5-нитрофурфурилиденгидразид 5-бром-n-ацетилантраниловой кислоты, проявляющий анальгетическую и противостафилококковую активность

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, р-частности к 5-нитрофурфурил1аденгидразиду 5-бром-Ы-ацетилантраниловой кислоты , проявляющему анальгетическую и противостафилококковую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине. Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих противостафилококковой активностью. Получение ведут взаимодействием спиртовых раство-- ров гидрзэида З-бром-Н-ацетилантраниловой кислоты с зквимолярным количеством 5-нитрофурфурола при комнатной температуре. Выход 70,8%, т.пл. 173-175 с, брутто-форм-ла С Н, , мг/кг. 2 табл.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H. АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

fO И306РЕТЕН1 ЮМ И ОТКРЫТИЯМ

APH ГННТ СССР (46) 30.04.9! Бел. h" 16 (21) 4348599/04 (22) 22.12,87 (71) Пермский государственный фарма цевтический институт (72) H.È.×åðíîáðîâêí, 10.В,Кохевников, О.В.,Пупкова, В..А.Скворцов, 3.Н.СемеНОВа, Ф.Я.НаЗМЕтдИНОВ И ВаЯ.СЫрОПятОВ (53) 547,722.03 08й.й (54), 5-НИТРОФУРФУРИЛИДЕНГИДРАЗИД 5БРОМ-Я-АЦЕТИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУ10 И ПРОТИ"

ВОСТАФИЛОКОККОВУ10 АКТИВНОСТЬ

lзобретеиие относится к производ -ным 5-нитрофурфурола, а именно к 5Нитрофурфурилиденгидразиду 5-бромМ-аце.гилантраниловой кислоты, проявляющему анальгетическув и противостафилококховую активнОсть1.что позволя» ет предполагать его применение в медицине в качестве лекарственного препарата с анальгетическим и противоста филококковым действием.

Цель изобретения - поиск в ряду производных 5-нитрофурфурола новых соединений, обладающих как аиальгетической, так и противостафилококко-вой активностью в отличие от извест» ных структурных аналогов, Обладакнцих ротивостафилококковой активностью, Следующие примеры иллюстрируют изобретение, (51) 5 С 07 D 302/71 А 61 К 31/345

2 (5() Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в- частности к 5-нитрофурфурилиденгидраэиду

5-бром-Б-ацетилантраниловой кислоты, проявляющему анальгетнческув и противостафилококковую активность, что позволяет предполагать воэможность его применения в медицине, Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих противостафилококковой активностью. Получение ведут вэаииодействием спиртовых раство-. ров гидраэида 5-бром-И-ацетилантраниловой кислоты с эквимолярныи количеством 5™нитрофурфурола при комнатной температуре. Выход 70,8Х, т.пл. ф

173-l75 С, брутто-форм-аа С, НОВтИаба

Що600 мг/кг. 2 табл.

Пример. l. Получение 5-нитрофурфурилиденгидразида 5-бром-N-ацетилантраниловой кислоты (I), К раствору 2,72 г (0,01 моль) гидразида 5-бром-N"àöåòèëàíòðàíèëîвой кислоты в 25 мл этилового спирта добавляют при перемешиванни раствор 1,41 r (0,0l моль) 5-нитрофурфурола в 15 мл этанола при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выдеркивают в течение 2 ч, затфи выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 2,8 r (70,8Х) .кристаллического продукта I с т.пл. 173-175 С. о

Найдено, Х: С 42,5; Н 2,9; К 14,2.

С„Н„ВгН О

Вычислено, Х: С 42,55; Н 2,8;

N l4,18.

3 1499Б9

ИК-спектр; см : 3315, !595 1465, !

)60, 1253.

Соединение" I представляет собой кристаллическое вещество желтого цве- 5 та, нерастворимое в воде,,растворяется в спирте, ацетойе, днметилсульфоксиде, кислотах.

Острую токсичйость JQ y (В мг/кг) соединения Т определяли йо методу !О

Г.Н,Першина при внутрибрюшинном введении белым мышам массой 16-20 r в виде. взвеси в 23-ной крахмальной слизи. .Пример 2. Анальгетическая ак- !5 тивность соединения I.

Анальгетическую активность оценйвали по методике "горячей. пластинки" в опытак на белых мышах массой.

l3-27 г, Oб аиальгетической актив« ности соединения судили по изменению .,латентного периода рефлекса s ответ на термйческое раздражение лап. Сое" динение E вводили s дозе 50 мг/кг, а взятый для. сравнения амидопнрии вдо- 25

se 100 мг/кг. Вещество вводили виутрибрюшинно в виде взвеси,в 2Х-ной крахмальной слизи. .Результаты испытаний представле. ны в табл. 1.

