Сукцинат моно @ /2-диметиламино/-этилового эфира @ янтарной кислоты,обладающий адаптогенным и стресспротективным действием

 

Изобретение касается производных кислот, в частности сукцината моно (2-димет1шаминр) этилового эбитза. янтарной кислоты (СЯК),который обладает адаптоге 1ным и стресспротектнвньм действием и может быть использован в медицине. Цель изобретения - создание активных веществ указанного класса с низкой токсичностью. Синтез СЯК ведут из моно С2-диметиламнно)этилового эфира янтарной кислоты и янтарной кислоты при нагревании в среде этанола. Выход 84% и т.пл. 134-136 С, Испытания показьшают, что СЯК существенно увеличивает эффект адаптации к замерзанию и продолжительности жизни до замерзания. Токсичность СЯК - LDj.- 10000 мг/кг, , в 2 раза вьпве тонибрала (4500 мг/кг). 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4007025/31-0 . (22) 08. 01. 86 (46) 30.10.88. Бюл, &40 (71) Институт органической химии

АН УССР, Институт фармакологии АМН

СССР и 1-й Московский медицинский институт им. И.М.Сеченова (72) М.О.Лозинский, Ю.Г.Бобков, А.Ф.Шиванюк, !О.И.Геваза, Л.Н.Марковский, Г.А,Кузнецова, В.A.Ìàðêèí,.

Н.Н. Кпейменова, А,И.Тенцова, А.H.Моталов, С.Б.Середенин, В.Ф.Катков, В.М,Виноградов и В.И.Кулинский (53) 547,466 (088.8) (56) Short J.Н., Biermacher U. The

synthesis of basic half esters of

dicarboxylic acids and their effects

on the cardiovascular system. Chim.

Ther,, 1966, No 7, р.456-460. (54) СУКЦИНАТ МОНО ((2-ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА)) ЯНТАРНОИ КИСЛОТЫ, „„Я0„„1433957 д1

>0 4 С 07 С 69/40, 87/127, А 61 К 31/22

ОБЛЛДАЮЩ и АДАПТОГЕННЬМ И CTPECCIIPOТЕКТИВНЬИ ДЕЙСТВ " М (57) Изобретение касается производных кислот, в часTHости сукцинаtà моно ((2-диметиламино) этилового эсЬива „ янтарной кислоты (СЯК),который обладает адаптогенным и стресспротективньп". действием и может быть исполь— зован в медицине, Цель изобретения— создание активных веществ указанного класса с низкой токсичностью, Синтез

СЯК ведут из моно (2-диметиламино) этилового эфира)янтарной кислоты и янтарной кислоты при нагревании в среде этанола. Выход 84/ и т.пл. 134-136 С.

Испытания показывают, что СЯК существенно увеличивает эффект адаптации к замерзанию и продолжительности жизни до замерзания. Токсичность СЯК - LD<

=10000 мг/кг, т,е, в 2 раза вьппе тонибрала (4500 мг/кг). 6 табл.

1<(3 О бо е т е ни е о т 11 0 (}П I 1 ..:. :(l... < } R o Г

ХИМИЧЕСКОМУ C(З РДИ

Т а- .IЬНОИ Сиолог («I <1 1<((31(; ),.1 <".Е

Цель HЗОбоетенил -"; --!-.1(;i:;T ние - )с».

ВЫХ ПРОИ)<З ВОД}г IK « Я Г 3 ? -;О (КИ " .(О; «1 0-,.1"

Ладаю!)(ИХ ВЬГР;<:((Е«(«:ЬГМ а,;(« )TО г: НПЫМ

И CTPHCCHPOTHKTI(H

ЧЕ "ПНИН С НИЗ ;O-,t f;l!<:--t;" (С.C" <,.? <

;10ставле}(}!ая (lель,",;:: . <. 1. . с.« динением формулы 1.. гЛ р и м:,? . 18, <) -, ?1 (.

МОНО 11. 2" Диме i « ËH!

