Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-имидазо/4,5- в/хинолин-2-онов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,3-дигидро- 2Н-ймидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-онов формулй где Б - галоген нязпий алкил, иизший алкокси, трифто 1етип; Rt - Н, галоген, низший алквл, низший алкокси; В - Н, галоген, низший алкил, ннзший алкокси; В - Н или низпмй алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают лекарств енньми свойствами. Цель - выявление новых соединений указанного класса , обладающих данными свойствами. Получение целевых продуктов ведут из соответствующих замещенных гидаятоина восстановлением и в случае необходимости восстановленный продукт обрабатывают окислителем. 2 табл. СО С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬ ЛИК! 53_#_5553flk8

EkT H ; i f Ö 8 „.-FI h,","

Ь -:ЬВ1 Г -,.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Н

В1 м N

"XXX)=

83

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027355/23-04 (22) 24,04.86 (31) 726869; 832212 (32) 25,04 ° 85; 26.02.86 (33) US (46) 07.01.89. Бил. Ф 1 (7!) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Николас А. Минвел (ГВ) и Дкон

Дж. Райт (А11) (53) 547.78!.785.07(088.8) (56) КокаХ, et al., Bull. Intern.

Acaol ° Polanaise, 1930, А 432-438 (Chem АЪз., 25, 5400), (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, 3-ДИГИДРО-2Н-ИИИДАЗО (4 ° 5-В) ХИНОЛИН2-ОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,3-дигидро2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-онов формулы

„,SU „„1450746 А 3

5D 4 С 07 D 471/04//А 61 К 31/47 где R< — галоген, низший алкил, низший алкокси, трифторметил; Ве — Н, галоген, низший алкил, низший алкокси; Rq - Н, галоген, низший алкил, низший BJGcoxcH y R 4 — Н илн низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают лекарственными свойствами. Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих данными свойствами.

Получение целевых продуктов ведут из. соответствующих замещенных гидантоина восстановлением и в случае необходимости восстановленный продукт обрабатывают окислителем. 2 табл.

1450746

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,3-дигидро(4,5-д)хинолин-2-онов, обладающих лекарственными свойствами и свойствами, выражающимися в воздействии на биологические объекты, а, более конкретно, они являются ингибиторами фосфодиэстеразы, антиагрегаторами тромбоцитов крови и кардиотоническими агентами.

Цель изобретения — синтез новых производных имидазохинолин-2-онов, обладающих биологической активностью, не характерной для данного ряда соединений.

Пример 1. 8-Хлор-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он.

5-((2-Хлор-6-нитрофенил)метил)—

2,4-имидазолидиндион (2 г, 7,4 ммоль) 20 в диметилформамиде (40 мл) гидрировался над 10Х-ным палладием на древесном угле (0,2 r) при давлении

60 фунт/кв, дюйм (4,219 кг/см ) до тех пор, пока не прекратилось потреб-25 ление водорода. Реакционная смесь нагревалась на паровой бане в течение

2 ч, фильтровалась через фильтр иэ инфузорной земли и концентрировалась в вакууме, давая твердое вещество.

Кристаллизация кз метанола давала гидратированный 8-хлор-I 3-дигидро2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он (1 20 г, 56X) т,пл. 1 860 С.

Вычислено; С 52,24; Н $,82;

N 18,9ф; Cl 16,01; Н О 0,81, 35

С<о Н С1030 0 1НуО

Найдено: С 54,18; Н 2,93; Б 18,93;

Cl 15 ° 76; НуО 0,75 °

ЯМР (ДМСО-66): от 7,44 до 7,65 (2, мультиплет), 7,69 (1, синглет), 7,80 (1, двойной дублет, 3 Гц, 6 Гц), 11,18 (1, широкий синглет), 11,70 . (1, широкий синглет).

II р и м е р 2, 7-Фтор-1,3-дигидро- 45

2Н-имидаао (4, 5-b ) хинолин-2-он

Н

„Ш„

Н

5" ((5-Фтор-2-нитрофенил)метил "

2,4-имидазолидиндион (6 r 23 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) гидриро55 вался над 10 -ным палладием на. древесном угле (0,6 r) при давлении

4,219 кг/см до тех пор, пока не прекратилось потребление водорода.

Реакционная смесь нагревалась на паровой бане в течение 2,5 ч, фильтровалась через фильтр из инфузорной земли и концентрировалась в вакууме, давая твердое вещество, которое суспендировалось в кипящем метаноле (750 мл). Через 18 ч горячая смесь фильтровалась и растворитель упаривался до получения твердого вещества, которое растворялось в кипящем метаноле.(500 мл), и добавлялся йод (2,0 r, 7,9 ммоль) двумя равными порциями. Спустя 15 мин растворитель упаривался, и остаток обрабатывался раствором тиосульфата натрия (!О г) в воде (100 мл) и карбонатом натрия (5 г) в воде (50 мп). Песочно-коричневое твердое вещество.(2,80 r) отфильтровывалось и растворялось в диметилсульфоксиде (30 мл). Добавление дихлорметана осаждало 7-фтор-1,3-дигидро-2Н-имидаз э(4,5-Ъ)хинолин-2-он в виде дихлорметан-диметилсульфоксидного сольвата гидрата (2,18 г, 45Х, т.пл. )360 С).

Вычислено; С 56,72; Н 3,19;

N 19,55; Н О 1,68е

CgHgFNe О ° 0,2Н О 0,05СН С10 °

< 0,05CgH@OS

Найдено: С 57,01; Н 3,09; И 19,24;

Н О 1,66.

