Способ получения 3,3-дизамещенных индолин-2-ионов или их солей

 

IZовретенIе касаетсQ GетеросIкLI

P=0 ILI 1

X=H ILI CH<SB POS="POST">3</SB>

H I H<SB POS="POST">1</SB> - неZавIсIмY DpUG от DpUGa I рреDставLQ

H I H<SB POS="POST">1</SB> UкаZанY вY{е. ВYDеLенIе сеLевоGо рроDUкта веDUт в свовоDном вIDе ILI в вIDе нUVноJ coLI, ILI в вIDе N-оксIDа, коGDа H ILI H<SB POS="POST">1</SB> оZна

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (g1)g С 07 D 209/34

° а ы t Ц.„"., „ ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ х г) . ; д) И

N N (ez,)»

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202286/23-04 (22) 07.04.87 (31) 850015 (32) 10.04.86 (33) US (46) 30.06.90. Бюл. ¹ 24 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Ко. (US) (72) Мельвын Джен Майерс (US) и Виктор Еханнес Никкольсен (NL) (53) 547.756.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии..Химия, 1968, с ° 765. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛИН-2-ОНОВ ИПИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 3,3 дизамещенных индолин-2-онов общей ф-лы

СН2- Н

Сн,— где R — С -С -алкил; р=0 или 1; Х=Н или СН; ® и QH — независимы друг от друга и представляют собой группы а-д: !

„„Я0„„1575936 А 3

N а) б) j ; в)

1

О или их солей, которые обладают психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Синтез ведут обработкой соединенйя ф-лы II сначала л основанием, а затем соеN 0 динением ф-лы III На1(Сн )р -СН .® и дале е со еди нер, кием ф-mi IV Hal-СН

2. где На1 — газона; !Йун QH указаны нзкзе

Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде нужной соли или в виде И-оксида, когда QH или Н означают независимо группу а.

Новые соединения повышают степень высвобождения ацетилхолина из гиппокампических слоев, а также степень высвобождения ацетилхолина и допамина из слоев хвостатого ядра и высвобождение серотонина из кортикальных слоев, т.е. новые вещества проявляют выраженное психотропное действие.

3 табл.

1575936

Изобретение относится к способам получения новых 3,3-дизамещенных индолин-2-онов общей формулы

CH H х

СН вЂ” Ц ж

1О

I (н z)Р

С,-С -алкил, 4-пиридил Kt H фенил, незамещенный или замещенный хлором;

Оили1; водород или метил; где R—P

Х—

° (Н)и 22О

Н вЂ” не зависимо друг от друга группа

-A, Ю, -E ), 1

О (/, UJlU t) ЗО или их солей, которые обладают психо- - тропной активностью.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа полу«35 чения цовых соединений, обладаюпры ценными фармакологическими свойствами. . Пример 1. 3 3-бис(2-ПиридилФ 4О ме тил) -1-фенилиндоли н-2-о н.

К раствору О, 1 моль N-фенилиндолин2-она в 200 мл бензола под И быстро прибавляют 0,1 моль этоксида таллия.

Раствор нагревают в течение короткого времени до температуры кипения„

При приблизительно 50 С начинается образование тяжелого осадка. После дефлегмации в течение 5 мин смесь охдаждают и прибавляют 200-300 мл гек=5О сана в целях завершения осаждения„

Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 857.-ной таллиевой соли И-фенилиндолин-2-она в виде желтого твердого вещества, Бережно превращают 0„22 моль гидро55 хпорида пиколилхларида в свободное основание путем растворения в 30 мл холодной воды, охлаждения до 0-5 С и подщелачивают гидроксидом аммония.

Свободное основание экстрагируют (Зх100 мл бензола), потом сушат над

Иа 80 и фильтруют, причем поддерживают температуру не выше 10 С.

К этому раствору прибавляют таллие-. вую с,оль N-фенилиндолин-2-она, а затем

200 мл бензола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и после охлаждения осажденный хлорид таллия отфильтровывают, Основной продукт экстрагируют из фильтрата 0 5 N соляной кислоты, потом превращают обратно в основание гидроксидом аммония и экстрагируют в метиленхлорид, сушат безводным карбонатом калия, фильтруют и испаряют. Получаемое густое темно-красное масло растворяют в 50 мл эфира. С растирания с помощью стеклянной палочки начинается кристаллизация, которая .требует короткого времени. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром .и сушат с получением 11,2 r продукта; т.пл. 107о

111 С. Продукт очищают испарительной хроматографией, используя 40-60 мкм силикагеля 60 (H.МегсЕ) на колонке длиной 10 дюймов (25,4 см) и диаметром 2 дюйма (5,08 см) .

