 2-пропанола и сушат при 40 С при пониженном

О давлении (0,067 кПа). Получают 7,5 r

N- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил) циклопропанкарбокс амида, плавящегося при

250 С.

Пример 3. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако 55 используют 13,7 г циклопропанкарбоновой кислоты, 25,8 г И,N -карбонилI ,:..:иимидазола и 17,5 r 2-амин-7-метокси-1,7-наф иридина. Соединение, полученное путем о< àæäåíèÿ и воде (24,3 г, о т.пл. 100 С), очищают с помощью хроматографии в колонке диаметром 40 мм, содержащей 400 r двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), элюируя смесью (95-5 по объему) метиленхлорида и метанола, и лолучают фракции в количестве 100 см . После концентрировавания насухо фракций 6-17 при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) получают 17 r твердого вещества, плавящегося при 170 С. Соединение растворяют в 120 см кипящего этанола.

После 2 ч охлаждения при 4 С, выкристаллизованное твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают дважды 10 см этанола и сушат при 400С лри пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,5 г N-(7метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида, плавящегося при

17PоС

2-Амин-7-метокси-1,8-нафтиридин может быть получен в соответствии с известной методикой.

Пример 4. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,8 г циклопропанкарбоновой

I кислоты, 9,07 г N,N -карбонилдиимидаэола и 10 r 2-амин-7-фенокси-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11,2 r т.пл. прибл. 170 С), растворяют в 200 смз кипящего этанола. По истечении 2 ч охлаждения при 4 С выкристаллизованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают дважды 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

6,4 г N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2ил)циклопропанкарбоксамида, плавящегося при 190 С.

2-Амино-7-фенокси-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Нагревают в .течение 20 ч при 120 С смесь, состоящую иэ 27 r 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина, 141 r фенола и 19,8 г гидроокиси калия в таблетках на 85Х. Полученную смесь растворяют в 300 см водного 4 н. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют 250 см метиленхлорида.

Водную фазу экстрагируют еще 2 раза 200 см метиленхлорида. Органические экстракты промывают дважды 150 см

4 н. гидроокисью натрия, а затем

250 см дистиллированной воды, сушат

1417797 на сульфате магния и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) .

Полученное соединение (30,5 г, т.пл. 190-194 С) растворяют в 400 смэ о 5 кипящего ацетонитрила. По истечении о

2 ч охлаждения при 4 С выкристаллизованное твердое вещество отделят путем фильтрования, промывают еще 20 см 10 ацетонитрила и сушат при 45 С при пониженном давлении (0,067 кПа), Получают 23,4 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина, плавящегося при 196 С.

Пример 5. Действуют в условиях, аналогичных указанным в приме" ре 1, однако используют в качестве исходных веществ 5 r циклобутанкарбоновой кислоты, 10,5 г N N карбонилдиимидазола и 7 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина. Соединение, полученное при фильтровании (9 r т.пл. 192 С), растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. По истечении 3 ч охлаждения при 20 С выкристаллизовавшееся веще- 25 о ство отделяют фильтрованием, промывают его 3 раза 25 см простого этилового эфира и сушат при 35 С при пониженном давлении (0,066 кПа).

Получают 6,3 r N-(7-хлор-1,8-наф- Зр тиридин-?-ил)-циклобутанкарбоксамида, плавящегося при 192-194 С.

Пример 6. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 6,2 r 1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты, 8 r N,N â€” карбонилдиимидазола и 8 r 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11 г, т.пл. 205оС), растворяют в 250 см кипящего этанола. По истечении 2 ч охлаждения при 4 С выкристаллизоваво шееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его трижды

15 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа).Получают 4,2 г И-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-1,4-циклогексадиен-1-карбоксамида, плавящегося при ?10 С.

Пример 7. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 1?,4 г 1,4-циклогексадиен-1-карбоновой кислоты и 16,2 г

N,N -карбонилдиимидазола и 21,4 г

?-амин-7-Фенокси-1,8-няфтиридина.Соединение, полученное при осаждении, осуществляемом в воде (17,? г, т.пл.

95оС), растворяют в 15 см к|шящего метанола. По истечении 3 ч охлаждения при ?0 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 15 см метанола и с сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кЛа). Получают 13,2 г N(7-фенокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-1,4циклогексадиен-1-карбоксамида, плавяо щегося при 95 С.

Пример 8. К раствору 5,4 г

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина в 60 см пиридина прибавляют медленно 4,2 r бензоилхлорида, поддерживают температуру на уровне примерно 30 С. После о выдерживания раствора в течение 3 ч при температуре близкой 20 С, соединение осаждают в 340 см дистиллированной воды. Полученное твердое вещество после высушивания на воздухе растворяют в 88 см кипящего этанола, О

По истечении 3 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают

2 раза 5 см этанола и сушат при

40оС при пониженном давлении (0,067 кПа), получают таким образом

4,95 г N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)о бензамида, плавящегося при 198 С.

Пример 9. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,4 г бензойной кислоты, 17,8 г

N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 r

2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении в воде (20 г, т.пл. 80оС), растворяют в 200 см кипящего ацетонитрила.

По истечении 1 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении. (0,067 кПа). Получают 7,8 r N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)бензамида, плавящегося при 134 С.

Пример 10. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 8,9 г бензойной кислоты и 11,8 г

N,N -карбонилдиимидазола и 15 r 2амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридина.Соединение, полученное при осаждении в воде (25 г, т.пл. 120 С), очищают путем хроматографии на колонке, имевшей диаметр 5 см, содержащий 600 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм),элюируя метиленхлоридом. Собирают фракции

1417797

5 в количестве 100 см, фракции 14-56 концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с получением 22,4 r твердого вещества, плавящегося при

142-144 С. Это соединение растворяют н 250 см кипящего этанола. По истечении 2 ч осаждения при 4оС выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его дважды 25 см этанола и сушат. при о

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 19 r N-(7-бензилтио-1 ° 8-нафтиридин-2-mr)бензамида, плавящегося при 144-145 С °

2-Амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

К раствору этилата натрия, полученного из 2,3 г натрия и 160 см этанола, прибавляют 13,6 г бенз пмер-,Zp каптана и перемешивают в течение 1 ч при температуре, приблизительно равной 20 С. Затем прибавляют 18 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина и осуществляют нагревание в течение 6 ч 25 о при 60 С. Полученную суспензию выливают н 500 см воды и трижды экстрагируют 250 см метиленхлорида.После промывания водой и высушивания органический раствор концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с образованием 15,4 г 2-амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридина, плавящегося при

167 C.

П р.и м е р 11. К раствору 6,8г бензойной кислоты в 180 см безвод" ного тетрагидрофурана прибавляют 9,1 г (N,N -карбонилдиимидазола. Отмечают немедленное газовыделение. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре, приблизительно равной 20 С, до окончания выделения газа. Затем прибавляют 10 г 2-амин-7-фенокси-1,8нафтиридина и нагревают при температуре рефлюкса в течение 18 ч.

Смесь выливают н 800 смз дистиллированной воды, образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают его в воде и сушат на воздухе. ,Полученное соединение (14 г,т.пл.

169 С) растворяют в 160 смэ кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлажо дения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 8. смз ацетоо нитрила и сушат при 25 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

8 г N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)О бензамида, плавящегося при 170 С.

Пример 12. Действуют аналогично укаэанному н примере 1, однако н качестве исходных нещестн используют 11 г бензойной кислоты, 16,2 г

N,N -карбонилдимидазола и 26,7 .r

2-амин-7-(4-метоксифенокси)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (30,8 r т.пл. прибл.

110 С), растноряют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 3-часоного охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 5 см ацетоо нитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

24.,7 r N-E7-(4-метоксифенокси)-1,8нафтиридин-2-ил1бензамида, плавящегося при 171 С.