ЯптаРНОЦ KHC.TO)Ы P

НОМ раС ТВОВ?<Г ПОИ ба В., (Я « . Г::i" i 1< (?г

5, 9 г (О, О ? моль) }11(тг)р Г(?1 Г (:(сл(. 1<1

5 0 М;1 Q Ttt} О 1а 1 << (П«l .? t «,. »

Оставляют Tp< 1 2 ч и}?и,(.....,: : 11(0 «<11)Р«1 бе.?ый мелкок!?Нcтапл!

Р< 0 7 ((- (фо« " -- » ук"сусная кис:IОта - во,":,11 ., ., . . I ), Найде}30, ?<1 С }3 „1":, N з,71;

N 5,66., Лдаг(тоге}1 loe:"1 (fpе(. Г}:(;то«гни<,-(ос дейстниР сорд}-!Н(.-ния,, : .;-,с, 3<-,,1,-.; <., ОПЫТаХ Г);У;,ГО (H I,?.;;;I,T-,;;. С, Ь.. а-.;,- г

ЦЕЛОМУ PHHV ТЕ(ТО!3»

ВЛИЯНИЕ На РЕЗ СТГ..-;:::.-, 1(0 -гР, му хОПОдовом <Г В оздей(" l а

ИССЛЕДОВа}<ЦЕ т}РОВС:-:,II, -li,(<=..

МЕТИ

3ксперименталь«г)!х:1(«1?)от ных номе}?(юли н холодовую камеру п ?и (.-1з)— (-17) С H ОтдРльнь",х г(г(пстмассовъ х 5<, КЛЕтКаХ, НЕСКОЛЬКО ОГP,::.<(ß׫IHHÞÏ }(Õ их активность. В опытах Оценивали выжинаемость жи«зотных в у .-QBvях длительного (6 Г) холодаHo 0 всздейст:".Гя, <1cc: t;,,t; -3

}(О:to j3oBv!<} 1,а: !<3,, - <1(. HciтньР(кОнтроль

<ГС и "Р ЧГ}П}! В - .. }! TTT фИЗ ИОЛОГИЧР СКН«! ,—;; —;(..Т;30 1» <

", ог<У

В?Л«(г(})и«н,(с =;}Р 0..1<а}(ие ":(бстD=тов .<, Г.-.< "<О.:- } -: —,,;";, т(РD - l--?И -О»И">Ов? «; t1 01< <.-,-< — и !<а

:. 0: f .,: 0,. H ср:?Вне "lи«Г с,1< и "- -<;< ° 1? (-t,3 .»- -,<е,«.Ге "0 p !it<(ñ }.,<.(я

< "" 1 " —, ". 1 . : Tt< "10<(PiiH:f ЭКС} CDH .1. <Ч}}(

:< Г <(: — ?а - .„;,! -, -- j i 1 0<Г(Р?<(П).<ИЕ .,т) и пас "1, . .,-.-. ":. Грcf å)t:

rî . Ь ..,,0,,1, . <...

- Т<,(,,И -,(,ВЬ<,, Е, <10<.

< - -. («< 1 =,,P (t 3 ". T g H Ы Е Н ° «С? Е 0 Т <И << Ы

J рцp «; к < <Р;.:,"

О (е".113 3:; TI-; -(а ?-(В}-.оста т!- :ых спезах ка <;и„-: (.,б..-;Г, по::I!..?(1 ы(<г< гtr c OKè! (}(<(ес;<" З <(Р г ? и <«<) ? H»П<Н ° .НИ вЂ”; û О, 1<Г(И

Я,1 „; —,,;-T Tr}},.«<6p ==- !3 Г(O е

МГ/К! <

110

;<ак в);„г(«(о =,=,:Га .}н}?!х таб? i. 2-}, i f: <»ЛВ, ао!. <Т(l}< C ",ВЕ; HHI-

< -; 0:; Р HO!,1.1<<};. "—; О,C;D?}}Cß 1<46 ЯДЕI-!И«<О ВЫХ н 1 пеот})1Tcl =;: креа".Н}?фоссата в и-(окар»?с « .,ijf

В<(ияние на фечомен адаптации к хо.