ЯМР (ДИСО-йа ): 2,60 (широкий синглет, СН БСН ), 5,74 (синглет, СН -СН )

7,20-7,95 (4, мультиплет); 11,30 (2, широкий синглет).

Пример 3. 8-Метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он.

5- Е(2-Метил-6-нитрофенил)метил 2,4-имидазолидиндион (5 r 20 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) гидрировался над 10Х-ным палладием на угле (0,5 г) при давлении 4,219 кг/см до тех пор, пока не прекратилось потребление водорода. Реакцион юя смесь нагревалась на паровой бане в течение

2 ч,фильтровалась через фильтр иэ инфузорной земли и растворитель упаривался. Остаток в, виде твердого вещества суспендировался в кипящем метаноле, и йод (4 r, 15 ммоль) добавлялся равными четырьмя порциями н течение 10 мин. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 10 мин концентрировалась в вакууме, и остаток обрабатывался раствором тиосульфата натрия (45 г) в воде (150 ют) и раствором карбоната натрия (15 г) в воде (150 мл). Нерастворимое тверI 45{{7 дое вещество (-4, /5 и О {фильтровыва, 1 лось и растворялось в 1()j,— Hîì хлористом водороде в метаноле. Добавление простого эфира приводит к образова5 нию остатка в виде гидрата 8-метилI, 3-ди гидро- 2Н-имид аз О (4, 5-Ь ) хинолин-2-Она (3,38 г, 71/), т.пл. 350355ОС (раэл.).

Вычислено: С 54,60; Н 4,46;

N I 7,37; Cl 14,61; Н<О 2,61.

С(.{ HgNg0 НС1 0,35HgO:

Найдено: С 54,30; Н 4,151 N !7,49;

Cl 14 54 .Н О 0,38, ЯМР (ДМСО-d{;): 2,62 (3, синглет), 15

7,35 (I, дублет, 8 Гц), 7,54 (1, дублет, 8 Гц),,7,80 (1, синглет), 7,83 (1, дублет, 8 Гц), 9,72 (1, широкий синглет), ll 70 (1, широкий синглет).

Пример 4. 7-Метил-1,3-дигидро-.20

2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он.

5- ((5-Метил-2-нитрофенил) -метил—

2,4-имидазолидиндион (5 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) гидрировался над 107.-ным палладием на угле 25 (0,5 r) при 4,219 кг/см до тех пор, пока не закончится потребление водорода. Реакционная смесь нагревалась на паровой бане в течение 2 ч, фильтровалась через инфузорную землю и 30 концентрировалась в вакууме. Твердое вещество остатка обрабатывалось кипящим метанолом (300 мл) и добавлялся двумя равными порциями йод (4 г, 15 ммоль) в течение 10 мин. Нагрева- 35 ние с обратным холодильником продолжалось в течение последующих 25 мин перед тем, как растворитель упаривался и остаток обрабатывался раствором тиосульфата натрия (17 r) в йо- 40 де (170 мл) и раствором карбоната натрия (10 г) в воде (100 мл). Светло-коричневое твердое вещество отфильтровывалось (4,09 г) и растворялОсь В 10/ нОм хлористом водороде В 45 метаноле. Добавление простого эфира приводило к осаждению 7-метил-1,3дигидро-2Н-имидазо(4,5-b) хинолин-2она в виде гидрата гидрохлорида (3,60 r, 74X), т.пл. ) 360 С.

Вычислено: С 54, 81; Н 4, 43;

N 17,43; Cl 14,71; Н О 2,24.

Си HgNgO HC1-0,3HgO

Найдено: С 55,15; Н 4,56; N 17,16; (1 14,03; Н О О 69, ЯМР (ДМСΠ— d<): 2,45 (3, синглет), 7,44 (I, дублет, 8 Гц), 7,75 (2, синглет), 7,90 (1, дублет, 8 Гц), 11,0

4 (I, широкий сииглет), ll,62 (I, широкий синглет).

Пример 5. 7-Хлор-l,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-b)хинолин-2-он.

5- ((5-Хлор-2-нитрофенил)метил)—

2,4-имидазолидиндион (3 г, 11,1 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) гидрировался над IOX-ным палладием на угле (0,3 r) при 4,219 кг/см1 до тех пор, пока не прекратится потребление водорода, Реакционная смесь нагревалась на паровой бане в течение 2 ч, фильтровалась через инфуэорную землю и

G концентрировалась примерно до 10 мл.

Добавление дихлорэтана давало гидратированный 7-хлор-l,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он (1,22 r, 507), т.пл. г 360 С.

Вычислено; С 54,24; Н 2,82;

N 18,98; Сl 16,01; Н90 0,81

Cio H{;C1N5O 0, IHqO

Найдено: 54,36; Н 2,83; N 18,88;

Cl 15,29; НуО 0,52.

ЯМР (ДМСО-d{,-): 7,46 (1, двойной дублет, 2 Гц, 9 Гц), 7,59 (1, сии . глет), 7,79 (I, дублет, 9 Гц), 7,99 (1, дублет, 2 Гц), 11,10 (1, широкий синглет), 11,50 (1, широкий синглет).

Пример 6. 1,3-Дигидро-6,7диметил-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-2-он.