2-Амин-7-(4-метоксифенокси)-1,8нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 35,8 r 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина, 99,2 г 4-метоксифенола и 22,4 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки в гидроокиси натрия и промывки получают

52,9 r 2-амин-7-(4-метоксифенокси)1,8-нафтиридина, плавящегося при 200 С.

Пример 13. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют н качестве исходных веществ 11,2 r 2-фторбензойной кислоты, 12,9 r N,N êàðáoíèëäèèìèäàçoëà и

8,9 r 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении н воде (13,6 r, т.пл. 218 С), растворяют в 450 см кипящего 1-пропанола.

После 3-часового охлаждения при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, трижды промывают 20 см 1-пропанола и сушат цри 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 r N-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-2-фторбензамида, плавящегося при 222 С.

Пример 14. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 20 г 3-фторбензойной кислоты, 23 г N,N -карбонилдиимидазола и t6,9 г

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (25 r,т.пл. 201 С), растворяют в

230 см кипящего ацетонитрила. После

4 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещестно отделя141 7797 ют фттльтрованием, промывают его 2 раза 20 см ацетонитрила и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 21,4 г N-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-фторбензамида, плавящегося при 202 С.

Пример 15. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 11,2 г 4-фторбензойной кислоты, 12,9 r N,N -карбонилдиимидазолаи 8,9 г

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (14,3 r, т.пл. 230 С), растворя- 1б ют в 800 см кипящего 2-пропанола.

После 4 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, трижды промывают

10 см 2-пропанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа)..

Получают 10,3 г N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-фторбензамида, плавящегося при 236 С.

Пример 16. Действуют анало- 25 гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 15,4 r 4-фторбензойной кислоты, 17,8 r N,N -карбонилдиимидазола и

15,7 r 2-амин-7-бром-1,8-нафтиридина. 30

Соединение, полученное при осаждении в воде (26,2 г т.пл. 226 С), очищают путем фильтрования на колонке, имеющей диаметр 45 мм и содержащей 300 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), элюируя чистым дихлорметаном и получая при этом фракции в количестве

100 см . После концентрирования насухо фракции 10-70 при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) получают

18,5 r твердого вещества, плавящегося при 228 С. Это соединение растворяют в 600 смз кипящего этанола. После о

2-часового охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают 10 см о этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

13,1 r N-(7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил)4-фторбензамида, плавящегося при

228 С.

Пример 17. Действуют анало= гично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 12,1 г 2,6-дифторбензойной кис- 55 лоты, 12,3 r N,N -карбонилдиимидазола и 8,5 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Полученное соединение при осаждео нии в воде (6,8 г, т.пл. 215 С) растворяют в 450 см киттяще и< .тт:тттгцт,т., г

После 4-часового охлаждения пртт 4 (: твердое выкристя тлизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, трттжды промыватот в 15 смт этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7,3 г М-(7хлор-1,8-иафтиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, плавящегося при 2ч2 С.

ll p и м е р !8. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходнттх веществ 5,1 г 2,6-дифторбензойной кислоты, 5,2 r N,N --карбонилдиимидазола и 4,4 r 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (4,5 r, т.пл. 215217 С), растворяют в 70 смэ кипящего этанола. После 1 ч охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают в 10 см этанола и сушат ири

45 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,2 r N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,6-дифтор.бензамида, плавящегося. при 219-220 С. Пример 19. К раствору 3,5 r . 2-амин-7-метоксинафтиридина в 40 см пиридина прибавляют 4,4 г 3-ацетоксибензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при температуре, приблизительно равной 25ОС. Полученную суспензию разбавляют 400 см дистиллированной воды и образовавшийся осадок сушат на воздухе с образованием 6,6 г твердого вещества, плавящегося при 172 С. Это соединение растворяют в 140 смз кипящего этанола.

После 3-часового охлаждения, проводио мого при 4 С; твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают трижды 20 см этанола и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 5 3 г

N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3ацетоксибензамида, плавящегося при

172 С. 12 г N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ацетоксибензамида, полученного в условиях аналогичных указанным, обрабатывают путем нагревания при температуре рефлюкса в течение

15 мин в 35 см 10Х-ного этанолового раствора гидроокиси калия. ОбразоваввЂ” шееся твердое вещество после разбавления 250 см воды и подкисления 20 см

4 н. соляной кислотой высушивают на воздухе с образованием 9,2 г твердого вещества, плавящегося при температу9 141 ре, превышающей 260 С. Полученное вещество растворяют в 1500 смз кипящего

1-пропанола. После охлаждения, осущео ствляемого в течение 4 ч при 4 С,твердое выкристаллизовавшееся вещество от деляют фильтрованием, трижды промывают в 50 см 1-пропанола и сушат при

60 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6 r N-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксибензамида, плавящегося при 295 С.

Пример 20. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,55 г 4-метоксибензойной кислоты, 6,55 r N,N -карбонилдиимидазола и

5,2 г 2-амин-1,8-нафтиридина. Соединение,.полученное при осаждении в воде (8,5 г, т.пл. 85 С, пастообразное), подвергают фильтрованию, затем растворяют в 50 см 1-пропанола кипящего. По истечении 1 ч охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкрисо таллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 5 смз о

1-пропанола и сушат при 35 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,9 г N-(1,8-нафтиридин-2-ил)4-метоксибензамида, плавящегося при

150ОС.

2-Лмин-1,2-нафтиридин может быть получен в соответствии с известной методикой.

П р и и е р 21. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 12,17 r 3-метоксибезойной кислоты, 12,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (15,5 r, т.пл. 176 С), растворяют в 500 см кипящего 2-пропанола. После 2-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, промывают его трижды в 25 c> 2-пропанола и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Подучают 11,2 r N-(7хлор-1 8-иафтиридин-2-ил)-3-метоксиУ о бенэамида, плавящегося при 178 С.

Пример 22. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,6 г 4-метоксибензойной кислоты, 4,9 г N,N -карбонилдиимидаэола и

3,6 г 2-амин-7-хлор-1,8 -нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении в воде (4,3 r, т.пл. 208 С), растворя7797 30 ют в 660 см кипящего ацетонитрила.

После 3-часового охлаждения, проводимого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают трижды в 20 см ацетонитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,5 r N-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 208 С.

Пример 23. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 10,2 r 4-метоксибензойной кислоты 10 8 r N,N -карбонилдиимидазола и 11,2 r 2-амин-7-бром-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (9,8 r, т. пл. 220 С), растворяют в 1000 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения о

У осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его промывают дважды в 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 г N-(7бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 221 С.

Пример. 24. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 12,2 r 4-метоксибензойной кислоты, 10,3 r N,N -карбонилдиимидазола и 9,5 г 2-амин-7-метил-1,8-нафтири35 дина. Соединение, полученное при осаждении в воде (14,4 г, т.пл. 110 C) растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения, о осуществляемого при 4 С, твердое вы 10 кристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают дважды в 10 смз ацетонитрила и сушат при 45 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,7 г

N-.(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-4метоксибензамида, плавящегося при

199 С.

Пример 25. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 9 1 r 3-метоксибенэойной кислоЭ

1 ты, 9,7 г N,N -карбонилдиимидазола и

7 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное при осаждении в воде (13 г, т.пл. прибл. 75 С), растворяют в 90 см кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждения, проводио мого при 4 С, твердое выкристаллизо1417797 вавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 3 раза 10 см ацетонитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 8,7 r N-(7-.

5 меток си-1, 8-н афтиридин-2-ил) -3-ме токсибензамида, плавящегося при 135 С.

