Способ получения производных 3-оксоспиро- 17 - оксираниландрост-5-ена

 

Изобретение относится к стероидам, в частности к получению производных 3-оксоспиро-17β-оксианиланд-рост-5-ена формулы простая связь, двойная связь, которые проявляют диуретическое и гипотензивное действие. Цель - повышение выхода, упрощение процесса и повышение его безопасности, расширение ассортимента целевых продуктов и сырьевой базы способа. Синтез ведут из 17-кето- или 17α-окси-17β-циан-3,3- этилендиоксиандрост-5-ена или 17-кето-3-этоксиандроста-3,5-диена и триметилсульфонийиодида или бромида в молярном соотношении 1 - 2 в присутствии гидроксида Na при массовом соотношении со стероидом 1 : 1 при температуре от комнатной до 80°С. Процесс ведут в диметилсульфоксиде (в качестве растворителя) и предпочтительно в присутствии катализатора - триэтилбензиламмонийиодида (3 - 5,5% от массы стероида). 1 табл.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 3-оксоспиро-17 β -оксираниландрост-5-ена формулы I где a) R₁ и R₂ вместе , - простая связь б) R₁ - OC₂H₅, R₂ - H, - - - - - - двойная связь, полупродукта синтеза спиронолактона (верошпирона). Спиронолактон является антагонистом природного минералокортикоидного гормона - альдостерона и используется в медицинской практике в качестве диуретика, особенностью которого является то, что он повышает выделение натрия и уменьшает выделение калия. Препарат, кроме того, оказывает гипотензивное действие. Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов, упрощение процесса и повышение его безопасности за счет исключения взрывоопасного растворителя -тетрагидрофурана, а также расширение ассортимента целевых продуктов и сырьевой базы способа. С целью создания простого и удобного способа получения соединений I ценных полупродуктов для синтеза калийсберегающего диуретика (спиронолактона) - предлагается использовать для данной реакции в качестве конденсирующего агента гидроокись щелочного металла. При этом реакция может проводиться как с катализатором - йодистым триэтилбензиламмонием, так и без него. В случае использования катализатора сокращается время реакции. Растворителем для данной реакции является диметилсульфоксид. Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 3-оксоспиро-17β -оксиранил-андрост-5-ена (I), заключающимся в том, что 17-кето- или 17α -окси-17β -циан-3,3-этилендиоксиандрост-5-ен или 17-кето-3-этоксиандроста-3,5-диен подвергают взаимодействию с триметилсульфоний галогенидом (йодидом или бромидом) в молярном соотношении 1:2 в присутствии конденсирующего агента - гидроокиси щелочного металла (КОН или NaOH) в массовом соотношении стероида и гидроокиси 1:1 и в присутствии катализатора - триэтилбензиламмоний йодида (в количестве 3-5,5% от массы стероида) или без него в среде диметилсульфоксида, причем массообъемное соотношение стероида и растворителя 1: (10-20), при температуре от комнатной до 80^оС. Процесс ведут в течение 10-20 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле в системе хлороформ - бутилацетат 5: 1. Выделяют продукт высаживанием водой. Выход составляет 88-94%. Схема описываемого способа где IIa R^l₁ - CN; R^l₂-OH; R¹₁ и R¹₂ - вместе , простая связь IIб R¹₁ и R¹₂ вместе = 0, R ¹₁ - OC₂H₅, R¹₂-H, двойная связь, Ia) R₁ и R₂ вместе , простая связь б) R₁ - OC₂H₅, R₂-H, двойная связь