Раствор 5-f(4,5-диметил-2-нитрофенил)метил)-2,4-имидазолидиндиона (3 г, 11,4 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) гидрировался над 10Х-ным палладием на угле (0,3 r) до тех пор пока не прекратилось потребление водорода. Реакционная смесь нагревалась на паровой бане в течение 3 ч перед тем, как она профильтровывалась через инфузорную землю. Упаривание растворителя давало масло, которое растворялось в кипящем метаноле (150 мл) и обрабатывалось йодом (2 r, 7,5ммоль). двумя равными порциями в течение

15 мин. После дополнительных 15 мин нагревания с обратным холодильником растворитель упаривался и добавлялся раствор карбоната натрия (9 г) и тиосульфата натрия (9 r) в воде (180 мл), Бледно-желтое твердое вещество отфильтровывалось и растворялось в

I0X-ном хлористом водороде s метаноле. Растворитель упаривался и остаток кристаллизовался иэ метанола, давая

1, 3-дигидро-6, 7-диметил-2Н-имидаэо (4,5-Ь)хинолин-2-он в виде гидрата гидрохлорида (1 ° 04 r, 47X), т.пл.

> 360 С, 50746 6

Через 66 ч смесь раэбавлялась диметилформамидом (300 мл), нагревалась для того, чтобы выпавшее в осадок вещество растворилось, обрабатывалась древесным углем, фильтровалась через инфузорную землю и концентрировалась.

Остаточное вещество суспендировалось в кипящем метаноле (2 л) и порциями

10 добавлялся йод (38,7 r 0,15 моль) в течение 30 мин, Нагревакие с обратным холодильником продолжалось в течение дополнительных 10 мин, смесь концентрировалась до объема при15 близительно 400 мл и добавлялся раствор тиосульфата натрия (60 г) и карбоната натрия (60 г) в воде (600 мл).

Осадок собирался, промывался водой и метанолом и затем растирался с во20 дой (500 мл). Растертое твердое вещество собиралось, суспендировалось в кипящем метаноле (200 мл),охлаждалось и фильтровалось, давая гидрати" рованный 1,3-дигидро-7,8-диметил-2Н26 имидазо(4,5-Ъ)-хинолин-2-он (29,44 мг, 887.), т.пл. ) 310 С.

Вычислено: С 66,47; Н 5,3g

N 19,38; Н О 1,66.

Сщ Hg< N@0 0,2Н 0

30 Найдено: С 66,14; H 5,12; N 9,32;

Н О 1,0.

ЯИР (ДАССО-d< ): 2,41 (3, синглет), 2,49 (3, синглет), 7,45 (2, АВ квартет, 9 Гц), 7,62 (1, синглет), 10 90 (1, синглет), !1,30 (1, широкий синглет), 40

ЬБ

5 14

Вычислено. С 57,10; Н 4,91;

Ч 16,65; НуО 1,07.

Cgg Hg(Ne0 НС1 ° О, 1 5Hg 0

Найдено. С 57,04; Н 5,01; N 16,57; Н О 1,02.

ЯИР (ДАССО-й<) . 2,36 (3, синглет), 2,39 (3, синглет), 7,70 (3, синглет).

Пример 7. 1,3-Дигидро-7,8-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он, а) Хлоргидрат 1,3-дигидро-7,8-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он, 5- 1(2,3-Диметип-б1 нитрофенил)ме.тилJ-2,4-имидазолидиндион (2,15 r, 8,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) гидрировался над 10Х-ным палладием на угле (0,2 г) при давлении 55 фунт/кв дщйм (3,867 кг/см ). Спустя 4 ч добавлялся 10Х-ный палладий на угле (0,2 г) и гидрирование продолжалось, Спустя 18 ч реакционная смесь нагревалась на паровой бане в течение

1,5 ч, охлаждалась, фильтровалась через инфузорную землю и растворитель . упаривался. Оставшееся твердое вещество суспендировалось в кипящем метаноле (100 мл) и обрабатывалось йодом (1 г). Через 30 мин реакционная смесь концентрировалась до объема приблизительно 30 мл и добавлялся раствор тиосульфата натрия (10 г) и карбоната натрия (10 r) в воде (100 ип). Коричневое твердое вещество отфильтровывалось, промывалось водой и метанолом и обрабатывалось

10Ж-иым хлористым водородом в метаноле. Нерастворимое коричневое твер- дое вещество суспендировалось в кипящем метаноле и фильтровалось, да-. вая 1,3-дигидро"7,8-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он в виде гидрата гидрохлорида (1,0 г, 49X), т.пл. ,360о С

Вычислено: С 56 90.; Н 4,93;

И 16,59; Н90 ),42 Сщ Н NgOiHC1 0 2Н О

Найдено: С 57,01; Н 4,89; М 16,33;

В О 1 07.

ЯМР f (ДИСО-й ); CFg СО Н): 2,41 (3, синглет), 2,52 (3, синглет), 7,59 (2, АВ квартет, 9 Гц), 7,89 (1, синглей, 11,50 (Э, широкий синглет). б) Гидрат 1,3-дигидро-7,8-диметил2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он.

5-E(2,3-Диметил-6-нитрофенил)-метил3-2,4-имидазолидин (40,18 г, 0,15 моль) в диметилформамиде (500 мл) гидрировался над 10 -ным палладием на угле (6 г) при 4,219 кг/

Пример 8. I 3-Дигидро-7-хлорб-метил-2Н-имидазо (4, 5-b } хинолин-2он, 5-1.(5-Хлор-4-метил-2-нитрофенил) метился-2,4-имидазолидиндион (2,г, 7 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) гидрировался над 6Х-ным палладием йа угле (0,4 г) нри 55 фунт кв. дюйм (3,867 кг/см ) до тех пор, пока не

2 прекратится потребление водорода.