Пример .26. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,2 г 4-метоксибензойной кислоты, 14,1 r N,N -карбонилдиимидазола и 11,5 г 2-амин-7.-метокси-1,8-нафти,ридина. Соединение, полученное при осаждении в воде, высушивают при пониженном давлении (0,067 КПа) и . очищают путем фильтрования в колонке, имеющей диаметр 5 см, содержащий

400 г двуокиси кремния (0,063-0,2мм)1 2р . используя в качестве элюэнта метиленхлорид. Получают фракции в количестве 100 см . Фракции 8-38 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа). Полученное сое- 25 динение растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 4 ч охлаждения, осуществляемого при 4 С, твер. Ф дое выкристаллизовавшееся вещество

Отделяют путем фильтрования, затем промывают два раза в 10 см ацетонитрила и сушат .при 40 С при пониженном давлении (0,067 .кПа).

Получают 10,.9 r .N-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося .при 115 С.

2-Амин.-7-метокси-1,8-нафтиридин1. может быть получен в соответствии с . известной методикой.

Пример .27. Действуют аналогично указанному в примере 1, одна ко используют в. качестве исходных веществ 19,8 r 4-метоксибензойной кислоты, 21,1 г N,N -карбонилдиими- 45 дазола и 18,5 r 2-амин-7-этокси- 1,8нафтиридина. Соединение, полученное. путем осаждения в воде. (28,9 r т.пп. 144 С), растворяют в 280 см кипящего этанола. После 3 ч охлажде- 5р ния, осуществляемого при 4 С, вь- ю кристаллизовавшееся твердое .вещество отделяют путем фильтрования, saтем его промывают. дважды 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получа-ют 24 т N-(7-этокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 152 С.

Il р и м е р 28. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют::в качестве исходных веществ 16 7 r . 4-метоксибензойной кисУ лоты, 19,4 r N,N -карбонилдимидазола и 25 г 2-амин-.7-изопропокси-i 8-нафтиридина. Реакционную смесь выпивают в воду и экстрагируют зтилацетатом.

После концентрирования насухо при пониженном давлении (4 кПа) полученное масло (39 r) перемешивают в присутствии 100 см диэтилоксида для образования кристаллического твердого вещества (23 г, т.пл. 78 С). Полученное соединение растворяют в 100 смэ кипящего изопропилоксида. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают в 10 см диэтилокси-,, да и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,9 г

N-(7-изопропокси-1,8-нафтиридин"2ил)-4-метоксибенэамида, плавящегося при 82 С.

2-Амино-7-изопропокси-1,8-нафтиридин может быть получен.следуи шим образом.

Действуют. аналогично указанному в примере 28, однако в качестве исходных веществ используют -35,9 r 2-амин7-хлор-1,8-нафтиридина, 150 см 2пропанола и 9,2 г натрия. Избыток

2-пропанола выпаривают при пониженном давлении (4 кПа), а остаток ра.створяют в дистиллированной воде для того, чтобы получить твердое кристаллическое вещество (38,7 г, т.пл.

162ОС), 11 r полученного твердого вещества растворяют в 50 см кипящего этилацетата. После 2-часового охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его 2 раза 5 см диэтилоксида и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,9 г 2-амин-7-изопропокси1,8-нафтиридина, плавящегося при

1700С.

Пример 29. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 5,8 r 4-метоксибензойной кислоты, 6 5 r N > N -к арбонилдиимидаз ола и 8, 5 г

2- амин-7- (2-ме т окси э ток с и) -1, 8-н афтиридина. Соединение, полученное при о осаждении в воде (8 г, т.пл. 75 С, тестообразное), очищают путем хромаl3

14177 тографии на колонке, имеющей диаметр

40 мм, содержащей 250 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), осуществляя элюирование смесью (99,5-0,5 по объему) метиленхлорида и метанола. Собирают фракции в количестве 100 смэ, при этом фракции 12-31 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) при 40 С с получением 10,3 г твердого вещества, плао вящегося при 114 С ° Затем это соединение растворяют в 50 см кипящего тетрахлорметана. После 16 ч охлаждения, производимого при 4 С, выкристал-15 лизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, затем его промывают 2 раза 5 см тетрахлорметана и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,5 г N-7.(2-метоксиэтокси)-1,8-нафтиридин-2ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 114 С.

2-Амин-7-(2-метоксиэтокси)-1,8нафтиридин может быть получен сле- . 25 дующим образом.

Алкоголят 2-метоксиэтанола получают из 100 см соответствующего спирта и 9,2 натрия. Когда газовыделение окончилось, то прибавляют

35,9 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, после чего реакционную смесь перемешивают при 120 С в течение 2 ч 30 мин, после чего выливают (после охлаждения) в 100 см воды. Полученное твер35 дое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе (30 г, т.пл. 175 С). 10 r полученного соединения растворяют в

175 см кипящего 2-пропанола. Через

3 ч охлаждения при 4 С, выкристал" лизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают его в

10 см 2-пропанола и сушат при 50 С о при пониженном давлении (0,067 кПа) .

Получают 8 9 г 2-амин-7-(2-метоксиФ

45 этокси) - t, 8-нафтиридина, плавящегося при 176 С.

Пример 30. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако . в качестве исходных веществ использу- 50 ют 9,6 г 4-метоксибензойной кислоты, l 0,2 r N,N -карбонилдиим идаэола и

8;5 г 2-аллилокси-7-амин-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (13,9 r т.пл. прибл. 70 С), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр

40 мм, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), осуществляя

97 4 элюиров ание смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и метанола. Собирают фракции в количестве 100 см, при этом фракции 9-23 объединяют и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) с получением

10 г жирного твердого вещества. Это соединение .растворяют в 50 см изо.-. пропипоксида.. После 30-минутного перемешивания при 20 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его дважды промывают 10 см изопропилоксида о и сушат при 30 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,9 r

N-(7-аллилокси-1,8-нафтиридин-2-ил)вЂ”

4-метоксибензамида, плавящегося при

108 С.

2-Аллилокс и-7-амин-1, 8-н афтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исход ных веществ используют 17,9 r 2-амин7-хлор-1,,8-нафтиридина, 75 см аллилового спирта и 5,6 r натрия.

После того, как реакционную смесь

BbUIHJIH в воду, получают 17,6 r кристаллизованного твердого вещества, плавящегося при 138 С, 7 r полученного соединения растворяют в 210 смз кипящего. тетрахлорметана. После 3-ча" сового охлаждения, проводимого при

4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, .после чего его трижды промывают 10 см тетрахлорметана и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,4 r .. 2-â€” аллилокси-7-амин"1,8нафтиридина, плавящегося при 138 С.

Пример 31. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 11,5 г 4-метоксибенэойной кислоты, 12 r N,N -карбонилдиимидазола,и- 10 r

2-амин-7-пропаргилокси-i 8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,3 r, т.пл.

140 С), растворяют в 190 см кипящего этанола. Через 3 ч охлаждения, о осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза

20 смз этанола и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа).

Получают 10,1 r N-(7-пропаргилокси1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 140 С.

14177

2-Амин-7-пропаргилокси-1,8-нафтирндин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично укаэанному

5 в примере 29, однако в качестве исходных веществ используют 179 r

2-амин-7-хлор-1, 8-нафтиридина, 750 см пропаргилового спирта и 46 r натрия.

После осаждения в воде получают кау- 10 чук (120 г) который при перемешивании растворяют в 500 смз изопропилоксида. Полученное твердоевещество (114,5 r, т.пл. прибл. 150 С)очищают путем хроматографиина колонке, имеющей 15 диаметр 50мм,содержащей 1кг двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), осуществляя элюирование метиленхлоридом и получая фракции в количестве 100 смз (фракции

11-20), а затем фракции 21-2Ь в коли- 20 честве 500 cM . После концентрирования насухо фракции 6-26 при пониженном давлении (4 кПа) полученный остаток промывают при перемешивании простым этиловым эфиром, фильтруют, а затем сушат. Получают 21 r твердого вещества, плавящегося при 184 С. 10,8 г о этого соединения растворяют в 100 см кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждения, проводимого при 4 С, вы- З0 о кристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,8 г 2-амин-7- З5 пропаргилокси-1,8-нафтиридина.

