Способ получения ортоконденсированных производных пиррола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ортоконденсированных производных пиррола (ОПП) общей формулы: A-N-C CC(CH)-C(0)NH,(CH -M - CH)p-Het, где а) Het - 3-пиридил, А -гетероцикл, который с конденсированным с ним пиррольным кольцом образует 1Н,ЗН-пир- ,2-с тиазол, 2,3-дигидро-4Н- -пирроло- 1,2-е -1,3-тиазин, 2,3-дигидро-пирроло 2,1-н тиазол, R - Н, галоген, СН, п О или 1, р О, б) Het - 5-тиазолил А - 1Н, ЗН-пирроло-(1,2-с)тиазол, R i - Н, п О, р О, обладаюп1их противотромбической активностью. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ОПП ведут гидролизом соответствугацего нитрила при 80-90 С в водном растворе НС1 или в трет-бутаноле в присутствии КОН. ОПП тормозят образование тромбоксана А на 36-92% при дозе 10-50 мг/кт и токсичности LD ;р 300 900 кг/кг. 1 табл. I СО t о ОО 4ia. СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГУБЛИК (59 4 С 07 D 5 3 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОтнРИТий (2 1) 3954499/23-04 (62) 3826152/23-04 (22) 23.09.85 (23) 20.12.84 (31) 8320474 (32) 21. 12.83 (33) FR (46) 23. 11. 88. Бюл. У 43 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод Жамес и Даниель Лаве (FR) (53) 547.759.07(088.8) (56) Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Иир, 1973, ч. 2, c . .393.

I. 0rg. Chem. 1978, v. 43, К - 22, 4273. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРТОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ортоконденсированных производных пиррола (ОПП) общей формулы:...Я0 „„1440349

А — N С=С ((СН 2)„-С (О) NHg 3 CR Ñ ((СН -".

=СН) -Н t), где а) het — 3 — пиридил, А -гетероцикл, который с конденсированным с ним пиррольным кольцом образует 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с )тиазол, 2, 3-дигидро-4Н-пирр оло- (1, 2-с )-1, 3 — тиазин, 2, 3-дигидро-пирроло (2, 1-н )тиазол, R < — Н, галоген, СН >, п =. 0 или 1, р =- О, б) Het — 5-тиазолил, А — 1Н, ЗН-пирроло- (1, 2-с) тиазол, R 1 — Н, п = О, р = О, обладающих противотромбической активностью. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез

ОПП ведут гидролизом соответствующего нитрила при 80-90 С в водном растворе НС1 или в трет †бутано в присутствии КОН. ОПП тормозят образование тромбоксана А на 36-927. при . дозе 10-50 мг/кт и токсичности LD =

= 300 (900 KI"/кг. 1 табл.

1440349

Изобретение относится к получению новых ортоконденсированных производных пиррола общей формулы сн ) — сONH2

R1. где Het — 3-пирридип A — такой гете- 0 роцикл, который с пиррольным кольцом, с которым он сконденсирован, образует цикл 1Н,ЗН-пирроло-(1, 2-с)тиазол, 2,3-дигидро-1Н-пирролиэин, замещенный оксигруппой, 1, 2-дигидро-4Н-пир IS роло- (1, 2-с) -1, З-тиазин, 2, 3-дигидро-пирроло-(2, 1-в) тиазол; R, — водород, галоген, метил; и = 0 или 1, р = 0 или при Het — 5-тиазолил А представляет собой 1Н,ЗН-пирроло20

-(1,2-с)тиазол, К„- водород, и = О, р = О,обладающих противотромботической активностью.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых ортоконденсированных производных пиррола, обладающих цен— ными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. Суспенэию 3,6 r гидроокиси калия в порошке и 2,6 г метил-6- (пиридил- 3)-5-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с)тиазолкарбонитрила в 75 см э третичного бутилового спирта н агре вают при 81 С в течение 10 ч. Суспензию выливают в 500 см дистиллиэ рованной воды, а полученный раствор о перемешивают при 4 С в течение 3 ч.

Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают пять раз общим объемом 125 см дистиллированной воды и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают

2,3 г продукта, плавящегося при

212 С. Этот продукт растворяют в

150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую 50 фильтрацию. Фильтрат охлаждают до о

4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объемом 50 см э. этанола и 3 раза общим объемом 75 см 55 диэтилового эфира и высушивают нри приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2, 7 кПа) и 20 C в присутствии гидро о окиси калия в таблетках. Таким образом получают 1,6 r 6-метил-5-(3-пиридил) -1Н, ЗН-пирроло- (1, 2-с) -7-тиазолкарбоксамида в виде белых кристаллов, плавящихся при 222 С.

Метил-б-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол-(1,2-с)тиаэолкарбонитрил-7 получают следующим образом.

Суспензню 19 г N-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты и 58,4 r бром-2-бутен-2-нитрила в 120 см уксусного ангидрида нагревают до

100 С в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют сухим способом при приведенном давлении . (20 мм рт, ст., 2, 7 кП а) и 80 С. Остаток взбалтывают в 150 см дистиллированной воды. В суспензию добавляют

150 см водного раствора едкого натра 10N и перемешивают при 20 С в те-" чение 30 мин. Затем добавляют 300 см метиленхлорида. Органическую фазу, отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют два раза общим объемом

i600 см метиленхлорида. Органические ,экстракты объединяют, промывают три раза общим объемом 300 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) и 60 С. Таким образом получают

2,6 г исходного продукта.

Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 4 см, содержащей

320 г двуокиси кремния (0,04

0,063 мм). Вымывают смесью этилацетата и циклогексана (70-30 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 50 см Первые девять фракций удаляют, следующие восемь фракций объединяют и концентрируют сухим, способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и

60 С. Таким образом получают 1, 1 r продукта. Этот продукт объединяют с 4 г продукта, полученного тем же способом по предыдущим операциям, и растворяют в 75 см- кипящего ацето 3 нитрила. Осуще ствляют горячую фильтрацию полученного раствора. Фильтрат о охлаждают до 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают четыре раза общим объемом 20 см ацетонитрила и три раза общим объемом 75 см диэтилового эфира и высу\. !

403 9

3 14 шивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 2,6 r метил-6-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол-(1, 2-с)тиазолкарбонитрила-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при

190 С.

N-Никотиноилтиазолидинкарбоновую-4 кислоту получают следующим образом.

В раствор 400 r тиазолидинкарбоновой-4 кислоты и 613 r триэтиламина в 4500 см хлороформа добавляют з в течение 1 ч при 30-52 С 534 r хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают до температуры, бпизкой к 64 С, в течение 4 ч. о

После перемешивания при 20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 1500 см хлороформа, затем три раза общим объемом

1500 см диэтилового эфира и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 403 г

N — никотиноилтиазолидинкарбоновой — ч кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 190 С.

Пример 2. Суспензию 6 5 г ((пиридил-3-)-5-1Н;ЗН-пиррол-(1,2-с). тиазолил-.7 )-2 — ацетонитрила и 8,9 r

3 гидроокиси калия в порошке в 110 см третичного бутилового спирта нагрео вают до 80 С в течение 15 мин. Суспензию выливают в 1500 см дистиллированной воды и смесь экстрагируют

4 раза общим объемом 1200 см метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают три раза общим объемом 750 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С.

Таким образом получают 4,9 г продукта, плавящегося при 174 С. Этот продукт объединяют с 0,6 r идентичного продукта, полученного в предыдущей операции, и все растворяют в 150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавля|от 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтра ". о цию. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три

40 раза общим объемом 75 см1 этанола, охлажденного до 4 С, и три раза об- l щим объемом 7 5 см диэ тилов о го э фи- . ра, затем высушивают при проведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и

О

20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3,4 r 2-.(5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пиррол-(1,2-с)-7-тиазолил) ацетамида в виде бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 176 С. ! (Пиридил-3)-5-1Н,ЗН-ниррол(1,2-с)тиазолил-71-2-ацетонитрил получают следующим образом.