Вследствие элюции смесью из метиленхлорида и метанола в соотношении

95:5 (детекцию проводят с помощью детектора типа 256 р m (Gow-Mac) получают 8,2 г чистого свободного основания во фракциях 5-10 (100 мл каждая), значение Ry=0,33 (силикагель; метиленхлорид-метанол 95:5); т.пл. 129-130 С.

Анализ:

Рассчитано, Ж: С 79,77; Н 5,4 1;

N 10,73 .

С Н gzN эО °

Найдено. Ж: С 80,05; Н 5,65;

N 10,67.

Пример 2. Дигидрохлорид 3,3бис(2-пиридилметил)-1-фенилиндолин2-она, 8,2 г 3,3-бис(2-пиридилметил)-iфенилиндолин-2-она превращают в соль дигидрохлорида путем растворения смеси в 25 мл метиленхлорида и прибавляют 25 мл 25Х-ной соляной кислоты в этаноле. Раствор испаряют и прозрачный остаток растворяют в 75 мл кипящего ацетона. Кристаллизация начинается с охлаждения до комнатной температуры и с растирания. После поддерж-ки при комнатной температуре в течение б ч смесь поддерживают при 0 С

1575936 в течение ночи. Затем продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат в вакуумной печи при 60 С в течение 1 ч над Granusic. Выход 8,55 г, т.пл. 250-251 С. Продукт перекристало 5 лизовывают из изопропанола с выходом

8,29 г; т.пл. 250-251 С.

Пример 3. Дигидрохлорид 3,3бис(3-пиридилметил) — 1-фенилиндолин10

2-она.

К 0,3 моль N-Aevmrvvpo v o a в

300 мл бензола прибавляют 0,36 моль содамида за один раз. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

3 ч (пока выделение аммиака не будет прекращено), а потом реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Бережно подготавливают 0 5 моль

3-пиколилхлорида из соли гидрохлорида 20 так же, как описано для случая использования 2-пиколилхлорида, а потом смесь экстрагируют в бензол, сушат сульфатом натрия и фильтруют. К раствору анионного N-Ae a vgo zzoza под 25 азотом прибавляют по каплям при сильном перемешивании бензольный раствор

3-пиколилхлорида в течение 30 мин при

20 С. После завершения прибавления реакционную смесь нагревают с обрат- 30 ным холодильником еще 3 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют еще раз 0,36 моль содамида за один раз.

Смесь нагревают с обратным холодильником до того момента, пока выделение аммиака из реакционной смеси не будет прекращено (3 ч).

Реакционную смесь охлаждают до 40 комнатной температуры и к раствору анионного индолинона еще раз прибавляют по каплям при сильном перемешивании 0,5 моль основания 3-пиколилхлорида в бензоле в течение 30 мин при

20 С. После завершения прибавления

3-пиколилхлорида реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Потом реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и прибавляют 50

1N НС1 (300 мл) при сильном механическом перемешивании. Фазу НС1 выделяют и органическую фазу экстрагируют еще два раза 100 мл iN HC1. Объединенные экстракты кислоты подщелачивают, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют..Темное масло растирают в порошок эфиром и получают плотные кристаллы, которые фильтруют, промывают эфиром до достижения бесцветного состояния. Получают 3,1 r твердого вещества; т.пл. 136,5-138 С.

Часть этого вещества (2,8 г) растворяют н 10 мл 25 -ной соляной кислоты в этаноле. Кристаллизация начинается с растирания (плотные кристаллы) . После поддерживания белых кристаллов в течение 1 ч при О С их отфильтровывают и сушат с получением 3,2 г целевого продукта; т.пл. 156 С. Продукт растворяют в 115 мл кипящего этанола, к которому бережно прибавляют 10 мл кипящего ацетона. Раствор охлаждают в течение 8 ч, потом в течение ночи при 0 С. Чистые белые кристаллы фильтруют, промывают холодной смесью из этанола и ацетона в соотношении 1:1 и сушат под инфракрасным светом с получением 2,6 г чистого продукта; т.пл.

156-156,5 С.