Пример 32. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных ве-. ществ 11,8 r 4-метоксибензойной кис- 40 лоты, 12,6 г N,N -карбонилдиимидазола и 9,6 r 2-амин-7-метилтио-1,8-нафтиридина. Полученное соединение при осаждении в воде (15,8 г, т.пл. 100 С) растворяют в 180 см кипящего 2-про- 45 панола. После 1 ч охлаждения, провоо димого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 10 см 2-пропанола, после чего дважды 10 см изопропил- 50 оксида и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

13,6 r N-(7-метилтио-1,8-нафтиридин2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 130 С. 55

2-Иетилтио-7-амин-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

К раствору, близкому к насыщению, метилмаркаптана в 200 см диметил97 16 формамида, поддерживаемому при 0 С, прибавляют небольшими дозами 13,3 г гидрида натрия в ниде 507-ной суспензии в минеральном масле. Затем к этому раствору прибавляют 25 г 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина и нагревают смесь при 100 С в течение 2 ч.

После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 смэ воды и экстрагируют 5-кратно 250 см метиленхлорида.

Органические экстракты затем промывают 2 раза 200 см дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и о концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) . Полученное соединение (22, 9 r т. пл. 130 С) растворяют в 150 см кипящего этанола.

После 2 ч охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают затем

его 10 см этанола, а затем вЂ” 3 раза

10 см изопропилоксида после чего сушат при 40 С при пониженном давле-нии (0,067 кПа) . Получают 9,6 г 2амин-7-метилтио-1, 8-нафтиридина, плавящегося при 158 С.

Пример 33. Действуют аналогично указанному в примере .1, однако в качестве исходных веществ используют 4,1 г 4-метоксибензойной кислоты, 4,4 г N,N -êàðáîíèëäèèìèäàçoëà и 4,75 r 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина, Соединение, полученное при осаждении в воде (8,8 r), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 3 см, содержащей 140 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм),осуществляя элюирование смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и этилацетата.

Собирают фракции в количестве 5О см, при этом фракции 7-20 объединяют и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) с получением 5,9 г твердого вещества, плавящегося при температуре, приблилительно равной 150 С. Это соединение растворяют в 70 см кипящего этанола. о

После 2-часового охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают дважды 10 см этанола и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 10 r N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 160 С.

Пример 34. Действуют анало гичн о ук аз ан H ому в примере 1, однако в качестве исходных веществ ис141 7797

17 пользуют 6»1 г 4-метаксибензойной кислоты, 6, 5 г N, N -карбонилдиимидазола и 7,65 r 2-амин-7-(2-фторфенокси)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (5,5 r, т.?тл. 200"С), растворяют в

180 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения, осуществляемого при

4 С, твердое выкристаллизовавшееся о вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 2 раза 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают

3,8 г N-.(7-(2-фторфенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида» плавящегося при 208 С.

2-Амин-7-(2-фторфенокси)-1,8-наф-. тиридин может быть получен следующим образом. 20

Действуют аналогично указанному в примере,37, однако в качестве исходных веществ используют 18 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридин, 44,8 r

2-фторфенола и 13,2 г гидроокиси ка- 2я лия в таблетках на 85 . После обработки гидроокисью натрия и промывки полученное соединение (24 г. т.пл.

202 С) растворяют в 200 см кипящего этанола. После 16-часового охлаждео ния при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием „ дважды промывают 15 см этано-. ла и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 14,9 г

2-амин-7-(2-фторфенокси)-1,8-нафтири35 дина, плавящегося при 206 С.

Пример 35. Действуют,аналогично указанному в примере 1» однако 40 в качестве исходных веществ используют 6,1 г 4-метоксибензойной кислоты, 6,5 г N,N -карбонилдиимидазола и

7,65 г 2-амин-7-(3-фторфенокси)-1,8нафтиридина. Соединение, полученное 45 путем осаждения в воде (14 г), растворяют в 100 см кипящего этанола.

После 2 ч охлаждения, осуществляемого о при 4 С, твердое выкристаллизовавшее-. ся вещество отделяют фильтрованием, 50 после чего промывают дважды 10 смэ этанола и сушат при 45 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают

7 r N-(7-.(3-фторфенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавя-, щегося прн 151 С.

2-Амин-7-(3-фторфенокси)-1 8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 37, однако в качестве исходных веществ используют 18 г 2-амин7-хлор-1,8-нафтиридина, 44,8 г 3-фторфенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85 . После обработки гидроокисью натрия и промывки полученное соединение (23,5 r, т.пл.

161 С) растворяют в 120 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охО лаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) ° Получают

16,5 г 2-амин-7-(3-фторфенокси)-1 8о нафтиридина,,плавящегося при 165 С.

Пример 36. Действуют аналогично указ анному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 14,3 г 4-метоксибензойной кислоты, 15,2 r N,N --карбонилдиимидазола и

15,2 г 2-амин-7-(4-фторфенокси)-1,8нафтиридина. Соединение, полученное .при осаждении в воде (22,6 r т.пл. прибл. 70 С), растворяют в 130 см кипящего этанола. После 3 ч охлаждения при 4 С твердое .выкристаллизоваво шееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 15 см этанола и сушат при 25ОС при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 17 r

N-(7-(4-фторфенокси)-1,8-нафтиридин2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 100 С.

2-Амин-7-(4-фторфенокси)-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично .укаэанному в примере 4, однако в качестве исход" ных веществ используют 17,9 r 2-амин7-хлор-1»8-нафтиридина» 44,8 r 4-фторфенола и 13,2 r гидроокиси калия в. таблетках на 85 . После 2-часового

1 о нагрева, осуществляемого при 115 С» и обработки, аналогично указанной в примере 4, получают 15,2 r 2-амин-7(4-фторфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 210 С.

Пример 37. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 16,4 г 4-метоксибензойной кис- . лоты, 17,5 r N,N -карбонилдиимидазола и 18,5 r 2-амин-7-(2-хлорфенокси)1,8-нафтиридина. Соединение, полученное.путем осаждения в воде (28 г, т.пл. прибл. 80ОС), растворяют в

14 f 7797

800 см кипящего этанола. После 15часового охлаждения, проводимого при о

4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают дважды 20 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении о (0,067 кПа) . Получают 17,8 г N-(7-(2хлорфенокси) -1, 8-нафтиридин-2-ил 1-4метоксибензамида, плавящегося при

190 С.

2-Амин-7-(2-хлорфенокси)-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Нагревают в течение 4 ч при 120 С смесь, состоящую из 17,9 г 2-амин-7хлор"1,8-нафтиридина, 51,4 г 2-хлорфенола и 13,2 r гидроокиси калия в таблетках на 85Х. Полученную смесь выливают в 100 см 4 н. гидроокиси натрия, образовавшийся осадок отделяют путем фильтрования, затем промывают его водой до достижения рН 7.

После просушивания, осуществляемого при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа), получают 20,6 r 2-амин7-(2-хлорфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 166 С.

Пример 38. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 9,7 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,4 r N,N êàðáîíèëäèèìèäàçîëà и 12,4 г 2-амин-7-(2-бромфенокси)1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (17,6 r т.пл. прибл. 70 С), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащий 250 r двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), осуществляя элюирование смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и метанола, собирая при этой фракции в количестве 50 см . После концентрирования насухо фракций 5-17 мин при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) получают

10,4 r твердого вещества, плавящегося при температуре, Приблизительно равной 70 С. Это соединение растворяют в 270 см кипящего этанола. После

3-часового охлаждения при 4 С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его промывают 2 раза 15 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,8 г N t.7-(2бромфенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил1-4- . метоксибензамида, плавящегося при

183 С.

