Способ получения производных бензойной кислоты или их монооксалатов

 

Изобретение касается произ.водных кислот, в частности получения производных бензойной кислоты общей формулы:

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (ц 4 С 07 С 67/08, 65/21

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У сн,),-сн, о-(сн,),-(ф- R г

a,,ñ(0) о н,с.-с(о) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3969758/23-04 (22) 30.10.85 (31) РСТ/JP 84/00520 (32) 30.10.84 (33) МС (46) 23.01.89. Бюл. К- 3 (71).Такеда Кемикал Индастриз Лтд (ЛР) (72) Акира Нохара и Еситака Маки (Jp) (53) 547.589.5.07(088.8) (56) Европейский патент Ф 080371, кл. С 07 С 65/40, опублик. 1983.

/ где R -С -С -алкил R - необязательно э защищенная N, N-диметиламино-С -С 4алкилом карбоксильная группа, или их монооксалатов, являющихся антагонистическими веществами анафилаксии, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут ацилированием соответст„5U „„3454247 А 3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ.

БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ МОНООКСАЛАТОВ (57) Изобретение касается производных кислот, в частности получения производных бензойной кислоты общей формулы: вующего производного бензойной кислоты (введение группы R „-С(О)(с помощью соответствующего ангидрида. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде монооксалата. Новые вещества ингибируют анафилаксию бронхов от ЛТД при дозе

45-47 мкмоль/кг и являются малотоксичными. 1 табл.

1454247 лучения кислоты

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу по-! где R — С,-С -алкил, ю0

R; — необязательно защищенная

N,N-дйметиламино-С -С -алкилом карбоксильная группа или их монооксалатов.

Целью изобретения является разработка способа получения производных бензойной кислоты или их монооксалатов, обладающих антагонистическим действием на медленно реагирующее вещество анафилаксии (NPB-А), являю- 2п щееся группой химических медиаторов, и проявляющих более выраженное ингибирующее действие в отношении сназмабронхов.

Пример 1. В смеси пиридина 25 (10 мл) и уксусного ангидрида (10 ыт} растворяют 4-(3-(4-ацетил-3-гидрокси2-пропилфенокси)пропокси -3-бромбензойную кислоту (2 r). Раствор нагревают при 100-120 С в течение 14 ч, 30 затем его концентрируют. Остаток раст" воряют в хлороформе. Раствор промывают разбавленной соляной кислотой и сушат над сульфатом натрия. Из полученного продукта выпариванием уда35 ляют растворитель, остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем. Элюирование проводят смесями гексана и этилацетата (3: 1), затем (2: 1) и (1: 1) и потом,10 этилацетатом в указанном порядке.

Этилацетатные фракции объединяют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и гексана, получая 4 3-(3-ацетокси-4-ацетил-2-пропил" 5 фенокси}-пропокси )-3 бромбенэойную кислоту (1у0 r)р та пло 155 156 Се

Вычислено, 7: С 56,00; Н 5,11.

С Н ВгО

Найдено, Ж: С 55,94 Н 5, 10.

ИК KBr „„,, см : 1760„1710

1680, 1650, 1595, 1260, 1 f 10. Н-ЯМР (CDCI >) А 0,89 (ЗН, т);

1,2-1,7 (2Н, м); 235 (ЗН, с}: 250 (ЗН, с); 2,25-2,65 (4Н, м); 4,30 (4Н, т) j 6,81 (1Н, д, 1 = 9Гц), 6,91 (1Н, д, I = 9 Гц); 7,71 (1Н, д, I

9 1 ц) ф 8 9 03 (1 Н, дд„ I = 3 и

8 Гц); 8,29 (1Н, д, 1 = 3 Гц). новых производных бензойной общей формулы

Пример 2. Смесь 4-(3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксн)пропокси)-3-бромбензойной кислоты (2,0 r), пириидина (10мл) и пропионового ангидрида (10 мл) нагревают при 100-110 С приблизительно в течение 30 ч, затем выпаривают растворитель. Остаток растворяют в хлороформе, затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой. Раствор сушат (сульфатом натpHH) и затем подвергают хроматографическому разделению на колонке с си- ликагелем. Элю фование проводят смесью (5: 1) хлороформа и этилацетата.