Смесь нагревалась на паровой бане в течение 2 ч, концентрировалась в вакууме и Остаток обрабатывался горячим (90 С) диметилсульфоксидом. Фильтрация через инфузорную землю и упаривание растворителя давало твердое вещество, которое промывалось простым зфиром и суспендировалось в кипящем метаноле. Фильтрация давала 1,3дигидро-7-хлор-б-метил-2Н-имидазо (4,5-Ь) хинолин-2-он (1,40 r, 847.), т.пл, > 360 .

50746

14

Вычислено; С 56,55; Н 3,45;

N 17,ОР; Cl 15,17 °

С1, H3C1N50

Найдено: С 56,34; Н 3,42; N 17,71;

С1 14,83.

ЯИР (ДМСО-аа)„ 2,45 (3, синглет), 7,55 (1, синглет), 7,72 (1, синглет), 7,98 (1, синглет).

Пример 9. 1,3-Дигидро-8-метокси-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он, Это соединение приготавливалось в соответствии с примером 7(Ь) иэ 51(2-метокси-б-нитрофеннл)метил)-2,4имидазолидиндиона. Целевой продукт получался в виде гидрата (9l ), т.пл. 300 С.

Вычислено: С 60,13; Н 4,36;

3 19,13; НдО 2,05.

С HgNgOg 0,25Н!О

Найдено: С 59,85; Н 4,12; N 18,78;

Н О 1,26, ЯМР (ДАССО-а ): 3,97 (3, сингле?), 6,88 (1, двойной дублет, 4 Гц, 5 Гц)9

7,35-7,50 (2, мультнплет), 7,71 (I, синглет), 10,98 (1, широкий синглет), 11,45 (1, широкий сингле? ).

Пример 10. 1,3-Дигидро-8хлор-7-метил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин«2-он.

Это соединение приготавливалась аналогично примеру 2 из 5-!.(2-.хлор3-метил-6- нитрофенил)метил 2,4-имидазолидиндиона ° Целевой продукт по- . лучался в виде гидрата (5X), т.пп.

w 360 С.

Вычислено: С 55,69; Н 3,57

N 17,.71; Н О 1,52.

Сц Hg ClNg О О, 2Н О

Найдено: С 54,61; Н 3,47; N 17,11;

Н О 1,43.

ЯМР (ДИСО-а ): 2,50 (3, сингле?), 7,57 (2, АВ квартет, 8 Гц)р 7,69 (I, синглет), 11,10 (1, широкий сннглет) °

11,60 (1, широкий синглет).

Пример 11. 7-KnopI,Ç-дигид" ро-6,8-диметил-2Н-нмидаэо(4,5-Ь)хинолин-2-он.

Это соединение было получено аналогично примеру 8 из 5-((2,4-днметил3-хлор-6-нитрофеннл)метил -2 4-имндаи золидиндиона (70X), т.пл. 300 С, Вычислено: С 58, 19; Н 4 ° 07;

N 16,97 °

С Н 0 C1NgO

Найдено: С 57,92; Н 4,10.; Б 17,03.

ЯМР (CF>СО Н):. 2,73 (3, синглет),:.

2,93 (3, синглет), 7, 84 (1, сингле?), 8,90 (1, синглет).

Пример 12. 7-Метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он.

Раствор 5- ((2-нитро-5-метоксифенил)метилен1-2,4-имидаэолидиндиона (4,5 r, 17 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) гидрировался над 10%-ным палладием на угле (0,45 г) при

4,219 кг/см . Через 42 ч смесь фильтровалась через инфузорную землю и растворнтель упаривался, давая коричневое твердое вещество. Смесь этого вещества и метанола (150 мл) нагревалась с обратнык холодильником и порциями в нее добавлялся йод (3,65 г, 14 ммрль) в течение 15 мин, Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 45 мнн, охлаждалась и концентрировалась до 20 мл

20 перед добавлением раствора тиосульфата натрия (10 г) и карбоната натрия (10 ф) в воде (100 мл), воды (200 мп) H фильтровалась. Перекристаллизация из водного диметилформамида давала

25 7-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидаso (4,5-Ъ)хинолин-2-он (1,61 г, 43X), т.пл. ) 360 С.

Вычислено; С 61,39; Н 4,22

N 19,53 °

З0 С„, Н„И О, Найдено: С 61,21; Н 4,27;

N 19,53, ftMP (ДИСО-а,): 3,79 (3, синглет), 7,10 (1, двойной дублет, 3 Гц, 9 Гц), 7,28 (I,.дублет, 3 Гц), 7,48 (1 ° синглет), 7,65 (1, дублет, 9 Гц), 10,90 (1, широкий синглет) 11,32, (1, широкий синглет).

Пример 13. 1,3-дигидро-6,740 диметокси-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-2 он, Это соединение приготавливалось аналогично примеру 7(Ъ) иэ 5-((4 5»

45 диметокси-2-нитрофенил)метил)-2,4имидаэолидиндиона. Целевой продукт получался в виде белого noposaca (84X), т.пл. г 320 С.

Вычислено: С 58,77; Н 4,52; щ Ж 17,13е

С Н„, Ы.Р

Найдено: С 58,38; Н 4,55; К !7,09.

ЯМР (Д!!СО-аа): 3,88 (6, сингяет), 7,20 (1, синглет), 7,30 (1, синглет), 7,49 (1, синглет), 10-50-11,50 (2 широкий синглет) .

П. р и м е р 14, 7-Бром-1,3-дигидро-б, 8-диме тил-2Н-имкд аз о (4 ° 5-Ь) хинолин-2-он.

