Способ получения амидов хиназолина

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способов получения амидов хиназолина общей формулы @ , где J-H, галоген, C001-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкокси

Z-тиенил, пиридил, фенил (он может быть замещен галогеном, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, CF<SB POS="POST">3</SB>, NO<SB POS="POST">2</SB>)

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (одинаковые или различные) - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, фенил или -NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> образуют пиперидиновый цикл, которые могут быть использованы в медицине в качестве анксиолитических, противосудорожных средств, а также средств против одышки и для лечения состояний иммунодепрессии. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения общей формулы @ , где J, R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> указаны выше, с хлоридом формулы ZC(O)CL, где Z указано выше. Полученное промежуточное соединение циклизуют под действием ацетата аммония в присутствии уксусной кислоты. Целевое соединения выделяют в свободном виде. Новые соединения способны связываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, то есть смещать <SP POS="POST">3</SP>Н рк 11195 с его места связи (К<SB POS="POST">I</SB> = 0,03-0,196 против 0,700 для структурного аналога) при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=200 мг/кг (мыши, орально).

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

«19) (И) . {51} 5 С 07 D 239/74//А 61 К 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flATEHTY (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЧ АИИДОВ ХИНАЗОЛИНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способов получения амидов хиназолина общей формулы

N где Y-Н, галоген, С «-С3-алкил, С,-C 3алкокси, Z - тиенил, пиридил, фенил

{он может быть замещен галогеном, С« -С -алкилом, С «-С -алкокси, CF3

Изобретение относится к способам получения новых амидов хиназолина, обладающих способностью связываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, и может быть применено в качестве анксиолитических, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202398/23-04 (62) 4027526/23-04 (22) 06.04.87 (23) 29.05,86 (31) 8508111:: (32) 30.05.85 (33) FR (46) 15.01.90. Бюл. ¹ 2 (71) Рон-Пуленк Санте (72) Хесус Бенавид {ES), Мари-Кристин Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан

Рене (FR) (53) 547.856.1.07(088.8) (56) M.Ь.F. Akmarego. Fused Pyrimidines, part I, Quinazo1ines, Riley, 1967.

НО ); к «и R«, (одинаковые или различные) С,-С,«-алкил, фенил или -NR R образуют пиперидиновый цикл, которые могут быть использованы в медицине в качестве анксиолитических, противосудорожных средств, а также средств против одышки и для лечения состояний иммунодепрессии. Цель — созданпе новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения общей формулы

81

Со (СНЮ2СО Nx у R>

NHg

rpe У, К „и Rr указаны выше, с хлоридом формулы ZC(0)C1, где Z указано выше. Полученное промежуточное соединение циклизуют под действием ацетата аммония в присутствии уксусной кислоты, Целевое соединение выделяют в свободном виде. Новые соединения способны связываться . с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, то есть смещать Н PK 11195 с его мес3 та связи (К; = 0,03-0,196 против

0,700 для структурного аналога) при

ЛД з<, = 200 Mr/Kr орально) . 1 табл. противосудорожных средств „средств против одышки и для лечения состояний иммунодепрессии.

Цель изобретения — способ получения новых производных хиназолина с высокой биологической активностью.

1537135

Пример 1. 1,71 г метатрифторметилбензойной кислоты и 20 мл хлористого тионила в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником. Выпаривают избыток хлористого тионила при

5 пониженном давлении и поглощают остаток 20 мп хлороформа, 1,9 мл триэтиламина и добавляют 1,11 г N,N-диэтил-3-(2-аминобензоил)-пропанамида.

Спустя 1 ч контакта при комнатной ,температуре (20 С) выпаривают хлоро. форм при пониженном давлении, поглощают остаточный продукт простым этиловым эфиром, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Смешивают остаток с 5 мл уксусной кислоты и 5 г ацетата аммония и выдерживают в течение

6 ч при 100 С. Выпаривают уксусную кислоту при пониженном давлении, до20 бавляют 50 мл воды и экстрагируют

3 раза 50 мл этилацетата. Сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют сырой продукт на силикагеле смесью циклогексан— этилацетат {t:1 по объему) в качестве растворителя. Рекуперируют 1,2 r продукта, который кристаллизуют из простого изопропилового эфира.

Получают 0,75 г N,N-диэтил-2-(3трифторметилфенил)-4-хиназолинпропанамида, т.пл. 115 С.

N,N-Диэтил-3-(2-аминобензоил)-пропанамид получают следующим образом.