2-Амин-7 (2-бромфенокси)-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных соединений используют 19 7 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 81,5 r

2-бромфенола и 15,15 r гидроокиси калия в таблетках.857.. После 10-часового нагревания, осуществляемого при

120 С, и обработки в условиях, аналогичных указанным в примере 4, полу5

10 ченное соединение (21,5 r, т.пл.

160ОС) очищают путем хроматографии в колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащий 300 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), .осуществляя элюирование с помощью смеси (95-5 по объему) метиленхлорида и метанола, собирая фракции в количестве 100 см .

После концентрирования насухо фраккий 2-10 при 40 С и при пониженном давлении (4 кПа) получают 12,8 r

2-амин-7-(2-бромфенокси)-1,8-нафти25 дина, плавящегося при 206 С.

Пример 39. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 15 г 4-метоксибензойной кислоты, 16 г N;N -карбонилдиимидазола и 15,5 r 2-амин-7-(2-метилфенокси)-1,8-нафтиридина. Соединение, по30 лученное при осаждении в воде (19 г, 35 т.пл. 50 С), очищают путем хроматографии в колонке, имеющей диаметр

45 мм, содержащей 270 r двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), осуществляя элюирование чистым дихлорметаном.Собирают фракции в количестве 100 смэ .

После концентрирования насухо фракций 3-40, осуществляемого при пониженном давлении (4 кПа) и при 40 С, 40

45 r твердого вещества, плавящегося при примерно 50 С. Это соединение растворяют в 120 см кипящего этанола. После.4-часового охлаж дения при 4 С твердое выкристаллизо- вавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 10 см этанола и сушат при 40 С и при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают

11,1 г N-(7-(2-метилфенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил1-4-метоксибенэамида, о плавящегося при 153 С.

2-Амин-7-(2-метилфенокси)-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

1417797

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,95 r

2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 43,2 г

2-метилфенола и 13,2 r гидроокиси калия в таблетках на 857. После обработки гидроокисью натрия и промывI кй полученное соединение (21,2 г, т.пл. 188 С) растворяют в 100 смз кипящего ацетонитрила. После 4-часового охлаждения, осуществляемого при о

4 С, выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 13,6 г

2-амин-7-(2-метилфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 192 С.

Пример 40. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в. качестве исходных веществ используют 8,5 r 4-метоксибензойной кислоты, 9 r N N -карбонилдиимидазола и

9 г 2-амин-7-(3-метилфенокси)-1,8- 26 нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (10 r т.пл.

110 С), очищают путем фи тьтрования через колонку, имеющую 45 мм в диаметре и содержащую 150 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование дихлорметаном .чистым, получая при этом фракции в количестве 100 см . После концентрирования насухо фракций 1-30, осуществляемого

О 35 при 40 С при пониженном давлении (4 кПа), получают 9 r твердого вещества, плавящегося при 158 С. Это соединение растворяют в 120 см кипящего этанола. После 4-часового охлаждения, 4О о осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего, его промывают 10 см этанола и сушат при 40 С и пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7,2 г N-(7-(3метилфенокси):-1,8-нафтиридин-2-ил)-4метоксибензамида, плавящегося при

160 С.

2-AMò<н-7- (3 метилфенокси) вЂ”,1, 8-наф- БО тиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,95 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 43,2 r

3-метилфенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85Х. После обработки гидроокисью натрия и промывания полученное соединение (21 г, т.пл. 148 C) растворяют в 200 см кипящего этилацетата. После 18-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, затем его промывают 10 см этилацетата и суо сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 9 r 2"амин7-(3-метилфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 152 С.

Пример 41. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 16,7 r 4-метоксибензойной кислоты, 17,8 r N,N -карбонилдиимидазола и

21,,2 r 2-амин-7.-(2,6-диметилфенокси)1,8-нафтиридина. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. После концентрирования органических фаз насухо при пониженном давлении (4 кПа) полученное твердое вещество (33 г). растворяют в

170 см кипящего ацетона. После 2-чао сового охлаждения при 4 С.твердое вы- . кристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 10 см ацетона и сушат при

40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Путем рекристаллизации полученного твердого вещества (11,5 ã., т.пл; прибл. 100 С), осуществляемой в 50 смз ацетона, получают 9,1.г

N-(7-(2,6-диметилфенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил )-4-метоксибензамида, плавящегося при 174 С.

2-Амин-7-(2,б-диметилфенокси)-1,8нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,95 г 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина, 48,6 r 2,б-диметилфенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85X. ° После обработки гидроокисью натрия и промывки полученное соединение (24,8 r, т.пл.

204 С) очищают путем хроматографии, осуществляемой в колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащий 360 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование чистым метиленхлоридом и получая фракции в количестве

100 см . После концентрирования насухо фракций 1-48, осуществляемого при

40 С, при пониженном давлении (4 кПа), получают 21,2 г 2-амин-?-(2,6-диме23

1417797

24 тилфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 218 С °

Пример 42. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако

5 в качестве исходных веществ используют 10,2 r 3-метоксибензойной кислоты, 10,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 13,4 г 2-амин-7-(2-метоксифенокси)1,8-нафтиридина. Соединение, полу- 10 ченное при осаждении в воде (18 r т.пл. 167 С), растворяют в 400 см кипящего этанола. После 2-часового охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильт- 15 рованием, дважды затем промывают его

10 см этанола и сушат при 45ОС и пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 14 г N-(7-(2-метоксифенокси)-

1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибенз20 амида, плавящегося при 168-170 С.

Пример 43. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 15,9 г 4-метоксибензойной кис- 25 лоты, 17 г N,N -карбонилдимидазола и

17,7 r 2-амин-7-(3-метоксифенокси)1,8-.нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (12,.1 г, т.пл. 148 С), очищают путем фильтро-" вания на колонке, имеющей диаметр

45 мм, содержащей 180 r двуокиси . кремния (0,040-0,063 мм), проводя . элюирование чистым дихлорметаном, получая при этом фракции в количестве

100 см . После концентрирования насу35 хо фракций 1-50, осуществляемого при

40 С и пониженном давлении (4 кПа), получают 10 r твердого вещества, пла.вящегося при 148 С. Это соединение растворяют в 130 смз кипящего этанола. После 18-часового охлаждения,проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают .10 смз этанола и сушат при 40 С и при пониженном давлении (0,067 кПа).

Получают 9 r N-(7-(3-метоксифенокси)11 8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибенз1 о амида, плавящегося при 150 С.

2-Амин-7-(3-метоксифенокси)-1,8нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных соединений используют 17,95 г 2-амин7-хлор-1,8-нафтиридина, 49,6 г 3-метоксифенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85 . После обработки гидроокисью натрия и промывания полученное соединение (23,8 г, т.пл.

156 С) растворяют в 200 смз кипящего этанола. После 18-часового охлаждео ния, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 10 смэ этанола н сушат при о

40 С и при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 17,7 r 2-амин7-(3-метоксифенокси) -1,8-нафтиридина о ю плавящегося при 160 С..

Пример 44, Действуют анало-. гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 9,5 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 10,7 r 2-амин-7-(4-метоксифенокси)вЂ”

1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (14,3 r, о т.пл. 106 С), очищают путем хроматографии в колонке, имеющей диаметр

35 мм, содержащей 200 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводят элюирование смесью (98-2 по объему) метиленхлорида и метанола, получая при этом фракции в количестве 50 см .

