Способ получения производных аминогуанидина или их аддитивных кислых солей
Ик производных аминогуанидина ,в частности, получения соединений общей формулы 1: R<SB POS="POST">3</SB>- @ -NR<SB POS="POST">7</SB>-NH-C(NR<SB POS="POST">6</SB>)-NR<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB> где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - независимо друг от друга H, CL, C<SB POS="POST">1-3</SB>-алкил R<SB POS="POST">3</SB>-H R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1-3</SB>-алкил или образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл с одним азотом или с азотом и кислородом, при необходимости гетероцикл может быть моноили дизамещен метилом R<SB POS="POST">6</SB>-H, C<SB POS="POST">1-3</SB> -алкил R<SB POS="POST">7</SB> - H, или их аддитивных кислых солей, обладающих антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующих замещенных галоидоводородных солей изотиосемикарбазида с вторичным амином формулы П: NH-R<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> имеют указанные значения, в присутствии растворителя - циклогексанола или алканола при 20-40°С с последующим выделением целевого основания из его соли и/или переводом его в другую аддитивную кислую соль. Новые вещества в сравнении с известным мексилетином более активны и не имеют побочных влияний на кровообращение. 6 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
PEOlVSËÈÊ (51)4 С 07 С 133/10
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY гдеК иК независимо друг от друга означают водород или хлор, или С 1-С>-алкил; водород;
С,-С з-RJIKHJT HJIH MoI Ут образовывать 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним атомом азота и
Кз4. 5
R1 одним атомом кислорода, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 3969348/23-04 (62) 382560)/23-04 (22) 28.10.85 (23) 12.12.84 (31) 4222/83 (32) 12.12.83 (33) HU (46) 30.07.89. Бюл. 9 28 (7l) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Иштван Эрци, Иене Марошфалфи, Дьердь Раблоцки, Андраш Варро, Мариа Кухар, Иптван Элекеш, Ласло Сатмари и Ласло Яслитш (HU) (53) 547.475.1.07(088.8) (56) Заявка ФРГ llii 2452601, кл. С 07 С 33/10, опублик. 1975.
Arch, Synt. Tharmacodin, 1974, 212, р.297-301. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АМИНОГУАНИДИНА ИЛИ ИХ АДЦИТИВНЫХ
KHCJIblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных аминогуанидина, в частности по учения соединений общей ф-лы I: Rз- г NR
-NH-C(=NR6)-ЯК+К, где R и К -- незаИзобретение относится к способу получения новых производных аминогуанидина, формулы 6 ц .В х-мн — с — и д)
t В5
R " ..Я0„„1498383 А 3
2 висимо друг от друга Н, Cl, С з -алкил; R3-Н; К+ и R -C, 3 -алкил или образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл с одним азотом или с азотом и кислородом, при необходимости гетероцикл может быть моно- или дизамещен метилом; Rg-H, С, — ; К -Н, или их аддитивных кислых солей, обладающих антиаритмической активно" стью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующих замешенных галоидоводородных солей изотиосемикарбаэида с вторичным амином ф-лы