ЛОДОВОМУ Воздвй<-ТВИЮ<

l 4 I 395""

Исследование влияния соедине«ия на феномен sita!tzp>(tE к холодоному воздействию проводили по методу Па

Бланка на m(1(!ax-самцах с массой -,åëà

18-20 г.

Зкспери»(ентальньгх жинотньгх г!омещали н холодоную камеру при -17 С на

10 мин каждый час на протяжении 910 ч. Через 1 cy-, исследовали макси- !О мальную длитепьнÎсть жиз!(и жгпзотEIED: при -17 С> содержание г.гюкозь(н крови и гликогена и органах при дозироганс ном (2,5 ч при — 14 С) холодовом воздействии, Соед(п(ение. I и тонибрал ВВ0.15 до .(.Pc-Г;!ру(тштта(.Q 0,,, -. l — g0 ния, (. О Пgт(P ililolo РР.". . :! ЬТПТE>I itPСДСТВЬзl!BE!l i в табл. «и 5, Как ниднo пз дл н«т гх, приведе.j«E:æ в табл, 4-5, лт-д —.:! (г. с lo;ги«а!IE . J 5 существа«но у;таг т(ч;п(ic; з(1»фск-, P «11(:—

30 гзиг(х л!3.(гата ть«ог". ст. асса вь(я!зиг!о эксперимента -.ьных животных сна, пггщи и воды в медленно нра(((аю(!(ется барабане. Исследование проводили на 42 бес- 10 пороцных крысах-самцах н сравнении с тонибралом и изнестным транкливизатором диазепамом. Параллельно исследовали 4 группы животных. I Ij II группы помещали на 48 ч л барабан, вращающийся со скоростью 0,2 км/ч, а III и ТЧ группы находились в обычных условиях и были лгппены только ,пищи и воды, Соединение Х и тонибрал вводили ннутрибрюшинно в дозе 10мг/кг

2 раза в сутки н объеме 2,5 мл в условиях двигатель«or о стресса (I группа животных) и гз обычньгх условиях (г1Т группа). Контрольные животные — II группа (активный контроль) и IV груп55 па (пассивньгй ко«троль) г»олучали физиологический раствор. Оценку эффективности соеди! е«ия I,, тонибрала и деазепама, который вводили по той же дили сразу после серии кратконременного холодового Воздействия В дозах

80 и 04 м,"/кг Оот 3 "тс Bolt«0, Б «-! с,;

ОГГЬ(Тон CO Q>U;3I(C!! 1 e (» НО»!ИЛ(3 3 а

ТаЦИИ ЧТО ПРОЛ(3. (ЯС ГСЯ В УНСЛ(ттанlнl длительности ж((з((1,:((.ш(е(й до замепзаНИя И Н Зна.-(лтаЛЬттО бОЛЬШСИ СОХра««ОурО!3тт»т г л(ако 3 и KDQ1311 и, т ЛИКО гена B Gpi ài ах при кратковреме((ном (2, 5 ч) холод EBO» BOB!telic-. BE(It.

СтресспpОтc.ети!31".. .Ei актиВность, Стресспротактинная активность предлагаамсго сое;!и«ения была изучена на модели дв»(нательного стресса с использованием методики лишения

I схеме В дозе 5 (вjкp проводили по

КОМПЛЕКСУ »-»Окаэ(3»e.-Ей, ХаРактЕРИЗУЮ(Ig1E, трън! цг(о!залью ю активность Ц11С, физ((чеc:<óþ в!(посл: Вость и разлитие

ОСНОВНЫХ Г(РОЯВЛЕНИй СТРЕСС-СИНДРОМа.