В раствор 8,7 г третичного бутилата гидроокиси калия в 140 см диметокси-1,2-этана, охлажденного до

-30 С, добавляют за 20 мин при -30 С раствор 7,5 г изоцианида тозилметила в 50 см диметокси-1 2-этана. По- лученный раствор охлаждают до -60"С, затем в него добавляют за 30 мин при

-60 С раствор 8 r 5-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пирр ол (1, 2-с) тиазолкарбоксальдегида-7 в 70 cM диметокси-1, 2-этана. Полученный раствор доводят за

1 ч до 0 С, затем выдерживают при этой температуре в течение 1 ч 20 мий, Затем за 15 мин при 3-7 С, добавляют 105 см метанола. Полученный раствор нагрева1ат до 72 С в течение 1 ч

15 мин, затем перемешивают при 23 С в течение 16 ч. Три четверти раствс.— гителя выпаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и о з

40 С. Остаток помещают в смесь 350 см дистиллированной воды и 250 см этилацетата. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют 3 раза общим объемом 750 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, промь|вают три раза общим объемом 450 см - дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50 С. Таким образом получают 7,6 r исходного продукта.

Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 2,7 см, содержащей

75 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), вымывая смесями циклогексана и этилацетата и собирая фракции по 200 см, Первые две фракции, вымывающиеся . смесью циклогексана и этилацетата

14403

5 (50-50 по объему), удаляются. Три следующие фракции, вымывающиеся смесью циклогексана и этилацетата (5050 по объему), и следующая фракция, вымывающаяся чистым этилацетатом, объединяют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) н 60 С. Таким образом получают 6 г ((пиридил-3)-5- 10

-1Н,ЗН-пиррол-(1,2-с)тиазолил-71-2-ацетонитрила в виде светло-желтых кристаллов, нравящихся при 92 С. (Пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол-(1,2-с)тиазолкарбоксальдегид-7 получают 15 по известному способу.

Пример 3. Суспензию 6,5 г гидроокиси калия в порошке и 4,6 г смеси (в пропорции 20-80) циано-6 и циано-7-(тиазолил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол- 20 †(1,2-с)тиазола в 100 см третичного бутилового спирта доводят до рефлюкса в ванне, предварительно нагретой до 100 С. Полученную суспензию выливают в 800 смз дистиллированной воды, а полученные кристаллы отделяют фильтрацией, промывают шесть раз общим объемом 300 см дистиллированной воды и три раза общим объемом

75 см ацетона, затем высушивают при 30 приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 1 8 r продукта, плавящегося при 230 С.

Предыдущий фильтрат экстрагируют три раза общим объемом 1000 смз метиленхлорида и три раза общим объемом

1000 см этилацетата. Органические

3 экстракты объединяют, высушивают на 40 безводном сульфате магния, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2, 7 кПа) и 60 С. Таким образом получают 1 г продукта, плавящегося при о

215 С. Этот продукт объединяют с

1,8 г и с 1,2 r идентичного продукта, полученного по предыдущей операции.

Три комплекта растворяют в 200 см

3 кипящего бутанола-1. В полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию, Фильтрами охлаждают до 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объемом 20 см бутанола-1, 3 два раза общим объемом 50 см этано ла и три раза общим объемом 75 см

Э диэтилового эфира, затем высушивают при

49 6 приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 2, 1 r 5-(5-тиазолил-)— — 1H,3Н-пирроло-(1,2-с) — 7-тиазолкарбоксамида в виде оранжевых кристаллов, плавящихся при 236 С.

Смесь (20-80) циано-6- и циано-7†(тиазолил-5)-5-iH ЗН-пиррол-(1, 2-с)тиазола получают следующим образом.

В раствор 13, 1 r тиазолидинкарбоновой-4 кислоты и 9,8 г триэтиламина в 360 см хлороформа добавляют з за 15 мин при 23-36 С раствор 14,1 г хпорформил-5-тиазола в 120 см хлоэ роформа. Полученный раствор нагревао, ют до 64 С в течение 2 ч 15 мин. После перемешивания при 20 С в течение

О

16 ч растворитель выпаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2, 7 кПа) и 60 С, а остаток помещают в 350 см ацетона. Полученную суспен—

3 зию фильтруют, а фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и о

60 С ° Таким образом получают 26,4 r продукта, который растворяют в сме5 си 77 см хлор-2-акрилонитрила и

96 см уксусного ангидрида. Получеккый раствор нагревают до 90 С в течение 2 ч 45 мин, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч.Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объемом

150 cMз уксусного ангидрида и три раза общим объемом 225 см ацетона, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и о

20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают

7, 2 r продукта.

