Способ получения 7-ацетилспиро(бензо) ( @ )-фуран-2-( @ ),1- циклопропан-3-она

 

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

С И

- РЕСПУБЛИН

„„SU„„1205 0

151) 4 С 07 D 307/94 // A 61 K 31/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ .ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ (, """-" -":-":

К ПАТЕНТУ k 7 1(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦЕТИЛСПИРО-(БЕНЗО)(В)-ФУРАН-2-(H),1

-ЦИКЛОПРОПАН-З-ОНА, формулы

О=C- СК

3 отличающийся тем, что

7-ацетил-4,5 -дигидро(бензо)(в)фуран-2-(ЗН),3 «(2 Н)-фуран-2,3 -дион формулы Q Q

О= С- с 3 отличающийся тем, что

Ь -(6-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси-4 -бутиролактон формулы

O=C — СИ

3 оосн

О о=с-сн (21) 3349400/23-04 (62) 2917050/24-04 (22) 03.11.81 (23) 05.05.80 (33) ТР (46) 15.01.86. Бюл. У 2 (71) Такеда Кемикал Индастриз ЛТД (ZI ) (72) Хиросада Сугихара, Масазуми

Ватанабе, Мицуру Кавада и Исуке

Имада (. ХР ) (53) 547.722.07(088.8) (56) Европейский патент Р 0003084, кл. С 07 D 307/94,,опублик. 1979. подвергают конденсации Дикманна с последующим декарбоксилированием

1 ф полученного 7-ацетил-4,5 -дигидроспиро(бензо)(в)фуран-2-(ЗН),3 -(? H)-фуран-2,3 -диона в присутствии катализатора декарбоксилирования, такого как хлористый натрий, в среде органического растворителя, такого как И,N-диметилформамид, при

150-160 С.

2. Способ получения 7-ацетилспиро(бензо)(в)-фуран-2-(H).1 -циклопропан-3-она формулы а подвергают нагреванию при 150-160 С . в присутствии катализатора, такого как хлористый натрий, в среде органического растворителя, такого как диметилсульфоксид.

1205770

Изобретение относится к способу получения нового соединения 7-ацетилспиро(бензо)(в)-фуран-2-(Н), 1 -циклопропан-3-она формулы

Это соединение обладает антиязвенным, антивозбудительным и болеутоляющим действием.

Цель изобретения — получение новых соединений указанной формулы

1, обладающих ценными биологически активными свойствами.

Пример 1. К смеси 5,8 г метил 3-ацетилсалицилата и 10,4 r карбоната калия в 200 мл ацетона добавляют 12,5 rd. -бром-У-бутиролактона при перемешивании и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 11. ч. Нерастворимый осацок фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя хлороформом.

По указанной методике получают

ñ — Г(6-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)окси) -У-бутиролактон в виде светло-желтого масла. (ИК)ь пленка макс,см . 1780< "— лактон, 1720 (СООСН ),1690(СОСИ ) .

Расчитано: С 60,43, Н 5,07

С„,Н,„О

Найдено: С 60,21, Н 5,02.

Пример 2. Смесь о — ((6-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси)—

-1-бутиролактона (3,5 г) 1,8-диаэабицикло (5,4,0)-7 — ундецена (0,14 г), хлористого натрия (1,1 г) в N,N äèìåòèëôîðìàìèäå (66,5 мл ) перемешивают при 150-160 С в течение

5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихлор,метаном, перекристаллиэуют из

СНСГ -гексана с получением 7-ацетилспиро (бензо) в фуран-2-< ЗН), 1

-циклопропан1-3-она (0,22 r) в виде бесцветных кристаллов, т.пл.114 115 С.

Рассчитано: С 71,28, Н 4,99

С Р О

Найдено: С 71,39„ H 4,96, 5

Пример 3.

A. К 100 мл 507.-ного водного раствора этанола, содержащего 4,0 г гидроокиси натрия, прибавляют

5,0 гd — Я6-ацетил-2-метоксикарбонилфенил) -окси1-о,-бутиролактона и перемешивают смесь при 60-70 С в течение 2 ч. Этанол выпаривают при . пониженном давлении и остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой. Полученный осадок собирают фильтрацией и затем растворяют в растворе 0,5 r п-толуолсульфокислоты в 50 мл толуола и 20 мл диоксана.

Раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 ч при непрерывном удалении воды дистилляцией. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученные сырые кристаллы добавляют к смеси раствора 50 мл уксусного ангидрида и 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 130 С в течение 3 ч и затем концентрируют при пониженном, давлении. К полученному остатку прибавляют ледяную воду и полученный осадок собирают фильтрацией, промывают водой, высушивают и получают сырые кристаллы 7-ацетил— 3,4-дигидроспиро1бензо(в1-фуран-2(ЗН), 3 (2 H)-@ypavj-3,2 -диона.

В. Указанный продукт растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и прибавляют в раствор 2,0 r хлористого натрия. Раствор перемешивают при 155-160 С в течение 3 ч и после охлаждения эту смесь выливают в ледяную воду. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают водой, высушивают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Элюированную дихлорметаном фракцию рекристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном и получают

7-ацетилспиро 1бензо(в) фуран-2— (ЗН), 1 -цикЛопропан1-3-он в виде бесцветных игл, плавящихся при

114-115 С.

Известны соединения 7-метил- и

5-гексил-бенэо-(в)фуран-2-(Н), 1 —

-циклопропан-З-оны, обладающие противоязвенной активностью и ингибированием секреции желудочного сока.

Данные сравнительных испытаний представлены в таблице.

По пять самцов крыс весом 100130 г используют в контрольной

1205770.Результаты биологических испытаний соединений формулы:

5

Испытания

Соединения

Предлага- Известное емое

Ингибирование секреции жепудочного сока, Е

7-СОСН 7 СНз 5 СьН, 3 0

67"

Предотвращающее действие на язвообразовательные процессы, 7

36

Уровень значимости =0,05

" Уровень значимости =0,01 дочного сока оценивают с помощью пилорус-лигатированных крыс.

Составитель И.Дьяченко

Редактор О.Колесникова Техред И.Асталош . Корректор И.Эрдейи

Заказ 8550/62

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 и пяти испытательных группах. Каждое из животных лишают пищи в,течение 18 ч перед испытанием и дают лишь воду. Пилорус каждому животному лигатируют. с анестезией с помощью эфира и затем на каждом из животных испытательной группы применяют внутридуоденально каждое испытуемое соединение дозой 50 мг/кг.

Через 44 ч после лигатирования жинотных умерщвляют. Желудочную секрецию испытуемых животных собирают и подвергают центрифугированию в течение 10 мин (3500 об/мин) В соответствии с известным способом ингибирование секреции желуи измеряют обьем желудочного сока.

В соответствии со способом

К.Такаги и С.Окабе предотвращающее действие на язвообразующие процессы испытывают с использованием погружения изолированных крыс в воду. Соответствующие соединения применяют с дозой 50 мг/кг на каж-!

О дом иэ животных до язвообразования.

Предлагаемые соединения обладают повышенной активностью по сравнению с известными аналогичной структуры.