Фракции 22-28 концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с получением 10,8 г твердого вещества, плавящегося при 150 С. Зто соедине1 ние растворяют в 250 см кипящего этанола. После 3 ч охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое вью кристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его дваждыпромывают 10 см этанола и су." шат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 9 r N-E7-(4-метоксифенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил)-4метоксибензамида, плавящегося при

163 C .

Пример 45. Действуют анало-. гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 3,6 г 4-метоксибензойной кислоты, 4,05 г N,Л -карбонилдиимидазола и 6,5 г 2-амин-(3-пиридил)-7-окси1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (3,9 r, т.пл. прибл. 110 С), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 25 мм, содержащей 80 r двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), используя в качестве элюента метиленхлорид и получая при этом фракции в количестве 50 см Фракции 16-28 объединяют и концентрируют насухо при

1417797

26 пониженном давлении (4 кПа) для получения 3,2 r твердого выкристаллизовавшегося вещества, плавящегося при о

174 С . Выделенное соединение раство5 ряют в 125 см кипящего этилацетата.

После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 3 см 10 этилацетата и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 2,5 г N- ((З-пиридил)-7-окси-1, 8нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 184 С.

2-Амин- (3-пиридил ) -7-окси-1, 8-н аф тиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако используют в качестве исходных веществ 17,9 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 38 r

3-оксипиридина и 11,2 г гидроокиси калия в таблетках на 857.. Полученное соединение при осаждении в воде и 25 при экстрагировании этилацетатом (4,7 r) растворяют в 80 см кипящего этилацетата. После 3-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся вещество отделяют З0 фильтрованием, промывают дважды 5 смэ простого этилового эфира и сушат на воздухе при 20 С. Получают 2,1 r

2-амин-(3-пиридил)-7-окси-1,8-нафтиридина, плавящегося при 178 С.

Пример 46. Действуют анало35 гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,6 г 4-метоксибензойной кислоты

4,9 r N,N -карбонилдиимидазола и 5,1 г

2-амин-(1-метил-4-пиперидил)-7-окси1,8-нафтиридика. Соединение, получен-ное путем осаждения в воде (6,5 г, т.пл. прибл. 80 С), растворяют в

100 смз метиленхлорида., соединение 45 экстрагируют 100 смэ 2 н. соляной кислоты, а водную полученную фазу промывают дважды 50 смэ метиленхлорида, после чего нейтрализуют 50 см

4 н. гидроокиси натрия в присутствии

100 см метиленхлорида. После промывания в воде и сушки органическую фазу концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа):с получением 6,3 r аморфного соединения. Это соединение растворяют в

50 см кипящего метилциклогексана.

После 1-часового охлаждения при о

20 С выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 20 см метилциклогексаном и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 5,6 г N-((1-метил-4-пиперидил)7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 200 С.

2-Амин-(1-метил-4-пиперидил)-7окси-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исходных веществ используют 27 r 2амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 7 1 г

4-окси-1-метилпиперидина и 8 г натрия. После обработки в воде реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом для получения 33,4 r аморфного твердого вещества. Твердое вещество очищают путем хроматографирования на колонке, имеющей диаметр 60 мм, содержащий 335 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводят элюирование смесью (90-10 по объему) метиленхлорида,и метанола, получая при .этом фракции в количестве 100 cM . Фракции 12-35 концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с получением 10,4 r твердого вещества, плавящегося при температуре примерно

100 С. Это соединение растворяют в

50 см кипящего циклогексана. По истечении 1 ч охлаждения, осуществляео мого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают

20 смз циклогексана и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа).

Получают 4,3 г 2-амин-(1-метил-4-пиперидил) вЂ, -окси-1,8-нафтиридина, плавящегося при 174 С °

Пример 47. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,3 г 4-этоксибензойной кислоты, 12,9 r N,N -карбонилдиимидазола и

8,9 r 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина.

Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,3 г, т.пл. прибл.

170 С), растворяют в 500 см кипящего ацетонитрила. После 16 ч охлаждения о при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 3 раза

25 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа).

1417797

Пример 50. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 16,6 г 3,4-метилендиоксибензойной кислоты, 16,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 11,7 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,7 г. т.пл..gp

256 С), растворяют в 1000 см 1-пропанола. После 16-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 3 раза 20 см 1-пропанола и сушат при 40 С и пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,4 r N-(7хлор-1,8-нафтиридин-?-ил)-3,4.-мети45

Получают 8 г N-(7-хлор- t, 8-нафтиридин-2-ил)-4-этоксибензамида, плавящегося при 208 С.

Пример 48. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ ис- . пользуют 8 r 4-этоксибензойной кислоты, 7,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 5,6 r 2-амин-7-метокси-i,8-нафтири- ip дина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (9,4 г, т.пл. 74 С), растворяют в 94 смэ кипящего ацетонитрила. После 3-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкрис- 15 таллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием,.после чего его трижды промывают 20 см ацетонитрила и сушат при 30 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7 г N-(7-меток- 20 ,си-1,8-нафтиридин-2-ил )-4-этоксибензамида, плавящегося при 145 С.

Пример 49. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако. в качестве исходных соединений исполь-25 зуют 15,5 г 4-бутоксибензойной кис( лоты, 12,9 г NsN -карбонилдиимидазола и 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8 -нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (примерно 18 г, т.пл. 140 С), очищают путем хроматографирования на колонке, имеющей диаметр 40 мм, содержащей 200 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), используя в качества элюанта метиленхлорида и получая фракции в количестве 60 см .После концентрирования насухо фракций

8-12, осуществляемого при 40 С и пониженном давлении (4 кПа), получают 6,2 r N-(7-хлор-1,.8-нафтиридин-2ил)-4-бутоксибензамида, плавящегося, при 197 С. лендиоксибензамида, плавящегося при

256 С.

Пример 51. Действуют анало-. гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соед -нений используют 6,6 r 3-диметиламинбензойной кислоты, 6,5 .r N,N -карбонилдиимидазола и 5s4 r 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина. Соединение,. полученное

1 путем осаждения в воде (9 г, т. пл. с

212 С), растворяют в 400 см- . кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждео ния, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см ацетонитрила(.и сушат при 40 С и пониженном давлении о (0,067 кПа). Получают.6,2 r N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-диметиламинбензамида, плавящегося при 215" С.

Пример 52. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 18,6 r 3-диметиламинбензойной кислоты, 17,8 r N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 г 2-амин-7-метокси1,8-нафтиридин. Соединение, получен-! ное путем осаждения в воде (24,7 r, о т.пл. 82-84 С), очищают путем хроматографирования на колонке, имеющей диаметр 4,5 см, содержащей 220 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование смесью (98-2 по объему) дихлорметана и метанола.

Собирают фракции в количестве 100 см, при этом фракции 7-22 объединяют и концентрируют при 40 С и при пониженном давлении (4 кПа) с получением

24 r твердого вещества, плавящегося при 90 С. Это соединение растворяют в 120 см кипящего ацетонитрила. После 1-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтро" вания, дважды промывают 10 см изо". пропилоксила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.).

Получают 5,-7 г N-(7 метокси-1;8-нафтиридин-2-ил)-3-диметиламинбензамида, плавящегося при 130 С., Пример 53. Действуют аналогично указанному в примере .1, однако в качестве исходных веществ используют 23, 1 г 3-диметнламинбензойной кислоты, 22,7 r N,N -карбонилдиими" дазола и 23,.7 г 2-амин-7-фенокси-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (44 г, т.пл.

29 14177 прибл. 90 C), растворяют в 1000 см ,кипящего ацетонитрила. После 3 ч а охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, трижды 5 промывают 50 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 32 г N-(7-фенокси-1, 8-нафтиридин-2-ил) -3-диметило 10 аминбензамида, плавящегося при 120 С.

Пример 54. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 3,7 г HHKOTHHOBOH KHCJI0Tbl>

4,9 г N,N -карбонилдиимидаэола и

1 15

3,6 r 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина.

Соединение, выпавшее в осадок из смеси, отделяют фильтрованием, после чего его промывают 3 раза 20 см тетрагидрофурана. 3 раза 50 см воды, 20 а затем сушат при 50 С и при пониженном давлении (0,067 кПа). Полученное соединение (4,75 r, т.пл. 200 С) расстворяют в 435 смэ кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое вью кристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 3 раза 20 см ацетонитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Поучают 3,9 г

N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2.-ил)-3-пиридилкарбоксамида, плавящегося при

200 С.