II: NH-R 3 149838 которая при необходимости может быть замещена одной или двумя метильгруппами1 К вЂ” водород или С 1-С - алкил; - водород, или их аддитивных кислых солей, проявляющих антиаритмнческую активность. 10 Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих по" вьппенной антиаритмической активностью в сравнении с известными соединениями того же назначения и одновременно 15 не оказывающих вредных побочньм действий на кровообращение. Антиаритмическое действие испытывают при помощи следующих методов. Аконитиновая аритмия у мышей. У 20 мьппей мужского пола весом 20-25 г при непрерывном вливании аконитина (0,2 мл/мин, концентрация 5 мг/кг) вызывают аритмию, Испытываемое вещество назначают интраперитонеально (впрыскивают в брюшную полость) за 15 мин, перорально эа 60 мин до начала вливания. Измеряют и выражают в процентах момент наступления аритмии, или задержку наступления по сравнению 30 с 0,9Х-ным раствором хлористого натрия и у предварительно обработанных контрольных животных. Результаты приведены в табл.1 и 2. В качестве вещества для сравнения 35 применяют 1-(2,6-диметил-фенокси)-2аминопропан- гидрохлорид (мексилетин) и/или хинидин. В табл.1. представлено исследова- 40 ние антиаритмического действия при аконитиновой аритмии на усыпленных наркозом мьппах при внутрижелудочном введении испытываемого соединения. В табл.2 показано исследование антиаритмического действия при аконитиновой аритмии на усыпленных нарко.зом мьппах при пероральном назначении испытываемого соединения. Измерение порога фибрилляции У усыпленных наркозом кошек. На сердце кошки, грудная клетка которой открыта при действии хлоралоэы-уретанового, наркоза, пришивают биполярный элек трод, в результате чего при повышающейся силе тока получают раздражение электричеством с частотой 20 Гц, о3 4 ка в сердце не устанавливается фибрилляция. Эта сила тока рассматривается как порог фибрилляции животного, проводятся исследования, до какой степени известные противоаритмические средства или соединения по изобретению повышают эту величину при внутривенном (l.v,) или при внутридуоденальном (i,d.) назначении. Измеренные величины обобщены в табл.3 и 4. В табл. 3 показано действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных наркозом кошек после внутривенного назначения. В табл,4 показано действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных наркозом кошек после интрадуоденального назначения. Электрофиэиологические измерения на изолированном сердце кролика. Правый и левый сердечные клапаны или полоску правого желудочка кроликов мужского и женского пола весом 1-2кг препарируют и помещают в раствор с органами, который содержит жидкую питательную среду. При помощи биполярных отводящих и раздражающих платиновых электродов измеряют электрический порог раздражения, скорость проведения раздражения и при помощи максимальной приводной скорости эффективный рефрактерный период. Результаты считывают с экрана осциллоскопа. Результаты исследований приведены в табл.5. Электрофизиологическая активность соединений по изобретению показана на примере 1-(2-метил-фенил)-4,4-диметил-аминогуанидин-гидрохлорида (пример 1). Табл.5 показывает, что время про- . ведения раздражения как в левом сердечном клапане, так и в правом желудочке в зависимости от дозы удлиняет ся соединениями по изобретению, что означает уменьшение скорости проведения раздражения, Соединение уменьшает максимальную чистоту привода, что влечет за собой удлинение рефракторного периода. Атриальная способность сокращаться хотя и зависит от дозы, однако только немного уменьшается соединением, Пример 1. 