Помецают в слабый поток воздуха 35

0 5 r хлористой меди и l,22 мл пиридина в 20 мл хлористого метилена.

Через 15 мин прикапывают раствор

N,N-диэтил-3-индолпропанамид в 30 хлористого метилена и оставляют на

20 ч при перемешивании и в потоке воздуха.

Промывают органический раствор

50 мл насыщенного Раствора хлористого аммония, сушат органическую фазу 45 сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Поглощают остаток 40 мл этанола и 10 мл 5 .н. раствора гироокиси натрия. Перемешио вают при комнатной температуре (20 С) 50

1 ч, добавляют 100 мл воды и экстрагируют водную фазу 3 раза 100 мл простого этилового эфира. Выпаривают простой эфир при пониженном давлении и хроматографируют остаточный .продукт 55 на силикагеле этилацетатом в качестве растворителя. Получают 2,22 г

N,N-диэтил-3-(2-аминобензоил)-пропанамида в форме масла. ЯКР.-спектр про тона B дейтеризованном хлороформе, О, ррт:

1,1 и 1,3 (CkI — СН ), 2,8 (-СН,-СО-); 3,3 (К-СН,); 3,3 (Ar-СО-CH<), 7, 9 (Н ); 7, 3 (Н, ), 6,7 (Н и Н ) .

Пример 2. Кипятят 1,15 г

2-тиеновой кислоты и 10 мл хлористого тионила, добавляют 1,9 мл триэтиламина, 1,11 г N,N- svva-3-(2-аминобензоил)-пропанамида, 20 мл хлороформа, 5 г ацетата аммония и 5 мп уксусной кислоты. После хроматографии на силикагеле смесью циклогексанэтилацетат (1. 1 по объему) в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 0,83 г N,N-диэтил-2-тиенил-4хиназолинпропанамида, т.пл. 106 С. о

Пример 3. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 1,72 г

N,N-диэтил-3-(2-амино-5-бромбензо-, ил)-пропанамида, 1,98 г хлористого бензоила, 4,2 мл триэтиламина, 20 мл хлороформа,5 r ацетата аммония и

5 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеле смесью циклогексан — этилацетат (1:1 по объему) в качестве растворителя и перекристаллизации из этилацетата получают 1,32 г N,N-диэтил-б-бром2-фенил-4-хиназолинпропанамида, т.пл. 146 С.

N,N-Диэтил-3-(2-амино-5-бромбензоил)-пропанамид получают следующим образом.

Перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре (20 С) 13,7 г

5-броминдола и 15 мп акриловой кислоты в 10 мл уксусной кислоты и 10 мп уксусного ангидрида.

Удаляют растворитель при пониженном давлении и хроматографируют остаток на силикагеле сначала хлороформом, затем смесью хлороформ — метанол (98:2 по объему) в качестве растворителей. Рекуперируют 13 г продукта, который поглощают, в атмосфере азота, 60 мп сухого тетрагидрофурана. Добавляют 12,5 r карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 1 ч.

Затем добавляют 15 мл диэтиламина и оставляют для контакта на 20 ч.

Удаляют растворитель при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и экстрагируют 2 раза 100.мл этилацетата, потом 2 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и вы5 15371 паривают при пониженном давлении досуха. Остаток кристаллизуют из простого этилового эфира.

Получают 7,8 r N,N-диэтил-5-бромЗ-индолпропанамида, т.пл. 128 С.

В поток воздуха помещают 0,5 г хлористой меди, 1,22 мп пиридина и

30 мп хлористого метилена. Затем добавляют раствор 7 5 r N N-диэтил-5j y

10 бром-3-индолпропанамида в 60 мп хлористого метилена, перемешивают 24 ч, добавляют снова 0 5 r хлористой меди и 1,5 мл пиридина и перемешивают еще

24 ч. Добавляют 10 r двуокиси крем15 ния, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха при пониженном давлении.

Остаточный продукт поглощают 50 мл этанола, 5 мп воды и 5 мп концентрированного раствора гидроокиси натрия.

Поддерживают при 80 С 15 мин, удаляют этанол выпариванием при пониженном давлении, добавляют 50 мп воды и экстрагируют водную фазу 3 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении..Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью циклогексан — зтилацетат. (1:1 по объему), затем этилацетатом. Рекуперируют

1,93 г N,N-диэтил-3-(2-амико-5-бромбензоил)пропанамида, т.пл . 120ОС.