Пребыла(иге контро;гьных животных и маллсннонр"-.:l.=ED!: (åìcij барабане на протяже((ии «8 -(-,.риводили к существен:Io (у ухуд.((ен(гю Всех исследуемых показателей, Особенно показателей высшай т(ер!3«ой;-,аяте:гьности (Об че>

E(j jC»! т l j P(33E3I(ТИЮ СТРЕСС, Сl(НДРОМВ СО стояние контрольнь(х животных характериз она Iocb снlгее«:EQM ОбщРЙ пОВеденчесIl кои актинност;1 .-.о тесту открытое li г -,, ° г,>7> пот!Р (3 т I -> " Рт > роВня па сcl(!3!10!

«010 Ос(!3?акса б гз(; (q (> 1»? 13 г-.—.

ijQ"1 -"л -":lp:jl«(а ГОБ 15. 3, уl> ..((l !PE(lie»(КОТ(те" .3а 01!т 01, ЛРР;Я О(>;Нет я (.. °, "«1, -;..::

С((!Нха l 1(РМ Г!Г!СГ(Р 1E=E(ojj ф(тЗИ (а(«01: 1>ьl! IQC, П (> 3С 111 ПО ТЕСТ3 ПЛана

ljijñ с гн зо !, D;jò3!!!.гм 10Я От массы

>О, —,:-,, те i=-,, .., 7"., и:гертрофни на",почсчlп(1 .o" (,, 46+ 1 б б=) . а Грот iE . т11»("cj

Псслаг о «,а coo, EI(j(ñ: ия I B услс— его Вырезанное нас(« Гl!o»3 ле((стн(:е В

ОТ-НОШС«1.111 Ка..; Г»ОКВЗ.. ТСЛЕй фУНК!(т(0

Н (Ь!0; Л!Тl 3»>т> > «11 С Г>, тт ч О ГНО шепни разь(гтия ца. вЂ,ого ряда патофизиОлог и-(е ск(гх 1!гто яl»чан!1! с тpi? сс с((ндро

»(a. Вла(т "I(I(e ",OP!(11«p.(((я ПОНЫСI(ЛО Общую поле:ICE(»ocE;5гю активность (85+107), физ!(»(есп-ю вынос,-п((г>ость (143+282), сниз(=о язнообразование на слизистой обоз-.о»(ке желудка («8+1, 57) и полностью защ: ило вь:сшую нервную деятельность н =тих условиях (100+9г=). Аналогичные исслег!Ова«1(я бьгли проведены с тонибрзлом и диазапамом.

Получа!>П(ые разулi,òijòû представлены в -,ÿ"".o.-!. б.

Как видно из данньгх, приведенных в табл. б. соединение I обладает ОтчетлинО Bj>IDQжянной стрРсспротектиВ ной активностью и превосходит по активности тонибрзл, Предлагаемое соединение:е>(ает Ippji»(?j«ácòÂÿ по сраннению с а!!Нлогом по действию — диазепамом; на фо«е соединения I существенно BM .е повале!i«oñêlÿ активность, значительно меньша нарушаются процессы обучения и воспро .-,-Båiiåíèÿ EjaBj:IE-a, значительно 13(ш(Р ф;(зичсская вь(носливость на фоне стрессор«ого ноздейст1433957 лы

«,! !

AG AH

Я (t 1 Н

Ьд(ИЯН(Г! ..Нсэ ВЬП(ИРНЕ((а(тв у.цяар 1т«1(. Г;С - ГОМ ах11а„ иа-: е11кк

Выжив ez I(«ñ ":::

В ХOIIE Q!!ÜÃ(=, q-,>за „

Соединение

1 ( с! (.(( I !