Пример 4. Дигидрохлорид 3,3бис(4-пиридилметил)-1-фенилиндолин2-она.

Растворяют 0,05 моль N-фенилиндолинона в очень незначительном количестве сухого тетрагидрофурана в колбе с несколькими шейками под N . Отмеряют 0,05 моль диизопропиламида лития в сухом поглотителе в капельную воронку, а затем сухой тетрагидрофуран прибавляют к диизопропиламиду лития для его растворения. Капельную воронку с раствором из диизопропиламида лития и тетрагидрофурана закрывают и удаляют из сухого поглотителя. Раствор индолинона охлаждают до -30 и указанный раствор диизопропиламица лития прибавляют по каплям к этому раствору в течение 15 мин при -30 С. После прибавления реакционноч смеси дают подогреться до комнатной температуры.

Реакционную смесь вновь охлаждают до о

-30 С, затем прибавляют по каплям при -30 С в течение 30 мин 0,06 моль

4-пиколилхлорида, превращенного аналогично описанному в свободное основание, а потом растворенного в 25 мл тетрагидрофурана.

После окончания прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры на 30 мин. Потом ее охлаждают до -30 С и по каплям прибавляют вторую часть диизопропиламида лития (0,05 моль) в тетрагидрофуране в течение 15 мин при -30 С. После окончания прибавления реакционной сме1575936 си дают подогреться до комнатной температуры и превращают еще 0,06 моль гидрохлорида 4-пиколилхлорида в свободное основание.

Подогретую до комнатной температуры анионную реакционную смесь сноо ва охлаждают до -30 С и по каплям прибавляют вторую часть 4 -пиколилхлорида в 25 мл тетрагидрофурана в течение

30 мин при -30 . Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 — 17 ч. Любое остающееся еще количество аниона разрушают путем бережного прибавления

50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Затем тетрагидрофуран испарают, остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют из метиленхлорида 0,5 М соляной кислотой (Зх х 100 мл). Объединенные части НС1 подщелачивают (pH 12) и продукт экстрагируют метиленхлоридом (Зх100 мл), Метиленхлорид сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют с получением

20 г продукта. Вследствие очистки хроматографией в загрузках по 10 г (40-63 р m силикагеля на колонке длиной 8 дюйм (20,32 см) и диаметром

2 дюйма (5,08 см); элюция осуществляется с 69,46% Е ОАс, 29,75% гексана, 0,79%. Et И) получают 19,2 r основания (93%); т.пл..186,0-186,5 С, 19 г 3,3-бис(4-пиридилметил)-1-фенилиндолин-2-она превращают в дигидрохлорид путем обработки 40 мп 25%-ной

35 соляной кислоты в этаноле. К смеси прибавляют 50 мл изопропанола и раствор нагревают до кипения. Прибавляют кипящий ацетон до самого начала образования толстых игольчатых кристаллов (общий объем растворителей 200250 мл) .Раствору дают охладиться до комнатной температуры,а потом температуру о поддерживают при 0 С в течение ночи, Твердое вещество фильтруют и промывают холодным изопропанолом с получением 19,5 г (84%) целевого продукта; т.пл. 257-258 С (степень сухости влияет на т.пл. дигидрохлорида; в случае

56 очень медленного повышения температуры устройства для определения точки плавления достигают т.пл. 275-276 С).

Получают второй выход путем испарения фильтрата, растворения остатка в изо55 пропаноле и прибавления примерно такого же количества ацетона. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение ночи, а потом еще 6 ч при 0 Ñ, вследствие чего получают дополнительные 2,8 r продукта; т.пл. 252-253 С. После перекристаллизации получают 2,4 r продукта второго выхода; т.пл. 257-258 С. Общий выход дигидрохлорида составляет 21,9 г (94%) .

Пример 5. Дигидрохлорид 3,3бис(4-пиридилметил) — 1-метилиндолин-2она, K раствору 0,05 моль 1 †метилиндолин-2-она в 50 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -30 С, по каплям прибавляют 0,1 моль диизопропиламида лития в 100 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин. После окончания прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной темературы, а потом снова охлаждают до -30 С. Аналогично описанному для случая превращения гидрохлорида пиколилхлорида в основание пиколилхлорида превращают О, 21 моль гидрохлорида 4-пик олилхлорида в б е з водное свободное основание, а потомрастворяют в 150 мл тетрагидрофурана. Этот раст-; вор прибавляют по каплям к реакционной смеси в течение 60 мин при -30 С.