Пример R R R

15-! S-СН

5-сн о

Н.!5-3 5-С1

15-4

7СН С4Нто

7-(сн 3.,СО

l5-5

15-6 7.-(СН ) .CHO Н

15-7

7-с н о

5-СН

Н!

5-8

7.-СН Н,15-9 5,"СН.

8-СН, Н

Пример 16. 7-Бром-1,5-дигидро-2Н-имидазо (4, 5-Ъ ) хинолин-2-он, 40

Используя методику примеров, -полу-, чаот 7-бром-l 3-дигидро-2Н-имндазо (4,5 Ъ)хннолин-2-QH (8,45 г, 90%), :т.пл. выше 310 С.

Вычислено: С 45,491 Н 2,30;

И 15,92

C H„SrN О

Найдено. С 45,69; Н 2,42; N 15,85.

ЯМР (ДИСО-й,): дельта 7,61 (IН, двойной дублет, 9 Гц, 3=2 Гц, ароматический Н), 7,62 (1Н, синглет), 7 ° 7l (lH, дублет, J-"9 Гц), 8,15 (1Н, дублет, а-2 Гц).

Пример 17. I,З-Дигидро-7-(1 метилзтокси)-2Н-имидаэо(4,5-Ъ)миколин-2-с н.

Данное соединение (описанное в примере 15-6) приготавливалось аналогично примеру 12 иэ 5-((5-(1-метил9 145074

Это соединение приготавливалось, в соответствии с примером 5 из 5I(2,4-диметнл-З-бром-б-нитрофенил) метил)-2,4-имидазолидиндиона (74%), т.пл, ъ300 С.

Вычислено: С 49,34; Н 3,45;

Я 14,38

Сtg Н, 3rN)O

Найдено: С 49,27; Н 3,50; N 14 42, Ið

ЯМР (CF CO H): 2,76 (3, синглет), 2,09 (3, синглет), 7,81, .Пример 15. Дополнительные соединения указанной формулы получались восстановлением соответственно замещенного гидантоина согласно вышеиведенным примерам. б 10 этокси) -2-нитро ) метилен) -2, 4-имидаэолидиндиона (39%), т.пл. выпе 320 С.

Вычислено: С 64,19; Н 5,39;

N 17,27 с, н, и о

Найдено: С 64,31; Н 5,40; N 17,11.

ЯМР (ДМСО-6 ): дельта 1,35 (6Н, дублет, =5,5 Гц, r, 4,68 (IН, 3 сн, мультиплет, ОСН), 7,16 (IH, дублет,,) 9 Гц, ароматический «Н орто по отношению к -О-), 7,35 (IH синглет), 7,59 (IН, синглет; ароматический Н орто к NCO) 7,76 (I H, дублет N=9 Гц, ароматический 11, орто к -О-), ГГ,04 (IH, широкий синглет, NH), 11,45 (IH, широкий синглет, NH) °

Пример 18. 1,3-Дигидро-6 ° 7,8триметокси-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин2-он.

Данное соединение получалось аналогично примеру 12 из 5- 4,5,б-триметокси-2-ннтрофенилметилен)-2,4-нмидаэолидиндиона (выход 61%), т.пл. выше 320 С.

Вычислено: С 56,73; Н 4,76;

N 15,27

ССе 1э mNsnn4

Найдено: С 56,90; Н 4,73; И 15,20.

ЯМР (ДМСО-d.6): дельта 3,83 (ÇH,. синглет, ОСНэ), 3,90 (ЗН, синглет, ОСНОВ), 3,95 (ÇH, синглет, ОСНОВ), 7,08 (IH, синглет, ароматический Й орто к ОСЦ), 7,51 (IН, синглет, ароматический Н орта к NCO), 10,89 (IН, синглет, NH), 11,42 (IН, синглет, NH}.

Пример 19. 1,3-Дигидро-6(трифторметил)-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он.

Используя методику примера 12,,было получено названное соединение в виде твердого вещества, которое собиралось и сушилось в вакууме, давая

1,3-дигидро-б-(трифторметил)-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он (1,38 г, 83%), т.пл. выше 250 С".

Вычислено: С 52q18; Н 2,39;

N 16 60

С и H6FBN90

Найдено: С 52,04; Н 2,43; N 16,64, Пример 20. I,З-Дигидро-1,8диметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2он, Данное соединение, полученное в виде час гично гидратированной гидро14507

II хлоридной соли, приготавливалось аналогично примеру 7b из 1-метил-5" ((2-метил-6-нитро енил) метилен 1-2,4имидазолидиндиона (выход 49X), т.пл.

340-341 С (разл.).

Вычислено: С 57,31! Н 4,89;

N 16,71, С„Н н N О.НС1 О, IН,О.

Найдено: С 57,11; Й 4,75; Б 16 ° 57. 1О

ЯИР (ДМСО-d6): дельта 2,66 (M, синглет, ароматический СН9), 3,41 (ЗН, синглет, N-СН. ), 7,29 (IН, дублет, 17 Гц, ароматический H орта. к

CH>), 7,45 (IH, триплет, ароматичес- 15 кий Н мета к СН»), 7,7! (IH дублет ,1=7 Гц, ароматический Н пара к CQ>)

7,87 (IH синглет, ароматический Н орто к NH CO).

Пример 21, I,З-Дигидро-1,7 .20 диметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2он, Данное соединение получалось аналогично примеру 7 из 1-метил-5-((5метил-2-нитрофенил)метилену-2,4-ими- 25 цазолидиндиона (выход 467.), т.пл. выше 320 С.

Вычислено: С 67,36; Н 5,22

N 19,63.