Пример 4. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 1,5 г

;N,N-диэтил-3-(2-амико-5-метоксибензо- 35 ил) -пропанамида, 1,9 г хлористого бензоила, 2,7 r триэтиламина и 20 мл хлороформа, потом 5 г ацетата аммония и 5 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеде 40 этилацетатом в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 0,64 г

N,N-диэтил-6-метокси-2-фенил-4-хиназолинпропанамида с т.пл. 144 С. 45

N N-Диэтил-3-(2-амико-5-метоксибензоил)-пропанамид получают следующим способом.

Перемешивают 72 ч при комнатной температуре (20 С) 11,2 г 5-метокси- 50 индола. и 16,4 r акриловой кислоты в

11 мп уксусной кислоты и 11 мл уксусного ангидрида.

При пониженном давлении выпаривают растворитель, поглощают остаток 55 в 200 мл нормального раствора гидроокиси натрия, перемешивают, фильтруют и промывают нерастворимый продукт

100 мл 1 н. раствора гидроокиси нат35 6 рия. Подкисляют водную фазу до величины рН 1 и экстрагируют нерастворимую часть 3 раза 100 мл хлороформа.

Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью хлороформ — метанол (95:5 по объему) в качестве растворителя.

Получают 4,6 r 5-метокси-3-индоло пропановой кислоты, т.пл. 128 С.

Помещают в поток азота 8 г 5-метокси-3-индолпропановой кислоты в

40 мл сухого тетрагидрофурана. Добавляют постепенно 7,1 г карбонилдиимидазола и оставляют при перемешивании ч при комнатной температуре (20 С). о

Добавляют 13,4 r диэтнламина и продолжают перемешивание в течение 2 ч.

Добавляют 200 мл воды и экстрагируют

3 раза 100 мл этилацетата. Сушат органическую фазу на сульфате магния, фильтруют ееи выпариваютдосуха припониженном давлении. Кристаллизуют остаточный продукт с простым этиловым эфиром.

Получают 8 г N,N-диэтил-5-метоксиа

3-индолпропанамида т.пл. 80 С.

Помещают в поток .воздуха хлористой меди, 2,5 мл пнридина и 60 мл хлористого метилена. Через 15 мин добавляют 7,7 г N,N-диэтил-5-метокси3-индолпропанамида в растворе в

60 мл хлористого метилена и перемешивают 20 ч при комнатной температуре (20 С). Добавляют 10 г двуокиси кремния, перемешивают, фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении.

Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью циклогексан — этилацетат (!:1 по объему), затем этилацетатсм в качестве растворителя. Рекуперируют 3,8 r продукта, который обрабатывают при 80 С в течение 30 мин 25 мл этанола, 2,5 мп воды и 2,5 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия. Выпаривают этанол при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и экстрагируют

3 раза 50 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу на сульфате магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Получают 1,5 r N,N-диэтил-3-(2амино-5-метоксибензонл)-пропанамида в виде масла.

1537135

Пример 5. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 2,62 r

N,N-диэтил-3-(2-амико-3-метилбензоил)-пропанамида, 2,5 мл хлористого бензоила, 6,6 мл триэтиламина в 30 мл хлороформа, затем 10 r ацетата аммония и 10 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеле смесью циклогексан-этилацетат (1;1 по объему) в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 1,95 r N,N диэтил-8-метил-2-фенил-4-хиназолин. пропанамид, т.пл. 80 С.

N,N-Диэтил-3-(2-амино-3-метилбен. зоил)-пропанамид получают следующим

° образом °

Перемешивают 48 ч при комнатной температуре (20 С) 26,2 r 7-метилиндола с 30 мл акриловой кислоты в

10 мл уксусного ангидрида и 20 мл. уксусной кислоты. Выпаривают растворители и хроматографируют остаточный продукт на силикагеле с хлороформом в качестве растворителя, Рекуперируют 14 г 7-метил-3-индолпропановой кислоты, т.пл. 110 С.