Как видно из табл. 1, соединение

Т в 1, 8 раза менее токсично, чем . амидопирин, и проявляет выраженное анальгетическое действие, «оторое может быть приравнено к действию 35 амидопирина, так как соединение I прсверяли и дозе 50 мг/кг, амидопирин - в дозе 100 мг/кг.

: П р.и м е. р 3, Противостафилококковая активность соединения- I.,. :. 40

Противостафилококковую активность . йзучаля,метод ° последовательных .разведений.

Для определения бактериостатической активности исследуемое вещество 45.

I растворяли в тиловом спирте в соотношении 1:!00 и разводили масонентон : ным..бульоном (ИПБ).до соотношения "

l:500.:Áaêòåðíîñòàòâ÷åñêóþ активность изучали по отношению к эталонным штам-50 мам .золотистого стафилококка грамположительные бактерии).При этом, использовали смыв- суточной культуры . (выращенной на мясопептоннов агаре) стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное . разведение с концентрацией 500 млн ° микробных тел в 1 мп смыва по бактеО 4 риальному стандарту. Полученную смесь разводили стерильным ИПБ в.100 раз.

Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 млн микробных тел s мл и было рабочим раствором, Последний в количестве 0,1 мл вносили s мл МПБ, содержащий соответст- вующее разведение исследуемого вещества . Таким образом, бактериальная. нагрузка иа 1 мп жидкости составляла

250000 микробных тел, Результаты опытов учитывали после 18-20-часовой выдержки контрольных и опытных проа бирок в термостате при 36-37 С. Регистрировали наличие роста бактери» альных культур или отсутствие его за счет бактериостатического действнр препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата (в мкг!мл), которая задерживает роет бактериальных тел.

Результаты испытаний представле ны в табл. 2.

Как видно из табл. 2, соединение

I обладает выраженной противостафилококковой активностью н превосходит в 8 .раз аналог по структуре II

t а медицинский препарат фурацилин8 32 раза, Острая токсичность ЛДр

5-нитрофурфурилиденгидра зида 5-бром0-ацетилантраниловой кислоты равна

600 мг/кг, т.е. он относится к малотоксичным. соединениям.

Таким образом, 5-нитрофурфурнлиденгидразид 5-бром, N-ацетнлантраниловой кислоты I проявляет выражен» ную анальгетическую активность, которая не проявляется у аналога по структуре .II, н превосходит его по противомикробной активности в отношении грамположительных бактерий в

8 раз, по токсичности соединение Т относится к группе малотоксичных соединений, кроме того, получается доступным легко выполнимым способом с достаточно высоким выходом (70,8Z) °

Следовательно, 5-нитрофурфурилидеигидразид,5-бром-N-ацетилаитраииловой кислоты может найти применение в медицине в качестве анальгетичес-, кого и нротивостафилококкового средства.

Ф о р и у л а и з о б р е т е и ш я

5-Яитрофурфурилиденгидразид 5бром»М-ацетияантраниловой кислоты формулы

3s OINED ен в 61 нсосн,, Таблица

Острая токсичност

ЛДи мг/кг

Соединение

Анальге тическая активность, время оборонительного реФлекса,с

600(483,9-744, 9) 2692

279 6

Таблица 2

Соединение страя токсич- Протнвостафиость ЛД,мг/кг лококковая ак. а тнвность

600(483, 9" 744) 7,8.62

5000

220(180-26&) 250

° В Юф Ю Ю Ью

Составитель И.Дьяченко

Редактор Е.Хорина Техред М.Ходанич Корректор И.Иуска

ЮВЮ Ф Ю В ЮЮ

Заказ 2144; Тира к 256 Подписное

ВЯЯЯПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям, при ГКНТ СССР

1!3035, Москва, %-35, Рауюская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óàãîðîä, ул. Гагарина,101

5-Нитрофурфурилиденгидразид

5- Бром-04ацетилантраннловой кислоты (Х)

Амидопирин (эталон сравнения) 340

В Ф Ю

5-Нитрофурфурилиденгндразид, 5-Бром-0-ацетилантраниловой кислоты (I)

Бензиламнд 5-йитрофурфурил иденвнтраинловой кислоты (аналог по структуре) (1Х)

Фурацилин (эталои сравнения)

° ю О РМЮю

8 проявляющий анальгетическув н проти» востафилококковую активность.