C(g H я NgO 0,04Н, О 30

Найдено: С 67,04; Н 5,2!;-М 19,64.

ЯИР (ДМСО-й ): дельта 2,46 (ЗН» .синглет, ароматический СН9)» 3,36 (3H, синглет, N-CH9), 7 35.(1Н, дублет, )=7 Гq, ароматический Н орто к 35

СН )» 7,62 (IН, синглет, ароматический Н), 7,65 (IН, синглет, .ароматический Н)» 7,70 (IН, дублет, 17 Гц, ароматический Ц мета к СН9).

Пример 22. I,З-Дигидро-7-мет- 4р окси-l-метил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хиналин-2-он, Данное соединение, полученное в виде частичного гидрата, приготавливалось по примеру 7б из 5-1(5-Метокси-2»нитрофенил)метилен)-l-метил-2,4имидазолидиндиона (:.выход 54Ж)» т.пл. выше 310 С.

Вычислено: С 62,77; Н 4,85 °

И 18,30; Н»О 0,157.

H, N,O» (),02H O.

Найдено: С 62,43; Н 4,85; N !8 ° 14;

Н О О»094.

ЯИР (ДИСО-d<): дельта 3,34 (ЗН, сннглет, NCH ), 3,86 (ÇH, синглет, ОСН ), 7,18 (IH, дублет, 1=9 Гц, ароматический H орто к ОС@@) 7,30 (1Н, синглет, ароматический Д. орто к ОСД 9), 7,66 (IH, синглет, аромати46 12 ческий Н, синглет, орто к NHCO) 7,7! (IН, дублет, 1=9 Гц, ароматический

H мета к ОСН9) °

Пример 23. 1,3-днгидро-l 7 8триметил-2Н-имидазо(4,5-д)хинолин-2он.

Данное соединение приготавливалось аналогично примеру 7б из 5-((2»3-дниетил-6-нитрофенил ) ме тилен1-2,4-имидазолндиндиона (выход 733), т.пл. о выше 300 С (кристаллизованное из диметилацетаиида) .

Вычислено: С 68,70; Н 5,77;

N 18,49

С"„Н „N,Î.

Найдено: С 68,36; Н 5,78; N 18,46, ЯИР (ДИСО-d ): дельта 2,42 (ЗН, синглет, СН9)» 2,55 (ЗН, синглет, СН9), 3,39 (ЗН, синглет, N-СК ), 7,34 (IН, дублет, j8 ° 5 Гц, ароматический

Н орто к СН») ° 7,67 (IH, дублет, .=8,5 Гц), 7,86 (IН, синглет, ароматический Н мета к СН )» 11,62 (IН, синглет, NH), бензальдегид (32,08 г, 93Х). Аналитический образец риготавливался с помощью кристаллизации из диизопропилового эфира, т.пл. 66-68 С..

Вычислено: С 60,33; Н 5,06;

N 7,82.

С9 Н9М3

Найдено: С 6g»19; Н 5,27; N 8 ° 27.

Пример 24. 1,3-Дигидро-7,8диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2он.

5-1(2,5-Диметип-б-нитрофенил)-ме— тнлен -2,4-имидазолидиндион (19,95 г, 76 мколь) в днметилформаииде (350 мп) гидрировался над 10Х-ным пвлладием на древесном угле (3 г) при 60фунт. на кв. дюйм в аппарате гидрирования Парра. После того, как поглощение водорода прекращалось, смесь фильтровалась через кизельгув1, и растворитель упаривался, оставляя твердое вещество, которое суспендировалось в кипящем с обратным холо < дильником метаноле (1 л). Порциями добавлялся йод (19,4 г, 76 имоль) на протяжении 5 иин и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение

15 мин перед тем, как она концентрировалась в вакууме до примерно 100 мл, При этом энергичном перемешивании добавлялся раствор тиосульфата натрия (21 г) и карбоната натрия (ll г) в воде (300 мл), давая бекевый осадок, который собирался, промывался водой и сушился на воздухе, давая активность. Предпочтительные соединения увеличивают силу сокращения, не увеличивая при этом черезмерно сердечный ритм.

Агрегирование (скопление) тромбоцитов считается частью сложного физиологического механизма образования тромбов в сосудистой системе. Явле-. ние тромбоэмболии, например образованием тромбов, имеет место при гемостазе (свертывании крови) и ряде болезненных состояний млекопитающих, включающих тромбофлебит, флемботромбоз, церебральный тромбоз, коронарный тромбоз и тромбоз сосудов сетчатки глаз. Увеличение склонности к агрегированию тромбоцитов, называемому иногда склеиванием тромбоцитов, ° . наблюдается после родов, хирургических операций, таких как частичная хирургия венечной артерии, трансплантации органов, пластической хирургии. на сосудах, пересадки протезного сердечного клапана и при ишемических сердечных заболеваниях, атеросклерозе, рассеянном склерозе, внутричерепных опухолях, тромбоэмболизме и гиперлипемии.

Таким образом, предложенные соединения которые обладают антитромбо генными свойствами (ингибируют агрегирование тромбоцитов крови) и свойствами ингибировать фосфодиэстеразу, полезны при профилактике или лечении заболеваний, при которых имеет место склеивание тромбоцитов и тромбозы.

Считается, что предложенные соединения обладают интиместазным потенциалом в виду их свойств ингибирования тромбоцитов.

Фармакологические свойства предложенных соединений могут быть продемонстрированы с помощью обычных биологических испытаний ин-витро и инвиво.

Ингибирование ин-витро агрегирования тромбоцитов.