100 90 эр

Соединение. I бч

1iI 0 90 70

ТQнибрап

100 80 70 40 .0

Сукцинат натрия л я ц а

Из(:.енеь ие C(:-(охимическ1гхп:сказа :, алей мышей при до:! нровяннаи ХО. (адовом ваздейсTH! è !к фане и- (едуемых со=-динений

Ынтактн(«е, .(((.:1«тр аль жив:: тнае,(Би ах имич е (кий суб с-:. I.!aт

Соецинение

То нибр ал

Глк>коза крови (мг .(,).19 -З

42+4

64+2

Гликог ен сердца (мг/г) l 9+0,1

3 ., 6+0;, 8+О, .1 2, 2+ 0, 1 вия. На фоне er!z«II з б,;III III(:- и мере предупреждается язваабразовани(-. и мень(пе снижается веса вай каэффи". циент тимуса, хотя гипеэтрофия над-: с

I почечника больше, чем п1Н введении соединения I, Токсичность.

Острая токсичность с.>e!(II(:ЕНИЯ 1(H тонибрала была изучена на мьппах при v1 внутрибркнпинном и перар, льном введе-" нии. Значения величин 1Ц,,. были ассчитаны по ме-..îäó Беренса. П(1и пера" ральном введении Л((z, д ся соединения

Т превьппает величину 10((00;:г/1(1, для тонибрала ЛД,0= 450(1 мг/кг, при

« -Я 2 — С(3 Д:;. .;3. 1, ..,Я: (:3 (« : - -.; 3

I Н g — - ((„ :(,; —. обладающий адаптоге(.Ным и с, ресспров((утпибрюп(1(н(.ам введении для соединения 1 и —: (040 + 102 м, /к, л!я -.Qí((áðà11:":. ".650 + 248 мг/кг, Б результате проведенных исследований установлена,, что предлагаемое

::оединение обладает вь(раженным адаптагенным и стр(-.сспротективным действием в сачегании с низкой таксичностью. формул: I!з обретения

Сукпинат мана L(2=-диме тиламина) этиловагc эфира ((я.нтарнай кислоты форму1433957

11родолжение табл. 2

Контроль

Соединение

1 Тонибрал

Гликоген

35,2+4,5 8, 1+0,6

6,7+0,8

9,8+1,2

АТФ (мкм/г) 1,5+0 1 1,9+0,2

2,2+0,3 ДФ (мкм/г) 0,78+0,03 0,49+0,02 0,86+0,04

АМФ (мкм/г) 0,51+0,02 0,45+0,01 0,32+0,02

A.

Различия с контрольной группой статистически достоверны.

Т а б л и ц а 3

Влияние исследуемых соединений на активность дегидрогеназ в миокарде при дозированном холодовом воздействии

Дегидрогеназа

Контроль

Тонибрал

68,9+1,3+ 62 6+3,5

56, б+1, 1

Различия с контрольной группы статистически достоверны

Биохимич вский субстрат печени (мг/кг) КреатинЛасфат (мкм/г) Сукцинатдегидрогеназа

Изоцитратдегидрогеназа

Глутаматдегидрогеназа

Пируватдегидрогеназа

НАД Н 2 де идро геназа

НАДФ Н„-дегидрогеназа

Г-6-Ф-дегидрогеназа

Интактное животное

3,7+0,3 1,2+0,08 2,3+0, 1* 1,4+0,04

Активность дегидрогеназ в миокарде, отн.ед.

72,3+1,6 90Ä2+1,8 75,6+2,4

49,5+1,2 60,4+1,6 58,2+1,4

68,8+1,5 78,3+1,7 72,4+0 6

69,8+ 1,5 73,4+2,.0 70,8+2,7

72, 1+1,4 85, 9+1, 7 76,4+2, 7

57 > 3+ 1, 3 б 7, 4+ 1, 5 6 О, 2+ 1, 4 г, !