Элюат выпаривают, и остаток подвергают перекристаллизации из гексана, получая 1,77 r 4-(3(4-ацетил-3-про-, пионилокси-2-пропилфенокси)пропокси )3-бромбензойной кислоты, Т. пл.

136-137 С.

Пример 3. Смесь 4(-3-(4ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси) пропокси)-3-бромбензойной кислоты (2 r), хлороформа (20 мп) и хлористого тионила (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем хлороформ выпаривают. Остаток растворяют в 40 мл ацетона. К раствору добавляют 500 мг 3-(N,N-диметиламино)-1-пропанола и 4 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем. Элюирование проводят этилацетатом и затем смесью этилацетата и триэтиламина (10: 1). Остаток перекристаллизовывают из гексана, получая кристаллы 3-(N,N-диметиламино)пропилового эфира 4-(3-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфенокси)-пропокси)-3-бромбензойкой кислоты (1,8 r), т. пл. 7172 С.

В смеси 5 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида растворяют 1 r

3-(М,N-диметиламино)пропилового эфира 4-(3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-проприведены в таблице. ! уо (перорально), икмоль/

/кг

Соединение R СОпо примеру

47

СНзСО- Н

СН СО- (СН г) з

Ы(СН,)

3 (в форме монооксалатд)

Контр ол ьное ве146

Нщество

ИД (доза 507,-ного ингибирования), Каждое значение рассчитывали из отношения между дозой и скоростью ингибирования протекающего объема (в процентах) из дыхательного тракта в момент максимального отклика, т.е. через 30 с после введения ЛДТ .

Острую токсичность соединения (I) на мышах определяют следующим образом.

Используют пятинедельных самцов мьпней (по пять в каждой группе) линии Iel:ICR весом около 30 г каждый.

Соединение (I) суспендируют в 5%-ном растворе арабской камеди и вводят перорально в количестве 0,2 мл на 10 г веса тела.

Пероральное введение соединения (I) в дозе 500 мг/кг не вызывает никаких симптомов, которые могли быть приписаны соединению (I). Вскрытие через 7 сут не выявило каких-либо нарушений, т.е. токсичность соединения (I) весьма мала его можно отнести к категории малотоксичных. э 14542 пилфенокси)пропокси)-3-бромбензойной кислоты. Раствор нагревают при 110о l20 С в течение 18 ч при перемешивании, после чего концентрируют. Остаток подвергают хроматографическому .

5 разделению на колонке с силикагелем.

Элюирование проводят этилацетатом, и элюат выпаривают. Образовавшееся маслянистое вещество растворяют в эфире, к которому добавляют эфирный раствор безводной щавелевой кислоты.

Образовавшиеся кристаллы собирают посредством фильтрации, промывают их этанолом и затем изопропиловым эфиром, после чего сушат, получая 866 мг

3-(N,N-диметиламнно)пропилового эфира 4- 3-(4-ацетил-3-ацетокси-2-пропил- . фенокси)пропокси -3-бромбензойной кислоты, монооксалата, т. пл. 14 1- 20

142 С.

Вычислено, 7,: С 53,90, Н 5,73, N 2,10.

С zsH ВгИО7С zNzO +.

Найдено, 7: С 53,99, Н 5,68 25

N 2,17.

ИК КВг„„,„ см : 1760, 1710, 1600, 1260, 1110. Н-ЯМР" (СПС1 ) d : 0,90 (ЗН, т) р

1,1 2 75 (10Н, м); 2 27 (6Н, с);

2,37 (ЗН, с); 2,50 (ЗН, с); 4,154,55 (6Н, м); 6,80 (1Н, д, I = 8 Гц) р

690 (1Н, д, I; 769 (1Н, д, 8 Гц); 791 (1Н, дд, ? = 2 и 3

Гц)р 8,17 (1Н, д, I = 2 Гц); свободная форма).