После окончания прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры на 1 ч, затем ее охлаждают и бережно разлагают путем прибавления по каплям насыщенного хлорида аммония.

После окончания прибавления тетрагидрофуран испаряют и остаток распределяют на бензол и 0,5 N НС1. Этот остаток переводят в делительную воронку и органическую фазу экстрагируют еще два раза 0,5 К НС1. Объединенные кислотные экстракты подщелачивают, экстрагируют бензолом, сушат над Na80, фильтруют и испаряют. Остаток растирают в порошок эфиром, фильтруют и промывают незначительным количеством эфира; выход 2,9 г; т.пл. 149,9150,9 С. Этот продукт превращают в соль дигидрохлорида 25%-ной соляной кислотой и этанолом и кристаллизуют из этанола — ацетона; выход 1,9 r целевого продукта; т.пл. 274,5 С.

Пример 6. Дигидрохлорид 3,3бис(4-пиридилметил)-1-(3-хлорфенил) индолин-2-она.

Целевое соединение получают из N(3-хлорфенил)индолин-2-она согласно описанному в примере 3; выход 24%, т.пл. 275-276"С.

1575936!

Пример ы 7 и 8. 3,3-бис(4Пиридилметил-1-оксидо) -1-фенилиндолин-2-он и 3-(4-пиридилметил)-3-(4пиридилметилоксидо)-1-фенилиндолин- .

2-он. 5

К З,З-бис(4-пиридилметил)-1-фенилиндолин-2-ону в 100 мл метиленхлорида прибавляют по каплям с помощью магнитной мешалки раствор 4, 14 г (0,024 моль) 80-85%-ной m-хлорпербен- зойной кислоты в 50 мл метиленхлорида; этот раствор перемешивают в течение ночи. При контроле влажной реактивной крахмальной иодистой бумагой наличие пероксида не устанавливают, поэтому промывают раствор метиленхлорида 5 -ным бикарбонатом натрия (Зх х75 мл), сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют.

Остаток растирают в порошок смесью эфира и этилацетата (соотношение 5:1) и получают 2,14 r твердого вещества, содержащего бис-N-оксид, моно-N-оксид и незначительное количество исходного 5 материала, Реакционную смесь очищают испарительной хроматографией (силикагель 40-63рш, элюция осуществляется смесью из хлороформа и метанола в соотношении 90:10) с получением 1,18 г целевого продукта; значение К =0,34, т.пл. 265,3-265,7 С (после перекристаллизации из 10 мл воды). По данным высокоразрешающего массового спектра целевой продукт — бис-N-оксид; m/е

423.1595 (М+, рассч. для C<0>

423. 1582) .

Устанавливают, что вторая фракция (200 мг), полученная испарительной хроматографией, представляет собой мо-40 но-И-оксид; целевой продукт: 3-(4-пиридилметип)-3-(4-пиридилметилоксидо)1-фенилиндолин-2-он, значение R =0,41; т.пл. 217,7-218,5 С.

Масс-спектр m/å 407.1631 (М+, 45 рассч. для Сz

Аналогично могут быть получены соединения или их соли, представленные в табл. 1.

Биохимическое испытание.

Влияние соединений на высвобождение ацетилхолина (ACh) из церебральных кортикальных слоев крыс, в основном, испытывают по методу суперфузии слоев (slice superfusion).

Берут крыс-самцов вида Mistar (.

55 (Charles River) весом 175-200 r. Их помещают в жилище по крайней мере за

7 дней до проведения эксперимента при цикле темнота — свет 12:12 ч (светло с б утра, темно с 6 вечера).

У них свободный доступ к стандартной пище для крыс (Purina) и к деиониэированной воде.

Крыс обезглавливают и сразу разрезают мозг. Вручную приготавливают слои толщиной 0,3 мм от парентерального кортекса, применяя направляющие с выемками типа Lucite® а потом разрезают слои на квадраты размером

0,25õ0,25 -мм.

Слои (сырой вес прибилизительно

100 мг) инкубируют в 10 мл среды типа

Krebs-Ringer (KR), содержащей, ммоль .