Ф

) () а 6

Яа(ИМа)(). -; »»P,,,; ))(! 1» 1 . )1»)!» (!.. - 1» ")((И 1 )()(с (» тестиру(о)»е?,» холодо зо? д-.":!..:- с (1)ии

) „1))(»(тЕЛ(. НО(ть )сИЗ((И вариант в о.)денс (.();.-(Интактное ?)(и()от;:;оз

О).ь. О "

)О I)О г 1 2,>+О /, ствия (-: 1 а . 1»Н»т(() 1(1.1,, - e -(1»»Е?«-„i,- 1 (» -; 1((ческие показат (ли ().. -:,;...:.-:; -.а;:()сл -. .--,—.,от)т; » зом нт)зде."(ствии (.>аРИа)(Г HOeÄeée Ã!,:.1, т 1)))С)(С

ЛИ1. ЗГЕ 1- ?)т г

1 е!! и ц;1

1 ...еченБ ;(ятанти?)Е животн:?:.

+ 1, .) /+ ">

1 .1 о,.?

/ )дапта).(ия

i +e

) 8)-, ) 2

2,.- 0,2 т 2 1 (я. i, ( ) j,1 7/ 2, 4

2,,6+О> -

7 Я -(. () Соадинение I (за ) ч до холодового во()действия/ .") .1-(!. „() 2, 2+3, А

7,„ ;+2 6

1 о, Кнтактн(,)е животн(,)е со)тер)((гнись при 2О С;

«%

Различия с контролем: татист)(чески достонерн).)„

Предварительная с),1, нтб

П„(я

Дт> ) " В ар (.(т ЕЛ)., ?(а>(,*:(я а ?-,тация (- соедине?()(:"

Преднариieльная -:. )а(»" та т ",Ия ) О)(, >)) д т1

Ооепи((Р ние ), з = л до уо)(ддового во »11р

Кэнтрс:)т,. „) ч,: и с;

1 (. ) ())да Г(т а) ),»(5(+ e о е ц:" 1(» ние Х (сразу т(; адаптации) 4.));a!) (ация. + 1 о((:,)() (>ая

1, СРаЗУ ПО С. (Е : B,Г,9;"ò 1(1(ИИ/, )датт1 а1)и(1 " ) " .)-! „- (-) e ° -.

)(He (. /1 g а 1 ч до );, )ло дового воздейств).::F,) ЧИ1,-) О

))тит(I ) ) )» 11 ">"

1" P;))::,, -»)г/ <

) з (,0

2О, 1 .-: ), 6 "

3 2

Т а б л и 11 а 6

Влияние исследо(3аннь(х соеq(I»e(!I. на показатели (((| як!1иона1(ь((О(. ак ги(311ocTI П(с (3(из1(=(еск ю Hc(Hoc ливость и прояв.1ения стресс.-синдрома в условиях двиг(3.тел(но"0 стресс

Показате-.i.

Соединение

Контро.(ь

Диаэепам

7, 25+0,80!

:1,! о+ о

9 — 9

210+45

2 — 06

Г(г(ительность rr: ива .ия, с

1,0+0,5, 2+0. 6

;(Å(lI3Oi хо 3((, (— -У ,, /

1 2,(-,,(0)8 1 Q 3 -,;6" „32.(0 08

1. 010+0, 015 8,n 1г

О, .- 0, 18

2,26+0,15

-3(РаЗЛИИПя С КО(-"ð,OЛЕМ Ст"T-FICTI(.-iÅCÕ,I;;ОС-O:ICð(IL(С О с т а 13 HT E..л ь П . H 0ôôc

Техред A. Кравнyri КоррекTop С.Шекмар

Редактор Н. Ки(((тулине(.

Заказ 5515/27

Тvipаi(i 3 70

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий l13035, Москва, Ж-35, Pay(I. c(aF наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфи(еское предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

KO rIH i1 Е C T:.. 0.:, (О П Ы т; К Д O C T IIже(<ия контр(R 0( и (30 II(!> и .(1бир((нT) (.0(и ",ест во язв 1(» с. 01" ( (oи обо Ioirке

8BCОБO 1 -(Озфф1(. IЕ!(1

/ м c v,.-,(к г:. сх о": ".o. ( массы

", 75, -0, 25 4, 10+0,38

4-991":Я 325+15