1-(2-Метил-фенил)4,4-диметил- аминогуанидинггидрохлоРид1498383 6 Раствор 3,23 г (0,01 моль) 1 — (2- затем фильтруют на стеклянном фильтметил-фенил(-3- (S-метил)-изотиосеми- ре, промывают смесью гексан: этанол карбаэид-гидройодида в 10 мл этанола 4:I и сушат. Выход 1,31 г (45K) смешинают с 10 мл раствора диметил- т.пл.: 255-257 С. амина (ЗЗЕ-ный н абсолютном этаноле) и раствор перемешивают при 25 С н те- Пример ы 5-19. Приведенные чение 72 ч. Во время реакции ныделяет- в табл.6 соединения получают по прися газообразный метилмеркаптан. После мерам 1-2. завершенной реакции раствор выпарина- 0 1О ют в вакууме, остаток растноряют в Пример 20. 1-(2-Хлорфенил)о 15 мл воды, раствор охлаждают до О С, 4,4 — диэтил-аминогуанидинин -гидроустананлинают рН при помощи твердого хлорид ° бикарбоната натрия между 8 и 9 ° Осаж- В раствор 3,44 r (0,01 моль) 1-(2денный продукт бежевого цвета филь- 15 хлорфенил)-3-(S ìåòèë)-изосемикарбатруют на стеклянном фильтре и промы- зид-гидройодида в 10 мл этанола довают ледяной водой. Эту влажную мас- бавляют 0,73 r (0,,01 моль) свежего су на фильтре растворяют при комнат- дистиллированного диэтиламина, яаной температуре в 15 мл н.соляной тем раствор в течение 72 ч перемешивакислоты, обрабатывают активиронанным 2р ют при 40 С. Во время реакции выдео углем и выпаривают в вакууме. Сухой ляется метилмеркаптан. После окончаостаток растворяют в 4 мл горячего ния реакции растворитель отгоняют в этанола, непрозрачный раствор фильт- вакууме, остаток растворяют в 10 мл руют, фильтрат охлаждают до комнат- воды, охлаждают до О С, водородной температуры и смешивают с !6 мл 25 ный показатель с помощью твердого гексана. Осажденное кристаллическое двууглекислого натрия доводят до энавещество белого цвета фильтруют на чения 8-9, затем вьщеленное вещество стеклянном фильтре, промывают смесью фильтруют и промывают водой с темпе гексан: этанол 4:1 и сушат. Выход ратурой О С. Нутч-влажное вещество 0,94 r (4IÆ), т.пл.: 219-221 С. 3р растворяют при комнатной температуре Пример 2. !†(2,6-Дихлор-фе- в !5 мп н. соляной кислоты, осветля» нил)-4,4-диметил- аминогуанидин ° ют с помощью активированного угля, затем выпаривают досуха в вакууме. Раствор 3,78 r (0,01 моль) 1 †(2,6- Остаток от выпаривания растворяют в дихлор-фенил)-3-($-метил) изотиосемн- смеси из !О мл ацетона и 2 мл этанокарбаэид-гидройодида в 12 мл этанола ла н теплом виде, затем охлаждают 35 смешивают с 5 мл ЗЗЕ-ного раствора до комнатной температуры и после это. диэтиламина в абс.этаноле, раствор го в смесь добавляют 25 мл простого г"ремсшивают при 25 С н течение 72 ч. эфира. Вьщеленный продукт после око врем . реакции ньщеляется гаэооб- 40 лаждеиия до О С фильтруют, промывают разный мь"илмеркаптан. После завершен- смесью иэ простого эфира и ацетона ной реакц и раствор выпаривают в на- в соотношении 3:1 и высушивают. Вес ьчуме, ос аток растворяют в 15 мл но- полученного продукта 1 02 г (357) о Ф е ° ды, оаст ор охлаждают до О С и уста- Т.пл, 216,5-217,5 С. навльч ют рН при помощи твердого би45 карбоната натрия между 8 и 9. Осаж- Пример 21. 1-(2-Метил-фе" денный продукт бежевого цвета фильт- нил)-4,4-диэтил-аминогуанидин-гидроруют на стеклянном фильтре и промы- хлорид. вают ледяной водой. Эту влажную массу Раствор 3,23 г (0,01 моль) !