Этот продукт взбалтывают в 150 см дистиллированной воды. В суспензию добавляют 150 см водного раствора едкого катра 10N. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают четыре раза общим объемом 200 см дистиллированной воды и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст.

2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 4,6 r смеси циано-6- и циано-7-(тиазолил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол(1, 2-с)тиазола в виде коричневых о кристаллов, плавящихся при 155 С в соотношении 20-80 (по спектру ВМ1().

Пример 4. Раствор 5,5 r метил-7-(пиридил-3)-6-дигидро-1,2-4Н14403

-пиррол-(1, 2-с)тиазин-,1,3-карбонитрила-8 в 70 смэ водного раствора хлористоводородной кислоты 12N нагревают при перемешивании до 80-86 С

5 в течение 1 ч 30 мин, затем до о

96 С в течение 7 ч 30 мин. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем в него добавляют 20 см водного раствора хлорис- 10 з товодородной кислоты 12М и нагревают о до 98 С в течение 6 ч 30 мин. В полученный раствор добавляют 100 см дистиллированной воды и доводят до рН 9 путем добавки карбоната гидро- 1Б окиси калия. Полученную суспензию экстрагируют три раза общим объемом

450 смз смеси метиленхлорида и метанола (9-1 по объему). Органические экстракты объединяют, промывают два 20 раза общим объемом 100 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют

0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50 С.

Таким образом получают 4,8 г исходного продукта, который хроматографируют . на колонне диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04 — З0

0,063 мм). Вымывают смесью этилацетата и метанола (95-5 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 200 смо. Девять первых фракций удаляют, пять следующих фракций объединяют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и 50 С. Таким образом получают 1,8 r продукта, который объединяют с 0,3 г продукта, 4р полученного в ходе предыдущей операции, и растворяют в 60 смэ кипящего этанола.

В полученный раствор добавляют 45

0 5 растительной сажи и осуществля,ют горячую фильтрацию. Фильтрат ох лаждают до 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объе- rp мом 4 см этанола, охлажденного до

4 С, и три раза общим объемом 12 см о 3 диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт,ст:

2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 1,3 r 7-метил-6-(пиридил-3)-1,2-дигидро-4Н-пиррол-(1,2-с)тиазин-1,3-карбоксамида-8 в виде белых кристаллов, плавящихся при

220 С.

Метил-7-. (пиридил-3) -6-дигидро-1, 2-4Н-пиррол-(1, 2-с) тиазин-1, 3-кар бонитрил-8 получают следующим образом.

В раствор 9 г N-никотиноилтетрагицро-3,4,5,6-2Н-тиазин-1,3-карбоновой-4 кислоты в 100 см уксусного ангидрида добавляют за 8 мин при

80 С 36 г хлор-2-кротоннитрила. Полученный раствор нагревают до 85

90 С в течение 3 ч, затем растворитель выпаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при о

80 С. Остаточное масло растворяют в ь

100 см дистиллированной воды, а полученный раствор доводят до рН 10 путем добавки твердого карбоната гидроокиси калия, затем 10 см водного раствора едкого натра 4N. Этот щелочной раствор экстрагируют пять раз общим объемом 500 см этилацетата.

Органические экстракты объединяют, промывают пять раз общим объемом

400 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим спо. собом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50 С. Таким образом получают 6,9 r исходного продукта, плавящегося при 130 С.

Полученный продукт, объединенный с 4,3 г продукта, полученного таким же способом, растворяют в 60 см кипящего изопропанола. В полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 15 см изопропаиола, охлажденного до 4 С, и три раза общим объемом 30 см окиси изопропила, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.сг,, 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 4,8 r метил-7-(пиридил-3)-6-дигидро-1,2-4Н-пиррол-(1,2-с)тиазин-1,3-карбонитрила-8 в виде кристаллов цвета охры, плавящихся при 166 С.