Помещают в атмосферу азота 17 r

7-метил-3-индолпропановой кислоты и

100 мл сухого тетрагидрофурана. ДоЗО бавляют постепенно 17,2 карбонилди. имидазола, оставляют при перемешивании на 1 ч, добавляют 45,мл диэтиламина и перемешивают еще 2 ч. Добавляют 300 мл воды и экстрагируют 35

300 мл, затем 2 раза 100 мл этилацетата. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Поглощают остаточный продукт 100 мл просто-- 0 го этилового эфира, после фильтрования и сушки рекуперируют 18,8 г

N,N-диэтил-7-метил-3-индолпропанамида, который снова растворяют в 350 мп метанола, Добавляют раствор 47 г мета-45 периодата натрия в 250 мл воды и перемешивают в течение 24 ч. Фильтруют, разбавляют фильтрат 250 мл воды и экстрагируют 3 раза 250 мл хлористого метилена. Сушат органическую фазу 50 сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном дав1 ленни. Поглощают остаточный продукт

200 мл этанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты, Оставляют в контакте на 72 ч при комнатной температуре (20 С), выпаривают этанол при пониженном давлении, добавляют 200 мг, воды, промывают водную фазу простым этиловым эфиром, подщелачивают до величины рН 11 и экстрагируют 2 раза

100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха. при пониженном давлении. Перекристаллизовывают остаточное твердое вещество из смеси 20 мл этилацетата и

50 мп простого изопропилового эфира.

Получают 6,7 г N,N-диэтил-3-(2амино-3-метилбензоил)-пропанамида, т.пл. 104 С.

Аналогично примеру 1 получают соединения по примерам 6-13:

N N-Диэтил-2-фенил-4-хиназолинпропанамид, т.пл. 103ОС.

N,N-Диэтил-2-(3-метоксифенил)-4охиназолинпропанамид, т.пл. 87 С, N-Метил-N-фенил-2-фенил-4-хиназолинпропанамид, т.пл. 116 С.

" — (-3-(2-Фенил-4-хиназолинил)-пропионил)-пиперидин, т.пл. 115 С.

N,N-Диэтил-2-(2-хлорфенил)-4-хиназолинпропанамид, т.пл. 90 С.

N,N-Диэтил-2(4-нитрофенил)-4-хиназолинпропанамид, т.пл. 168 С.

N,N-Диэтил-2-(4-метилфенил)-4-хи" назолинпропанамид, т.пл . 80 С.

N,N-Диэтил-2-(2-пиридил)-4-хиназолинпропанамид, т.пл . 130 С.

Предлагаемые соединения способны связываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, что было определено на мембранах почки крысы с исследованием Н PK 11195 (N-ме3 тил-N- (1-ме тилпр опил) -1- (2-хлорфенил)—

3-изохинолинкарбоксамидом) в качестве лиганда (0,001 и 1,5 М) .

Способность соединений смещать

Н PK 11195 с его места связи выражают величиной K; (cM. таблицу) „которую вычисляют по формуле:

ХС зо

1 +—

КА

К, I где С вЂ” концентрация используемого Н PK 11195

К вЂ” константа сродства Н PK 11195;

ХС >0- концентрация соединения, необходимая для торможения

50Х-ной связи Н PK 11195

Предлагаемые соединения имеют небольшую токсичность. Их ЛД, введенная оральным путем мышам, выше

200 мг/кг. Они пригодны в качестве анксиолитического или противосудорожного средства, средства против одыш1537135

10 где 7, R < и R имеют указанные.значения, подвергают взаимодействию с хлоридом формулы ки и для лечения состояний иммунодепрессии.

ZC0C1 где Z имеет указанные значения, циклизуют полученное промежуточное соединение под действием ацетата аммония в присутствии уксусной кислоты с выделением целевого соединения в свободном виде.

Способ получения амидов хиназолина общей формулы уО (снй. с

М. л

Соединения где Y—

К(и Ка отлич соединени

0,700

11° N-(2-аминопропил) -6-метил-4-фенил2-хинолинпропионамид

Сос тавит ель А. Свиридова

Техред Л.Олийнык Корректор С.Шекмар

Редактор Л.Пчолинская

Тираж 325

Подписное

Заказ 117

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Формула изобретения

5 водород, галоген, С, -С -ал" !

5 кил р С С алкокси 1 тиенил, пиридил, фенил незамещенный или замещенный атомом галогена, С -С -алкилом, С -С -алкоксигруппой, трифтор-20 метильной или нитрогруппой; одинаковые или различные и представляют собой C -С -алкил, фенил, или 1, и R могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они свя. заны, пиперидиновый цикл, а ю шийся тем, что е общей формулы

2

4

6

8

11

12

13

Структурный аналог+

О, 008

0,008

0,210

О, 103

О, 003

0,005

0,009

0,004

0,017

О, 170

0,006

0,073

О, 196