-(2на фильтре растворяют при комнатной 50 метил-фенил)-3-(S-метил)-изотиосемитемпературе в 15 мл н.соляной кисло: — карбазид-гидройодида в 10 мл этанола ты, обрабатывают активиронанным углем смешивают с 0,73 г (0,01 моль) свежеи выпаривают в вакууме. Сухой остаток дистиллированного диэтиламина растЭ растворяют B горячем (8 мл) этачоле, вор перемешивают при 40 С в течение раствор охлаждают до 30-40 С и смеши- 72 ч. Во время реакции выделяетс 55 и выделяется гавают с 32 мп гексана. зообразный метилмеркаптан. После эавершенной реакции раствор выпариваОсажденное кристаллическое нещест- ют в вакууме остаток растворяют о У ра тноряют в во белого цвета охлаждают до 0 С и 10 мл воды, раствор охлаждают до О С 1498383 и устанавливают рН при помощи твердого бикарбоната натрия между 8 и 9. Осажденный продукт бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и про5 мывают ледяной водой. Эту влажную массу на фильтре растворяют при комнатной температуре в 13 мл соляной кислоты, обрабатывают активированньпи углем и выпаривают в вакууме. Сухой 10 остаток растворяют в горячей смеси 10 мл ацетона и 2 мп этанола, непрозрачный раствор фильтруют, фильтрат охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 25 мл простого эфира. 15 Осажденное кристаллическое вещество бежевого цвета охлаждают до 0 С и затем фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью простого эфира и ацетона 3:1 и сушат. Выход 0,95 г 20 (373), т.пл. 174-176 С. Таким образом, соединения по изобретению превосходят по действию противоаритмическое средство — 1-(2,625 диметил-фенокси)-2-амино-пропан-гидророхлорид (мексилетина) и одновременно не оказывает никаких типичных вредных побочных действий на кровообращение (снижение давления в большом круге кровообращения, повышение давления в малом круге кровообращения, брадикардия у животных с неповрежденной грудной клеткой или у неусыпленных наркоsoM, постоянно имеющих канюлю) в обла- 35 сти дозы 0,5-4,0 мг/кг, Кроме того, они не оказывают влияния на вегетативную нервную систему, следовательно, соединения не имеют активности ни a(- или р-адренэргических блокаторов, 40 ни адренэргических невронблокаторов или парасимпатолитической активности. Соединения по изобретению имеют, кроме того, значительное кардиозащит". ное действие, в три раза большее кардиозащитной активности диэтиламиноацет-(2,6-диметил)-амилида (лидокаина). Для терапевтических целей предусматривают ежедневную дозу 75 мг/ /70 кг веса тела. Формула и э о б р е т е и и я Способ получения производных аминогуанидина общей формулы I Rl 6 ,В N-NH — С вЂ” К I R5 К1 где К,-К, R и R имеют указанные з наче ния, обрабатывают вторичным амином общей формулы III и г + р„5 где КФ и R5 имеют указанные значения, в присутствии растворителя — циклогексанола или алифатического спирта при 20-40 С с последующим выделением о свободного основания общей формулы I из его соли и/или переводом его в другую аддитивную кислую соль. где R 1 и Rg — независимо друг от друга водород, или хлор, или С1-Сз-алкил; R — водород; R u R — С -С -алкил или могут 1 5 образовывать 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним атомом азота или с одним атомом азота и одним атомом кислорода, которая при необходимо" сти может быть замещена одной или двумя метильными группами; R - водород или С 1-С 5-алкил; R — водород, или их аддитивных кислых солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соль галоидводородной кислоты иэотиосемикарбазида общей формулы II 1498383 а б л и и а LD 561 мг/кг Задержка насЛоза, мг/кг Число кивотных Соедине ние примера тупления и аритмии, Х 73 130 9 l 25 ll ! 