Пр им ер 5. Раствор 47 г гидр окс и-2- (пиридил-3) -5-дигидр о-2,3-1Н-пиролизинкарбонитрила-7 в

110 см водного раствора хлористово1440349

i0 дородной кислоты 12N нагревают до

80 С в течение 2 ч, затем концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм р т. с т., 2, 7 кПа) и

О

60 С. Таким образом получают 8 r э продукта, который растворяют в 20 см дистиллированной воды. Полученный раствор доводят до рН 8 путем добавки 100 см насыщенного водного раст- 10 вора гидрогенокарбоната натрия 1, 19N, затем концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20мм рт.ст.

2,7 кПа) и 60 С. Полученное твердое вещество помещают первый раз в 15

500 см смеси метиленхлорида и метаэ нола (80-20 по объему). Таким образом получают раствор и нерастворенное вещество.

Раствор осторожно декантируют и 20 выливают на колонну диаметром 13 см, содержащую 400 r двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Нерастворенное вещество снова помещают в 500 см смеси метиленхлорида и метанола (80-20 25 по объему) и обрабатывают указанным способом. Таким образом повторяют операцию девять раз подряд. Органические растворы, которые собирают в нижней части колонны, объединяют и 30 концентрируют сухим способом при при— веденном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С. Таким образом получают 4,7 г продукта, который объединяют с 0,5 r продукта, полученного таким же способом, и растворяют в ,140 см кипящего этанола. В получен ный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 40

4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промыва— ют два раза общим объемом 50 см эта3 иола и три раза общим объемом 75 см

3 диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст.

2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3,3 г гидрокси-2— (пиридил-3) -5-ди гидро-2, 3-1 Н-пирро лизинкарбоксамида-7 в виде кремовых о кристаллов, плавящихся при 206 С.

Гидр о к си-2- (пир идил-3) -5-ди гидр о-2, 3-1Н-пирролизинкарбонитрил-7 получают следующим образом.

Суспензию 34 r N-никотиноилгидз рокси-4-пролина в смеси 115 см хлор-2-акрилонитрила и 150 см- уксусно"J о

ro ангидрида нагревают до 90 С н течение 3 ч 40 мин. Полученный раствор концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 70 С. Полученный остаток суспендируют в 500 см водного растэ нора едкого натра 5N, полученную суспензию экстрагируют четыре раза

Э общим объемом 1250 см этилацетата.

Органические экстракты объединяют, промывают четыре раза общим объемом

1000 см дистиллированной воды, сушат над бе зводным сульфатом магния, вводят 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха под сниженным давлением (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 60 С.

Таким образом получают 13 г исходного продукта, который растворяют н 130 см кипящего изопропанола.

Осуществляют горячую фильтрацию полученного раствора, а фильтрат охо лаждают до 20 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объемом 50 см изопропанола и три раза общим объемом 50 см диэтилового э эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С н присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,6 r гидрокси-2-(пиридил-3)-5-дигидро-2,3-1Н-пирролизинкарбонитрила-7 н виде бежевых кристаллов, плавящихся при 190 С.

N-Иикотиноилгидрокси-4-пролин получают следующим образом.

В раствор 212,8 г бис-О,N-никотиноилгидрокси-4 этилпролината в

213О см этанола добавляют за 25 мнн при 14-26 С 346 см водного раствоо э ра едкого натра 5N. Полученный расто вор перемешивают при 20 С в течение

16 ч, затем доводят до рН 3 путем добавления 160 см водного раствора э хлористоводородной кислоты 12N. Появившиеся кристаллы удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 70 С. Полученный остаток взбалтывают в

1250 см кипящего этанола. После ь о охлаждения до 20 С, кристаллы удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют на половину своего объема при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50"С. Поо лученный раствор охлаждают до 4 С н течение 16 ч. Появившиеся кристал35

1!

14403 лы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 300 см- эта3 иола и три раза общим объемом э

450 см диэтилового эфира затем выЭ

5 сушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают

112,6 г N-никотиноилгидрокси-4-пролина в виде бледно-розовых кристало лов, плавящихся при 172 С.

Бис-О,N-никотиноилгидрокси-4-пролин получают следующим образом.