П р и м е р 1. К смеси 7,2 г 17α -гидрокси-17β -циан-3,3-этилендиоксиандрост-5-ена (IIa, 0,02 М) и 6,8 г (0,04 М) триметилсульфонийбромида (молярное соотношение 1:2) в 145 мл (массообъемное соотношение стероида и растворителя 1: 20) диметилсульфоксида прибавляют 7,2 г (массовое соотношение стероида и гидроокиси щелочного металла 1:1) растертого порошкообразного едкого натра и перемешивают 10 ч при 60^оС. Нагревание прекращают и к реакционной массе прикапывают из капельной воронки 200 мл воды за 0,5 ч. Перемешивают до охлаждения реакционной массы до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровывают, тщательно промывают теплой водой (температура воды ≈ 30^оС), сушат в шкафу при 100^оС в течение 2 ч. Получают 6,52 г (94% от теории) 3,3-этилендиоксиспиро-17β - оксиранил-андрост-5-ена, т. пл. 186-189^оС, [α] D - 60^о (хлороформ). Содержание примесей 1% (ТСХ). ПМР-спектр (δ , м. д. ) в CDCl₃: 0,94 (3Н, S, С-18СН₃); 1,09 (3Н, S, C₁₉-CH₃); 2,78 (2Н, оксиранил СН₂); 3,97 (4Н, S, -OCH₂-CH₂O-); 5,4 (1Н, м, винилон, н). П р и м е р 2. К смеси 3,6 г циангидрина (IIa, 0,01 М), 4,1 г триметилсульфониййодида (0,02 М) и 0,2 г триэтилбензиламмоний йодида (катализатор) в 70 мл диметилсульфоксида прибавляют 3,6 г порошкообразного едкого натра. Смесь перемешивают при комнатной (≈20^оС) температуре в течение 10-12 ч до исчезновения исходного (контроль ТСХ на силуфоле, система хлороформ - бутилацетат 5:1), затем выливают в воду (150 мл) при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают теплой ( ≈30^оС) водой. Сушат в шкафу при 100^оС. Получают 3,12 г (90% от теории) 3,3-этилендиоксиспиро-17β -оксираниландрост-5-ена, т. пл. 186-189^оС, [α] D-60^о (хлороформ), содержание примесей 1%. П р и м е р 3. К смеси 3,3 г (0,01 М) 17-кето-3-этоксиандроста-3,5-диена и 3,4 г (0,02 М) триметилсульфонийбромида (молярное соотношение 1:2) в 66 мл диметилсульфоксида (массообъемное соотношение стероида и растворителя 1: 20) прибавляют 3,3 г растертого порошкообразного едкого натра (массовое соотношение стероида и гидроокиси щелочного металла 1:1) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре до исчезновения исходного на ТСХ (силуфол, система хлороформ - бутилацетат 5:1). Реакционную массу выливают при перемешивании в 150 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают теплой водой (≈30^оС). Сушат в шкафу при 100^оС. Получают 3,2 г (92,8% от теоретического) 3-этокси-спиро-17β -оксираниландроста-3,5-диена, т.пл. 126-128^оС. Содержание примесей 1%. Лит. данные: (вых. 74%, т.пл. 120-123,5^оС). Таким образом, описываемый способ позволяет получать целевые продукты с высокими выходами, исключить такой растворитель, как тетрагидрофуран и такой пожароопасный реагент, как гидрид натрия, что делает способ промышленно применим. В таблице приведено обоснование необходимых и достаточных условий для осуществления способа.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСОСПИРО- β -ОКСИРАНИЛАНДРОСТ-5-ЕНА общей формулы

где R₁ и R₂ вместе

простая связь,
R₁-OC₂H₅,
R₂-H,
двойная связь,
взаимодействием 17-замещенных производных 3-оксоандрост-5-ена, с триметилсульфонийгалогенидом в присутствии конденсирующего агента с использованием в качестве растворителя диметилсульфоксида, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, упрощения процесса и повышения его безопасности, а также расширения ассортимента целевых продуктов и сырьевой базы способа, в качестве 17-замещенного производного 3-оксоандрост-5-ена используют 17-кето- или 17α -окси- 17β -циан-3,3-этилендиоксиандрост-5-ен или 17-кето-3-этоксиандроста-3,5-диен, а в качестве триметилсульфонийгалогенида - соответственно иодид или бромид в молярном соотношении 1 : 2 и процесс ведут в присутствии гидроксида натрия в качестве конденсирующего агента при массовом соотношении со стероидом 1: 1 при температуре от комнатной до 80^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии катализатора - триэтилбензиламмонийиодида, причем катализатор используют в количестве 3 - 5,5% от массы стероида.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2002

Извещение опубликовано: 20.04.2002        

---