13 Эталон 1- (2, 6- 10 диметил- 25 фенокси)2-амино+83 20 114 пропан HCl (мексилетин) 75 +162 I +128 +55 +149 +43+ +113 +112 +91 +119» 14 12,5 12,5 12,5 5 12 6 7 16 17 19 Соединение токсично в повышенной дозе. Соединение ток ичко в повышенной дозе и вызывает брадикардию. сс l0 l0 +164 +174 +79 +156 +108 +68 +28 +77 +113 +155 +114 +50 +128 +32 +! 10" +171 +78 +120 +67 +II0 +86++ +100 +3,5 +7,7 +33 l8 18 16 16 12 l2 9 lO 7 12 16 9 l2 1498383 Та лица 2 050 мг/кг Число животных 3 адер:кка насДоза, мг/кг Соединение пр имер а тупле ния аритмии, Х 203 220 6 400 Эталон Мекси390 летии Таблиц а 3 Доза, мг/кг Соединение Изменение, 7, в пороге фибрилляции после обработки через, мин примера 2 l0 20 +40,75 +55,2 +93,0 +125,65 +354,5 +140,0 +328,0 Мексиле10,0 +161,1 +92,0 тин УЕЬЕЕЕЕ 2 ГФбли1 робб ° ионин ) ис/al нриЧисло ° иЬР4нбнбиии мроб ° ни и бнбоснъп п lo 1 н н i 20 1 Зо со Иб Рб 1О Еи нинин 2О 1О +22,2 +s,е +0,4 +29,0 +22,О +26,7 e94,О +43,Е +56,5 +1O3,7 479,6 +46,5 +100,4 +I IS +32,I 4 105,Å 4»е 42О,Е 4 100,3 4141 +9,5 +121,5 +19Ь +е,е 4132 Ь +209,5 +3,Е +132,3 +272,5 о,о 1 00 IOO 50 . I OO 100 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 2,0 4,0 +102 +197 +39 +71 +150 +111 +70 +52 +137 +74 +93 +18,75 +35,2 .+ I 0I l +l 53 3 +392,8 +130,6 +176>0 14 l5 5 6 6 +37,6 +48,4 +94,15 +124,0 +310,25 +163,0 +316,0! Парамет- Соединеры ния Процентные соотношения дозы-действия и 4 при дозе, мг/л 0,5 1,0 2,0 4,0 0,25 8,0 В правом желудочке Измене" По приме- +0,2 +3,31 +14,85 ние вре- ру 1 мени . Мексиле+36,75 +52,45 +77,82 +ll тин -1,43 электрического по— 10,33 — 17,43 -36,8 -28 По приме- -0,88 -0,38 ру 1 Мексиле-1,82 ние мактин В левом желудочке Измене- По приме- +0,54 ние вре- ру 1 мени Мексиле+8,66 +28,42 +24 +47,87 +114,03 +12,55 тин -!,82 -!1,8 +30,84 +43,4 +36 +83,9 электрического порога Иэмене-9,21 -0.98 -17,09 -32 -28,82 -59,1 максимальной -2,61 -7,57 -15,5 -18,12 -27,08 -37,92 проводимости Изменерога раздражения Изменесимальной приводной частоты проводимости Измененрив одной частотыы Сокращаемость По приме- 0 ру 1 Мексилетин По приме- 0 ру 1 Мексилитин По приме- -0,08 ру 1 Мексилетин 1498383 l4 Таблица +5,42 +20,6 +23,6 i 35,8 l 498383! Та блица 6 Гидрохлорид, ь то пл ° ° Выход, Х Нт R4 Rg Нг Пример 2-СНз 6-СНз H N(CHз) 6 2С1 Н Н N(CH ) 69 СНЗ 212-213 Н Н 8 2-Сl У СН3 N(CH3)t 3-С1 Н Н 9 Н 6-CH H з 2-СН 63 N(CH ) (СН э)7 2-Сl 5-Cl Н Н Н Н Н 6-CqH; Н 2-СН 2-СН 160-163 Н Н Н Н 40 276-281 Н Н 2-СН 6-СН Н 236-240 Н Н l5 2-СН Н э 219-221 16 2-Сl Н Н . Н СН 17 2-С1 Н Н 224-226 Н Н 18 2-CH 6-СН Н N (СН ) 40 191-192 Гидробромид 19 2-СН 6-СН Н N 199-200 Гидробромид Корректор Э.Лончакова Заказ 4463/58 Тираж 352 Подписное BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 11303 5, Москва, Ж-3 5, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-иэдательский комбинат "Патент", r.Óàrîðîä, ул. Гагарина,101 Составитель Н.Гоэалова Редактор О.Спесивых Техред М.яндык Н Н Н Н Н Н 258-260 252-253 258-260 171-174 272-275 257-258 253-256