В суспензию 209,6 г хлоргидрата гидрокси-4-этилпролината в 2800 см

Ъ метиленхлорида добавляют за 10 мин

655 r триэтиламина, выдерживая тем-. пературу 24 С. В течение этого периода наблюдается переход через однородную прозрачную фазу по истечении 5 мин с дальнейшим немедленным выпадением в осадок. В полученную суспензию добавляют за 15 мин при

23-43 С, 480,6 г хлоргидрата никоти- 25 ноилхлорида. Полученную суспензию нагревают до 43 С в течение 3 ч, зао тем перемешивают при 20 С в течение

16 ч. Затем в суспензию добавляют

1000 см метиленхлорида и 2000 см 30 воды . Органическую фазу отделяют декантацией, промывают три раза об щим объемом 3000 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют. сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С. Таким образом получают 458,7 г исходного продукта, 40 о плавящегося при 80 С.

Этот продукт помещают в 2000 см кипящей дистиллированной воды. Появившееся нерастворившееся масло отделяют горячей декантацией, и осу- 45 ществляют горячую фильтрацию водной фазы. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 750 см дистиллиь рованной воды и существляют воздушную осушку. Таким образом получают

212,8 г бис-О,N-никотиноилгидрокси-4-этилпролината в виде бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 110 С.

Пример 6. Суспензию 6 г сме- си (в пропорции 10-90) хлоргидрата циано-6- и циано-7-(пиридил-3)-5-дигидро-2, 3-пиррол-(2, 1-в) тиазола и

49 12

7,5 г гидроокиси калия в порошке в

140 см третичного бутилового спирта нагревают до 82 С в течение 1 ч

10 мин. Реакционную смесь концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и

50 С, а полученный остаток взбалтывают в 100 см дистиллированной воз ды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают пять раз общим объемом 200 см дистиллированной з воды и три раза общим объемом 30 см- этанола, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С. Таким образом получают 3 г сырого продукта, плавящегося при 25 1 С. К этому продукту добавляют 1,4 r продукта, полученного в ходе другой операции, и все вместе растворяют в 37 см- диметилформами3 да, нагретого до 125 С. В полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до

4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 3 см диметилформамида, охлажденного до о

4 С, пять раз общим объемом 15 см о этанола, охлажденного до 4 С, и пять раз общим объемом 25 см диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидg роокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3 г (пиридил-3)-5-ди гидро-2, 3-пирр ол- (2, 1-в ) тиазолкарбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 253 С.

Смесь (в пропорции 10-90) хлорг1щрата циано-6- и циано-7-(пиридил-3)-5-дигидро-2, 3-пиррол-(2, 1-в) тиазола получают следующим образом.

Суспензия 9,5 г N-никотиноилтиазолидинкарбоновой-2 кисло1ы и 35 г хлор-2-акрилонитрила в 100 см ук3 сусного ангидрида нагревают до 88о

108 С в течение 2 ч. В течение этого периода наблюдается переход через однородную прозрачную фазу по истечении 30 мин с дальнейшим выпадением осадка после 25 мин. После охлаждео ния до 20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтраци1) ей, промывают два раза общим объемом

10 см уксусного ангидр ща и два раза общим объемом 20 см диэтилового эфира, затем высушивают при приве13

1440349

14 денном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидро. окиси калия в таблетках. Таким образом получают 8,6 г смеси хлоргид5 рата циано-6- и циано-7-(пиридил-3)-5-дигидро-2, З-пиррол-(2, 1-в) тиазола в виде коричневых кристаллов, плавящихся при 160 С, в соотношении в

10-90 (по спектру RUN) °

N-ÍèêoòèHîèëòèà3îëèäèHêàðáo HîBóþ-2 кислоту получают следующим образом.

В суспензию 77 г тиазо гидинкарбоновой-2 кислоты в 700 см хлороформа добавляют за 5 мин при 22-30 С

133,6 г триэтиламина. В полученный раствор добавляют эа 1 ч при 23

40 С 117,5 r хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагрева- 20 а ют до 64 С в течение 2 ч. После охлаждения до 20 С в течение 16 ч, затем до 4 С в течение i ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим обьемом 25

300 см хлороформа, охлажденного до

Ъ о

4 С, и удаляют. Фильтрат концентри-руют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и

65 С. Остаток взбалтывают в 1000 см ацетона, а появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают трн раза общим объемом 750 см ацетона и удаляют. Фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном дав 5 ленки (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и