Пример 55. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 7,4 г никотиновой кислоты, 9,7 r

-Н,N -êàðáîíèëäèèìèäàçîëà и 7 r 2амин-7-метокси-i,8-нафтиридина. После 40 фильтрования, IIpoMhIBBHHH .B воде и высушивания твердое вещество, выкристаллизовавшееся во время реакции (10,3 г, т.пл. 245 С), растворяют в

900 см кипящего 1-пропанола. Твердое 45 выкристаллизовавшееся вещество после

3-часового охлаждения при 4 С отделяо ют путем фильтрования, трижды промывают 20 см 1-пропанола и сушат при

50 С и пониженном давлении (0,067 кПа).щ

Получают 8,7 r М-(7-метокси-1,8-нафтиридин 3-пиридилкарбоксамида, плавящегося при 247 С.

П р и и е р 56. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 1,7 r б-метоксипиридин-3-. карбоновой кислоты, 1,8 r N,N -карбо-! нилдиимидазола и 1,95 г 2-амин-797 30 хлор- 1,8-нафтиридина. Полученное соединение (2,5 r, т.пл. 270 С) растворяют в 190 см смеси диметилформамид метанол (i/6). После 1-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием,. дважды промывают 10 см метанола н сушат при

40 С при пониженном давлении (0,066 кПа). Получают 2,1 r N-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-б-метокси-3-пиридинкарбоксамида, плавящегося при

270 С. б-Метокси-3-пиридинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.

К суспензии 4,15 г б-хлор-3-пиридинкарбоновой кислоты в 40 см метанола прибавляют 40 смэ 4 М метанолового раствора метилата натрия. Смесь нагревают до температуры рефлюкса в течение 60 ч. Растворитель подвергают дистилляции при пониженном давлении (4 кПа) . Остаток растворяют в 100 сМ дистиллированной воды, а смесь подкисляют до рН 5 с .помощью водного

11,9 М раствора соляной кислоты. Получе нный о с адок отделяют фильт ров анием, затем его 5 раэ промывают 10 см дистиллированной воды и сушат на воздухе. Получают 3,3 г 6-метокси-3-пиридинкарбоновой кислоты, плавящейся при 180 С.

Пример 57. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 4,7 r 6-метокси-3-пиридинкарбоновой кислоты, 4,.9 r N N -карбонилдиимидазола и 9,1 г 2-амин-7--. фенокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде . (1i r, т.пл. 115 С), растворяют в

50 см кипящего ацетонитрила. После

10-часового охлаждения при 20 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, трижды затем его промывают 10 см днизопропилового простого эфира и сушат при 30 С при пониженном давлении .(0,06? кПа).

Получают 7 г N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-б-метокси-3-пиридинкарбоксамида, плавящегося при 115"120 С;

Пример 58. Действуют аналогично указанному в примере i однако в качестве исходных соединений используют 9 r 2-тиофенкарбоновой кислоты, 11,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 9,5 r 2-амин-7-хлор-1,8-нафти30

3l 14 ридина. Соединение, полученное путем о осаждения в воде (9,6 r, т.пл, 242 С), растворяют н 700 см кипящего этанола. После 1 ч охлаждения, проводимого о при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют Фильтрованием, дважды промывают 25 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7,5 r N-.(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-тиофенкарбоксамида, плавящегося при 244 С.

Пример 59. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако н качестве исходных соединений используют 16 r 3-тиофенкарбоновой кислоты, 20,1 r N,N -карбонилдиимидазола и 16,8 г 2-амин-7-хлор-. 1,8-нафтиридина. Соединение,.полученное путем . осаждения н воде (10,6 г, т.пл.

250оС), растворяют в 980 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового о охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его дважды промывают 25 смэ ацео тонитрила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 7,5 г N-(7 -хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-тиофенкарбоксамида плавящегося о

1 при 254 С.

Пример. 60. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 14 r 2-тиофенкарбоновой кисl лоты, 17,8 r N,N -карбонилдиимидазола и 12 3 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (19,5 г, т.пл. 216 С)» растворяют в 750 смз кипящего этанола. После 3-часового охлаждения, с проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 2 раза 25 см этанола и сушат. при 40 С и при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 15,6 r N-(7метокси-1, 8-нафтиридин-2-ил) -2-тиофенкар бокс амида, плавяще гося при

220 С.

Пример 61. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4 r 2-тиофенкарбоновой кислоты, 5,1 r N,N -карбонилI диимидазола и 7 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (8,8 г,т.пл.

175 С), растворяют в 150 см кипящего метанола. После 3 ч охлаждения, 17797

32 о проводимого при 4 С, твердое выкристаллизонаншееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его

3 раза промывают 10 см метанола и с, сушат при 40 С и при пониженном давлении (0,067 кПа) . Получают 6 r N-(7фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил) -2-тиофенкарбоксамида, плавящегося при

10 . 176 С.

Пример 62. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 5 г 3-тиофенкарбоновой кислоты, 6,3 r N,N -карбонилдиимидазола и 8,3 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11,6 г. т.пл. 110 С) растворяют в 50 см кипящего ацетонитрила. После. 2 ч охлаждения, осу20

» ществляемого при 4 С, твердое выкрис" таллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования; после чего его промывают 3 раза 10 см простого диизопропилового эфира и сушат при 35 С при пониженном давлении (0,067 кПа) °

Получают 8,2 r N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-тиофенкарбоксамида, плавящегося при 95сC.

Пример 63. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений ис -. пользуют 4,1 г 5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты, 5,6 r N,N -карбонилдиимидазола и 4,85 г 2-амин-7-хлор-1,8нафтиридина. Соединение, которое по" лучено (3,8 r т.пл. 220 С), растворяют в 150 смэ кипящего ацетонитрила.

После .4 ч охлаждения, осуществляемого с при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 2 раза

10 см ацетонитрила и сушат при 40 С . при пониженном давлении (0,066 кПа).

Получают 3,1 г N-(7."хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5-ме тил-2-тиофе нк арбокоамида,планящегося при 222 С.

Пример 64. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 8,95 г 2-фуранкарбоновой кислоты, 12,8 r N,N -карбонилдиимидазола и 10,5 г 2-амин-7-метокси-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,5 г, т.пл.

199 С), растворяют в 500 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристалли". зовавшееся вещество отделяют путем

33 14177 фильтрования, после чего его промывают двухкратно 10 см этанола и сушат при 45 С при пониженном давлении а (0,067 кПа).. Получают 13,5 г N-(7метокси-1, 8-нафтиридин-2-ил) вЂ”.2-фуран- 5 карбоксамида, плавящегося при 201 С, Пример 65. Действуют аналогично укаэанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 7,5 г 2-фуранкарбоновой кис.лоты, 10,9 г N,N -карбонилдиимидазоI ла и 11,9 r 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина..Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,7 r, т.пл.

164 С), растворяют в 200 см кипяще0 15

ro этанола. После 2-часового охлаж дения, осуществляемого при 4 С, тверо дое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 15 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 14,4 г

N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2фуранкарбоксамида, плавящегося при

16? С

Пример 66. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 7,5 г 3-фуранкарбоновой кислоты, 10,9 г N,N --карбонилдиимидаэола и 11,9 г 2-амин-7-фенокси-1,8нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (13 г. т.пл. прибл. 90 С), растворяют в 80 см кипящего ацетонитрила. После 2-часо- 35 о вого охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество. отделяют фильтрованием, после чего его ..промывают 2. раза 10 см ацетонитрила и сушат при 40 С при пониженном дав- 40 лении (0,067 кПа) . Получают 10,7 r

¹(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил) -3фуранкарбоксамида, плавящегося при

102 С.