Морских свинок линии Хартли (как самцов, так и самок) с весом тела около 400 г распределили на группы по

6-10 животных и измеряли сжатие брон40 хов, вызванное ЛТДЧ согласно методу Концетт-Ресслера. Кажпую морскую свинку закрепляют в положении лежа навзничь под уретановой анестезией (1,5 r/êã, внутрибрюшинно), разрезают трахею и подсоединяют ее к аппарату искусственного дыхания через по.— лую трубку. Ответвление от этой трахеальной полой трубки подсоединяют к преобразователю спазма бронхов.

При 4 — 7 мл воздуха за один ход .(70 ходов в минуту), нагружающее давление в легких 100 мм вод ст.,объем перетекающего воздуха регистрируют на приборе Ректиграф-85 (через преоб- 55 разователь). После введения. триэтиодида галламина (1 мг/кг, внутривенно) внутривенно вводят раствор ЛТД в физиологическом растворе (10 мкг/мг), 47

4 и в течение 15 мин записывают сжатие бронхов. Вещество используют в виде суспензии в 5Х-ном растворе арабской камеди или в водном растворе и вводят перорально в объеме 0,2 мл на 100 r веса тела за 1 ч до подачи ЛТД4. Вещество ЛТД применяют в виде раствора в физиологическом растворе, который отбирают из запаса, сохраняемого. при -70 С в метаноле (1 мг/1 мл метао иола) .

Результаты для (сн ) сн

p — - (. н 1 — О

СНЗС COOK

14542

Формула изобретения

Способ получения производных бензойной кислоты общей формулы

СН21» СН3

a. co — o о-(сн,1, — о

СЕЙ СО где К, — С -Сз- -QJIKHJ!

R — необязательно защищенная г

N, N-диме тиламино-С >-С,— алкилом карбс ксильная группа, _#_+ г 2 Сн или их монооксалатов, о т л и ч а— ю шийся тем, что соединение формулы о-(+2)3 » (и) R2

45 где R„ имеет указанное значение, с последующим вь»делением полученного продукта либо в виде соединения общей формулы (I), либо в виде его монооксалата.

rpe R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы (к1СО) гО, (их) Составитель Т. Фомичева

Техред А.Кравчук Корректор С »»»екмар

Редактор А. Шандор

Заказ 7306/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Вещество формулы (Б и его соль (Монооксалат) являются пригодными для лечения заболеваний, вь»званных МРВ-А, таких как астма, сенная лихорадка, хронический бронхит, аллергические заболевания глаз, аллергические заболевания желудка и ки»лечника, сер ечно-сосудистые нарушения, аллерги1еские дерматиты и другие воспалитель-10

Йые заболевания. Например, в качестве

1 ротивоастматического или противово1 палительного медикамента вещество формулы (I) или его соль может быть назначено перорально или парэнтераль — 15

9о мпекопитающим (например, мыши, »крысе, морской свинке, человеку) с суточной дозировкой приблизительно

С»т 1 до 20 мг/кг.

Для перорального введения вещест- 2р во формулы (I} или егс соль (монооксалат) могут быть составлены с фармафевтически приемлемым носителем, средой для лекарства или разбавителем (например, лактозой, крахмалом, про- 25 йэводными целлюлозы, стеариновой киСлотой, стеаратом магния, сахарозой, 1келатином, арабской камедью) и пере47 6 водят в такие формы дозировки как таблетки, капсулы, гранулы, лепешки, жидкость, сироп,и др. Для парзнтерального назначения вещество формулы (1) или его соль (монооксалат) могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями, средами для лекарства или разбавителями (например, белый петролатум,гидрофильные. основы мази, маслянистые основания, глицериды, полиэтиленгликоль и др,). и перерабатывают их в мази, свечи, аэрозоли, средства для ингаляции, инъекции и др. Эти дозировочные формы могут быть получены по традиционным. фармацевтическим методикам.

Таким образом, разработан способ получения производных бензойной кислоты общей формулы (I) и их монооксалатов, проявляющих более выраженное ингибирующее действие в отношении спазма бронхов.