NaC1 116; КС1 3; СаС1 1,3; MgC1< 1,2;

КН РО 1,2; Na 25; глюкоза 11, к которой заранее прибавляют 10 р Ci3 Н-холина (спец. активн. приблизительно 35 Ci/ììîëü; NEN) и

10 нмоль немеченого холина е получением целевой концентрации 10 М. Инкубирование осуществляют в течение

30 мин при 37 С под постоянным потоком смеси 95% О и 5 СО . При этих условиях часть поглощенного радиоактивного холина превращается в радиоактивный ACh холинергическими нервными окончаниями, хранится в синаптических пузырьках и высвобождается после деполяризации. посредством среды с высоким содержанием К+.

Посла мечения мест хранения Ach слои 3 раза промывают нерадиоактивной средой KR и переводят в устройство суперфузии в целях определения лекарственного эффекта на высвобождение ACh.

Устройство суперфузии состоит из 10 стеклянных снабженных термостатом колонок диаметром 5 мм, оснащенных фильтрами из стеклянных волокон (GF/F), на которые помещают слои (приблизительно 10 мг ткани на одну колонку).

Суперфузию проводят с помощью среды

KR (0,3 мн/мин), содержащей 10 М гемихолиния-3 (НС-3). НС-3 предотвращает поглощение холина, образованного во время суперфузии из фосфолипидов и высвобожденного ACh. В случае поглощения холин превращается в немеченый

ACh и высвобождается скорее, чем заранее образованный меченый ACh. Среду поставляют с помощью 25-канального перистальтического насоса и перед поступлением в колонку суперфузии нагревают до 37 C в снабженной термостатом спирали из нержавеющей стали. Каждая колонка оснащена 4-ходовым золотником, 1575936

Обеспечивающим быстрое переключение между средой KR с высоким содержанием

К+ и средой KR с низким содержанием

К+, и двумя 10-канальными 3-ходовыми золотниками, используемыми для нере5 ключения между средами KR с низким и с высоким содержанием K+, не содержап1ими лекарственного препарата, и такими же средами, содержащими лекарствен-10 йый препарат.

После 15-минутной отмывки не специфически связанной радиоактивности начинают собирать 4-минутные фракции.

После собирания трех 4-минутных фрак- 15 ций переключают от среды KR с низким содержанием К на среду KR с повышенным до 25 ммоль содержанием КС1 среда KR с высоким содержанием К+ (61). Побужденное деполяризацией стимулирование высвобождения средой KR .с высоким содержанием К продолжается

4 мин. Среды KR с низким и с высоким содержаниями К, не содержащие лекарственного препарата, затем замещают средами KR с низким и высоким содерффниями К+, содержащими лекарственный препарат или носитель. Продолжают суперфуэию, собирая еще три 4-минутные фракции со средой КК с низким 30 содержанием К, одну 4-минутную фракцию со средой KR с высоким содержанием К " (S2) и две 4-минутные фракции со средой КК с низким содержанием К+„

К средам прибавляют лекарственный препарат, разбавляя (соотношение 1:

:100) пригодные концентрации лекарст"венного препарата в 0,97-ной NaC1/Í.Î или средой KR с низким либо с высоким 4, содержанием К

Все фракции суперфузии собирают в пробирках для отсчитывания при жидкостной сцинтилляции. После суперфузии слОи удаляют из кОЛОИОк суперфу зии и экстрагируют в 1,0 мл О, 1И

НС1. Потом к фракциям и экстрактам суперфузии прибавляют 12 мп жидкости для отсчитывания "Liquiscint" (NEN) и пробы отсчитывают в устройстве для отсчитывания при жидкостной сцинтил50 ляции. После резкого охлаждения не делают никаких поправок. Соотношение .

Б2/81 (в сравнении с контролями) являЕтся мерой способности соединений понышать или уменьшать степень побужденного стимулом высвобождения ацетилхолина. Данные по высвобождению ACh

ln v1t1o представлены в табл. 2.

При подобных методах испытания соединения по примерам 2 и 4 также повышают степень высвобождения ацетилхолина из гиппокампических слоев и степень высвобождения ацетилхолина идопамина из слоев хвостатого ядра (Nucleus

candatus) in vitro. Кроме того, соединение по примеру 4 также повышает степень высвобождения серотонина из кортикальных слоев.

Испытание на поведение.

Эффект соединений на поведение крыс при испытании на активное избежание (подъем на палочку) испытывают следующим образом: в течение 4 суток крыс-самцов вида Spraque-Davley (Charles River) весом 150-200 г каждые сутки подвергают двум сериям по пять опытов обучения (одну серию в

1 ч ночи, другую в 1 ч дня) . Опыт начинается с того, что крысу помещают в клетку (модель Coulbourn Е10"10, оснащенная подвижным решетчатым электрофицируемым дном) так, что она смотрит в направлении палочки (выполнена из дерева с параллельными диагональными выемками и висит с перекрытия) .