Приме р 67. Краствору12г 45

6-метилпиридазин-3-карбоновой кислоты в 250 смз безводного тетрагидрофурана прибавляют 20 r N N -карбонилдиимидаэола. Отмечают медленное газовыделение. Смесь перемешивают 50 при 20 С, до окончания газовыделения. Затем прибавляют 11 г 2-амин-7- хлор-t,8-нафтиридина и осуществляют нагрев смеси при температуре рефлюкса в течение 20 ч. Образовавшийся 55 осадок отделяют путем фильтрования, после чего его промывают в этаноле, сушат на воздухе, а затем экстрагируют 1000 см изопропанола при реф97 34 люксе в экстракторе твердое вещест- во-жидкость. в течение 20 ч. После

2-часового охлаждения, осуществляемоо го при 4 С, таким образом полученного изопропанолового раствора выкристаллизовывается твердое вещество, которое отделяют фильтрованием, а затем растворяют в 300 см теплого диметилформамида (120 С).

После 3 ч охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего дважды промывают 20 см метанола и сушат при 40. С и при пониженном давлении (0,066 кПа). Получают 4,5 r

И-,(?-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-б-метил-З-пиридаэинкарбоксамида, плавящегося при 258 С.

Пример 68. Действуют аналогично указанному в примере 8, однако в качестве исходных соединений используют 10 7 r 2-амин-7-хлорхинолина в 120 смз безводного пиридина и

15,5 г бензоилхлорида. Соединение, полученное путем осаждения в воде (16 г, т.пл. 127 С), выделяют путем фильтрования„ после чего его растворяют в 1000 смз кипящего циклогексана. После 1 ч охлаждения осуществляО

t емого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием и сушат при 45 С при пониженном . о давлении,(0,067 кПа) . Получают 12,.9 r соединения, плавящегося при 130 С, которое снова кристаллизуют в

60 смз кипящего ацетона. После 1 ч охлаждения, проводимого при 4 .С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, дважды промывают 5 см : ацетона и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа) .

Получают 9 г N-(7-хлор-2-хинолил)бензамида, плавящегося при 133ОС.

Пример 69. Работают в усло" виях примера 1, но исходят из 14 г

2-фторбензойной кислоты, 16,,2 r

N,N -карбонилдиимидаэола и 13,7 г

2-амино-7-метоксинафтиридина-1,8.

Соединение, полученное путем осаждения водой (22 г, т.пл. 181 С), растворяют в 350 см кипящего ацетонито рила. После 3 ч охлаждения при 4 С твердое вещество . кристаллизуется и его, отделяют фильтрацией, промывают, два раза 15 смэ ацетонитрила и сушат

o при 45 С под пониженным давлением (0,07 кПа) . Получают 20 г N-(7-меток3(3

14177 где R

Het

35 си-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-фторбензамида, плавящегося при 183 С.

11 р и м е р 70. Работая аналогичным образом получают-N (7-оксиметилЭ

1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибензамида, т.пл. 218 С.

Пример 71. Аналогично получают N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)вЂ”

1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридинкарбокс- 1р амид, т.пл. 173 С.

Эти продукты были испытаны в био4 логических тестах, Предлагаемые соединения обладают особо интересными фармакологически- 15 ми свойствами. Они проявляют анксиолитическое действие, снотворное действие, антиконвульсионное действие, противоэпилептическое действие и обладает расслабляющим мышечную систему 2р действием хорошего уровня, что проявляется в нижеописанных тестах. А именно они обладают хорошим средством

in vitro к местам-рецепторам бензоди- * азепина при концентрации, равной от 25

5 до значений, близких 1000 пМ, согласно известной методике.

У животных (мыши) эти соединения проявляют свое действие при дозах, равных 10-200 мг/кг, перорально, в от-Зр отношении судорог, вызванных пентатразолом, в соответствии с известной методикой.

Иммуностимулирующая активность проявляется in vitro при молярных

-5 -6 концентрациях, равных 10 -10, при стимулировании цитостатической активностью перитональных макрофаг у мышей в отношении опухолевых клеток P,q, в соответствии с известной методикой 4р проявляется in viva у мьппей вЂ” они стимулируют защитные реакции против инфекции при дозе, равной 2-20 мг/кг, внутрибрюшинно, согласно известной ме тодике. 45

Преимуществом иммуностимулирующего действия соединений является их использование в качестве противоинфекционного агента, обладающего способностью противодействовать микробам, приобретшим устойчивость к традиционным антибиотикам.

Кроме того, предлагаемые соединения, где R вЂ” 4-метоксифенил, 3-тиенил или 5-метилтиенил, а Het вЂ” 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в положении

7 атомов хлора, метоксигруппой или оксиметилом, или ж:. где R -- 2--..тиенил, а Het вЂ” 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в положении 7 метоксигруппой или феноксигруппой, также проявляют противовирусную активность.

Противовирусная активность проявляется с очевидностью in vivo на вирусе гриппа А и В при концентрациях, равных 1,5-30 р г/см .

Кроме того, эти соединения развивают дп чиччо значительную защитную активность в отношении гриппозной инфекции (A

Данные по сродству полученных соединений к центральным участкам бензодиазепинов и токсичности приведены в табл. 1.

Наиболее близким структурным аналогом полученных соединений является соединение формулы

СН,СОМН -N N. С1.

-!Г

Данные активности этого соединения и пентатразола сведены в табл. 2.

Иэ сравнения следует, предлагаемые продукты превышают активностью известных соединений.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производного эамещенного амида общей формулы

R вЂ” C0NH вЂ” Het (z) фенил или фенил, замещенный низшим алкилом,1 или 2 атомами фтора или оксигруппой, или замещенный в положении

3 или 4 алкилоксигруппой, метилендиоксигруппой или замещенный в положении 3 диалкиламином, или гетероцикл, выбранный среди

З-пиридила, 3-алкилоксипиридила, тиенила, алкилтиенила, фурила, алкилпиридазинила или тетрагидропиридила;

2-хинолил, замещенный в положении 7 галогеном, или

1,8-нафтиридин-2-ил, не замещенный или замещенный в положении 7 галогеном, алки1417797

Таблица 1

Данные по активности полученных соединений и их токсичности

in vivo

in vitro

Токсичность, LDJo мг/кг п.о

При мер пентетраэол, мьипи, Mr/кг про

Средство с центром рецепторов бе из оди азе пин а, гМ

Нетоксичен 900

137,5

82 900

17э5

16,7

17,5

Недоксичен 900

900

110

71 900

362

Нетоксичен 900

36,5

87,5

81 900

4,4

Нетоксичен 900

24,4

> 200

900

224

900

252

900

116

3,9

900

15,7

900

4,6 лом, алкилоксигруппой, алкилоксиалкилоксигруппой ал1 кенилоксигруппой„ или алкинилоксигруппой, содержащей

3 или 4 атома углерода, алкилтиогруппой, бензилтиогруппой, феноксигруппой, не эамещенной или замещенной фтором KTIopoM или бромом в положении 2, или эамещенной метоксигруппой, 1 или 2 атомами метила, или пиридилоксигруппой, или алкилпиперидилоксигруппой,при этом, когда Het вЂ” 2-хинолил, то R не фенил, 1 причем.апкилы и алкильные части имеют прямое или разветвленное строение и содержат 1-4 атомов углерода, о твЂ” личающийс я тем, чтокислоту общей формулы

R вЂ” C0OH

У где R имеет укаэанные значения; в присутствии агента пептидной конденсации, такого, как N,N -карбонилди-! имидазол, или ее реакционноспособное производное в присутствии акцептора кислоты такого, как азотсодержащее основание, подвергают взаимодействию амином общей формулы

20 .группы и выделяют полученный продукт.

1417797

Продолжение табл. 1

in vitro

in vivo

Пример пен тетраэ ол

МЬШ И, NI/ÊÃ II Î

900

27,5

13 200

37,5

6,3