Для оценки активности ин-витро различных соединений в отношении ингибирования аденозин-дифосфата (АДФ) и агрегирования тромбоцитов, вызванного коллагеном, использовался метод измерения агрегирования Бориа, модифицированным автором Mustard, и др. Плазма, богатая тромбоцитами (PPP ), отделялась от смеси крови кролика и лимонной кислоты (3,87) . Для индуцирования агрегирования исполь-

13 1450746 14

l5,7 r вещества. Оно объединялось с неочищенным материалом от экспериментов, проведенных с 40 и 4,16 r исходного вещества, суспенднровалось в

Э 5 горячей (80 С) воде, фильтровалось, суспендировалось в кипящем с обратным холодильником метаноле и фильтровалось. Кристаллизация из диметилацетамида давала 1,3-дигидро-7,8-днметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он (53,4 r, 657), т.пл. выше 300"С.

Вычислено; С 67,59; Н 5,20;

Н 19,71, с н„но 15

Найдено: С 67,20; H 5 20; И 19,51.

ЯМР (ДАССО-dб,): дельта 2,41 (ЗН, синглет, Снэ), 2,48 (ЗН, синглет, СН ), 7 31 (1Н, дублет, =8 Гц, ароматический Н), 7,55 (1H, дублет, J 20

8 Гц, ароматический Н) и 7,61 (1Н, синглет, ароматический Н).

Пример 25. 1,3-Дигидро-7этокси-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он. .Данное соединение (описанное в 25 примере 15-7).приготавливалось аналогично примеру 12 из 5-1(5-этокси-2нитрофенил)метилен)-2 4-имидазолидин9 и диона (43X), т.пл. выше 320 С.

Вычислено: С 62,88; Н 4,84; 30

И 18,33 с„н „и,о, Найдено С 62,68; Н 4,92; И 18,16.

ЯИР (ДАССО-66 5: дель та 1, Зб (ЗН, триплет, 1=7 Гц, ОСНСН )4,04 (2Н, кв. ОСН СН ), 6,97 (1Н, дублет, =9 Гц, =2,6 Гц, ароматический H ор- то к OEt), 7,08 (IH, дублет, j=2,6 Гц ароматический Н орто к OEt), 7,26.. (1Н, синглет, ароматический Н орта к 40

NCO), 7,64 (1H, дублет, 19 Гц, ароматический Н мета к OEt).

Предложенные соединения или их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологическими свойствами, 45 которые. делают их особенно полезными в качестве ингибиторов фосфоди

:эстеразы, антиагрегаторов тромбоцитов крови и/или кардиотонических агентов.

Учитывая последнее, предложенные сое- БО дйнения селективно усиливают сокращу ние миокарда (сердечной мышцы), с помощью которого сердце нагнетает кровь на периферию. Таким образом, предложенные соединения являются полезными при лечении или профилактике сердечных состояний, таких как миокардиальная недостаточность, когда необходима положительная инотропная

15 !450 эовался АДФ с конечной концентрацией

0,5 мкг/мл или 0,05 мл суспензии коллагена, полученной согласно известной методике.

Различные испытываемые соединения растворялись в диметилсульфоксиде (ДМСО) так, чтобы 5 мкл, добавленных к плазме, богатой тромбоцитами, давали требуемую испытываемую концентрацию. Проделывались контрольные опыты с носителем и сравнивались с опытами агрегирования, вызванного в богатой тромбоцитами плазме, содержащей различные концентрации испытываемых соединений. Получены были кривые ответной реакции на дозу и вычислялись величины эффективной концентрации (ЕС ). В данном опыте величины ЕСТ для дипиридамола, используемого в клиниках антитромбогенного агента составляют более 512 мкг/мл по сравнению с АДФ и 245 мкг/мл по сравнению с коллагеном.

Ингибирование агрегирования тром- 25 боцитов после орального назначения.

Данное испытание иногда называют в технике как метод экс-виво. Анализ в основном осуществляется следующим образом. 30

Агрегометрия проводится ин-витро на пробах плазмы, богатой тромбоцитами, полученной от крыс, которым были даны дозы или испытываемых соединений или носителей. Во всех случаях активность определяется через 2 ч после назначения лекарства орально в различных дозах путем кормпения че.рез, зонд в виде суспенэии в 0,9Х воды IIJTloc несколько капель Твин-20. 4р

Активность лекарства выражается в виде ЕД (зто доза, требуемая для ингибирования вызванного агрегирования íà 50X), вычисленной по результатам, полученным на группах из 10 жи- 4 вотных, подвергнутых лечению различными дозами испытываемого соединения, в сравнении с отдельными контрольными группами.

В данном опыте величина ЕД дипири-5р дамола составляет больше, чем

100 мг/кг, а анагралида — 4,9 мг/кг.

Ингибирование циклической АМР фосфодиэстераэы.

Меченый тритием циклический аденозин-монофосфат (сАМР) инкубируется с фосфодиэстеразой (РДЕ) ферментом, полученным из тромбоцитов человека, который превращает часть сАМР в 5 AMP

746 16 в пробирках для культуры. Данная реакция заканчивается путем погружения пробирок в кипящую водяную баню, после чего они помещаются на лед и в каждую пробирку добавляется аликвота змеиного яда. Данная реакция при еще одном инкубировании превращает 5 АМР в аденозин. Для связывания остающегося циклического AMP добавляется ионообменная смола. Пробирки центрифугируются для осаждения смолы, а часть прозрачного плавающего сверху слоя (который содержит радиоактивный аденозин) просчитывается в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Активность ингибирования CAMP фосфодиэстеразы испытываемого агента определяется с помощью предварительного инкубирования РДЕ ферментного . препарата с испытываемым агентом.Получаются значения ответной реакции на дозу, и активность испытываемого агента приводится в виде молярной концентрации испытываемого агента, ингибирующей 50Х активности РДЕ (IC ). В данном опыте значение ТС,> милринона, известного инотропного т агента, составляет 20 10 моль.