60 С. Получают 150 r продукта. Этот продукт растворяют в 500 см дистиллированной воды и раствор довопится до рН 9 путем добавки водного раствора едкого натра 10N, раствор выливают на колонну диаметром 6 см, содержащую

1 кг смолы,ÎWEX 5WX2 формы Н (50-100 меш) . Вымывают дистиллированной водой, собирая фракции по

1000 см, Две первые фракции удаля-. ют. Четыре следующие фракции объеди5 няют и концентрируют до объема 150 см при приведенном давлении (20 мм рт.ст

2,7 кПа) и 60 С. Полученный раствор оставляют при ?О С в течение 16 ч.

Продукт выпадает в осадок. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объемом

10 см3 дистиллированной воды, даа раза общим объемом 10 см зтанола, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт; ст., 2,7 кПа) и, 20 С в присутствии гидроокиси калин в таблетках Таким образом получают

9, 5 r N-никотиноилтиазолидинкарбоновой-2 кислоты в виде белых кристал- лов, плав ящихся при 180 С .

Пример 7, Действуя аналогично примеру 1, но используя соответствующие исходные соединения, можно получить 6-бром-5- 3-пиридил) -1Н,—

3Н-пирроло-(1,2-с)-7-тиаэолкарбоксамид в виде светло-желтых кристаллов, плавящихся при 232 С.

Полученные соединения обладают .противотромботической активностью, которую определяют с помощью следующих тестов.

Изучение тормозящей способности к образованию тромбоксана А > ех volvo на крысах.

Самцам крыс (С.О,В.S, СВ) массой

200 г, вводят либо гуммиарабик (контроль), либо исследуемое соединение, взятое в виде суспензии в гуммиарабике, иэ расчета 5 мл/кг, Спустя 2 ч после введения берут кровь на уровне абдоминальной аорты после анесте зирования крыс содасодержащим пентобарбиталом (введение осуществляют внутрибрюшинно иэ рассчета 50 мг/кг). Таким образом взятая для анализа кровь самопроизвольно коагулирует, Поддерживают температуру 37 С в течение 30 мин,.после

0 че го осуществляют центрифугирование о в течение 15 мин при 15 С. Таким образом получают сыворотку, содержащую тромбоксан Вг (метаболит тромбоксана А ). Тромбоксан В исследуют с помощью радиоиммунологии.

Результаты, которые выражены в процентах изменения количества тромбоксана Вг по отношению к контролю, показывают изменение содержания тромбоксана А г, первоначально образовавшегося во время коагуляции.

Токсичность, Определяют дозу соединения (Ш. 5,), которая после введения мьппам перорально вызывает смерть 507 животных.

Результаты биологических испытаний приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения ортоконденсированггых производных пиррола общей формулы

l6 (440349 сн,(< — ссмнг

R1 (сн=сн) p- HGt (сн-сн) р- не>

Токсичность

1П5д мг/кг п.о.

Тест на тромбоксан А сывороточный (крыса) Изме не ние содержания, Х

Доза, мг/кг п.о.

300-900

300-900

-83

-92

7 900

-43

300-900

Нетокс. 900

>i 900

-36

-48

-86

Нетокс. 900

-47

Составитель И. Бочарова

Тех ред М. Дидык

Корректор;Э.Лончакова

Редактор В.Бугренкова

Заказ 6092/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где при Het — 3-пиридил А " такой гетероцикл, который с пиррольным кольцом, с которым он сконденсиров-.н, образует цикл 1Н,ЗН-пирроло(1,2 !О

-с)тиаэол, 2,3-дигидро-1Н-пирролизин, замещенный оксигруппой, 1,2-дигидро-4Н-пирроло-(1,2-с)-1,3-тиазин, 2,3-дигидропирроло(2,1-в)-тиазол, R, — водород, галоген, метил, n = 0 15 или 1, р = 0 или при Het — 5-тиазолил A — 1Н, ЗН-пирроло-(1, 2-с) тиазол, R -водород, и=0, р О, отли- ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы (сн,) „— ся 1 где Het, R, А, п и р имеют указанные значения, подвергают гидролизу при 80-90 С в водной соляной кислоте или в трет-бутиловом спирте в присутствии гидроокиси калия,