Инотропная активность ин-витро, Основной анализ представляет собой модификацию известного анализа.

Морских свинок умерщвляют путем шейного смещения и быстро открывают серд це. На левое предсердие налагаются соединительные швы иэ шелковой нити, затем предсердия удаляются из животных и крепятся в тканевых ваннах, где они стимулируются электротоком.

После начального периода равновесия предсердия обрабатываются пропанолом в концентрации 10 моль. Это подавляет их натичную силу сокращения, но также делает их более чувствительными к позитивным инбтропным воздействиям ингибиторов фосфодизстеразы. Способность лекарств увеличивать силу сокращения предсердия оценивается.

Получают кривые ответных реакций на дозы испытываемых соединений и реэуль. таты даются в виде процента от контрольного значения пропанолв, Когда это необходимо, может также анализироваться хронотропная ответная реакция правого предсердия, которое бьется самопроизвольно.

Инотропная активность ин-виво.

Испытание проводится на африканских хорьках следующим образом. Содер1450 жащиеся в голоде анестезированные хорьки оборудовались приборами для исследования гемодинамических параметров, а также силы сокращения правого

5 желудочка с использованием незамкнутой тензометрической арки. Лекарства назначались интрадуоданально в виде растворов в ДМСО (1 мл или менее), и действие на силу сокращения миокар- 10 да и другие параметры контролировались в течение 50 .мин после введения лекарства. Изменения силы сокращения в ответ на введение лекарства выражаются в виде процентного изменения по сравнению с контролем до введения дозы препарата. .В данном испытании милринон дает при 3 мг/кг увеличение силы сокраще ния правого желудочка на 527..

Ингибирование агрегирования тром боцитов и сАМР фосфодиэстеразы приведено в табл. 1.

R1 Ю20

2 3 ЬЖ а R„ где а и Ь вЂ” водород или вместе представляют ковалентную

20 связь;

R<,R,B и В< имеют указанные значения, подвергают восстановлению и в случае необходимости восстановленный продукт обрабатывают окислителем, Приоритет по признакам:

25.04.85 при Р, — галоген, низший алкил, низший алкокси;

B<, R — водород, галоген, низшик алкил, низший алкокси;

R — водород.

26, 02. 86 при R, — трифторме тил;, R, R > — водород, галоген, низший алкил, низший алкокси;

R — низший алкил, %

Н

Ri ы ж

R,© Р=о 3

В

Таблица 1 сАМР фосфодиэстераза тромбоциты человека ТС О

Экс-виво против

M+ ЕС о мг/кг

Ингибирование тромбоцитов инвитро у кроликов

1 RW ЕСю, мкг/мл

Пример

Против Против

АДФ коллагена

12,6

3 10-7

3 10

3.10

5 1О

5 10

0,8 0,2

0,75 0,08

18,9

0,08

13,3

0,03

0,06

0,125

12,2

0,18

0,4

l4,9

Инотропная активность приведена в табл. 2. !

Формула изобретения

Способ получения производных

1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-онов формулы

746 IH где R < — галоген, низший анкил, ии. ший алкокси, трифторметил, à — водород, галоген, низший а и кил, низшнй алкокси;

B — водород, галогеи, низший анкил, низший алкокси;

Б — водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, о тличающнйся тем, что замещенный гидантоин формулы

)450746 20,родол кение табл.1

6 0,5

0,) 18,3

3,7

8 0,6

0 ° 3

6,8

Оэ)5 Оэ) 8,4

4 "EO

)0 О,!

О,!

7,3

10

8,2

2 10

3 10

)E0

7 ° !О

3 -10

- 2.)0

21 7

22 4

3 ° 10

9 ° )О

23 7

24 20

"Ингибирование 33Х.

7 0,1 0,03

11 0 11 009

12 . 004 002

13 013 О 08

14 0,96 0,94

)6 03 02

17 0,15 0,1

18 0,25 0,13

19 0 4 0,7

20 10 10

3 ° )04

1,5 ° 10

5.10

) 10 и 10

2 ° )О

6 ° )О

5 10 ! 10

8 )б

21

1450746

Таблица2

Г

Африканские хорьки, Х изменения ССПЖ

3 мг/кг,в.д.

Ин-вивоПример Морские свинки предсердия

Ин»витро

-6+ 6

25+. 3

27 4.2

-8й 1

-12». 2

24 2

18+ 13

17+ 9

21 4.3

11 4т

Примечание: 1. Активность — увеличение силы сокращения:

0 - незначительная при 10 М;

+ - 5ОЖ»ное увеличение при 1,(Г -10 М

-s

У

Э

++ — 50_#_-ное увеличение при lо —

10 М", 6

+++ — 50X-ное увеличение при 10—

10 N9

++++ — 50%-ное увеличение при ниже

10 N.

2. Средняя и стандартная погрешность, когда число и более 1.

3. 8+6 при 10 мг/кг.

4. 2 при 10 мг/кг.

5. 12И2 при 10 мг/кг.

6. 14 8 при 10 мг/кг.

7. 30 5 при 0,3 мг/кг.

Составитель Г.Жукова

Техред M.Ходанич Корректор M.Âàñèëüåâà

Редактор В.Данко

Заказ 6983/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4