Вначале закрывают дверь в клетку и включают свет в клетке. Через 10 с решетчатое дно электрифицируют на 10 с при помощи передатчика шока модели

Coulbourn E13-08. Интенсивность шока на лапы колеблется в диапазоне 0,61,2 мА. После окончания опыта выключают свет и передатчик шока и удаляют крысу из клетки. Если крыса поднимается на палочку до включения передатчика шока, то считают это избежанием; если она поднимается на палочку после включения передатчика шока, то считают это бегством. Крысам по 6-9 в группе подкожно вводят различные дозы соединения или соответствующего носителя за 30 мин до начала первого опыта каждой серии обучения.

Данные по поведению при испытании на активное избежание анализируют методом регрессивного анализа кривой на основе общего числа реакций избежаний и серий опытов. Вычисляют средний уклон и стандартное отклонение от средних величин (SEM) для каждой подопытной группы и результат используют в качестве меры поведения при испытании на актив::-.Ое избежание. Эффект лекарственных препаратов выражают в процентах отклонения уклона относи1575936

14

СН2

2! (e ь) р

15 где RP

Х— (к в

©, О

30 иЛи 11

N тельно уклона контрольной кривой. Ðåзультаты представлены в табл. 3.

Формула изобретения

Способ получения 3,3-дизамещенных индолин-2-онов общей формулы

С,-С -алкип, 4-пиридил или фенил, незамещенный или замещенный хлором;

Оили1; водород или СН независимо друг от друга или их солей, отличающийся тем, что на оксиндол общей формулы где К, Х и р имеют указанные значения, . действуют .основанием с последующей обработкой полученного продукта соединением формулы и затем соединением Аормулы

H0l — CH Hg где На1 галоид, -® и -QHÄ имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или в случаи, когда Д иди Н ) аавависиио друг от друга означают в виде его И-оксида.

1575936

Т.пл., С

Пример Х

129-130

250-251 (2НС1) Qri

Сали соединения примера 4

2HN0g

2СН 3S03H

2СН СН БО Н

172,3

250,8

238,0

2 Р)д 171 0

316-317

208-208,5

240-242

2HBr

2Н РО„

2Н, S0„.

CHü

/ и

О р /

265,3-265,7

QrЪ, 21 7, 7-218, 5

Ъ

173-174 (3НС1) -О

МД

Qrx

О

- и

CH H — СБ ) — Н

y/ /

/ 1 (Таблица

156-156,5 (2НС1)

136, 5-138 (свободное основание) 257-258 (2НС1)

186-186,5 (свободное основание) 274-275 (2HCl)

149, 5-1 50, 9 (свободное основание)

275-276 (2НС1) 1575936!

7 а

1

Я

Q/x

13

Аморфный

Q/i

227-228 (2НС1)

217-219

Q/x Г ) / Ъ б-СН з

©x (l

167,5-169

123-124

N (М

152 — о

233-235

- м, t31-133

СН СН СН - 0

О / 3 >

/ 3 д

«;

-О

Продолжение табл. 1! 96, 1-196, 7

201, 7-202,0

Аморфный

П 230,8-231,4

1575936

Пример 10 М 10 М 10 М

+349*

+265*

+238*

+433*

+355*

+11

+0,6

+94

+14

+195*

+30*

+429

+275""

+48

+100

О

+01

+34:".

+34*

+20

+16»

Таблица3

7. повьппения числа реакций активного избежания у крыс

Пример

54 . 53> 21

+59* +91* В значительной мере отличается от контроля, Р<0,05, значения получают по методу Student в t=test.

Редактор А.Огар

Заказ 1793 Тираж 317 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного. комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãàpîä, ул. Гагарина,101

2

4

6

8

12

13

16

19

43

46

Таб лица 2

% повышения побужденного стимулом высвобождения

ACh в церебральном кортексе крыс in vitro

+61

y88*

+457*

+78*

+313*

+37* у54 и

+11

+13

y47x

+323*

+210*

+12

+218*

y49*

* В значительной степени отличается от контроля

Э

У

1(0,О5, значения получают по методу Student s

t-Сез1.

Доза лекарственного препарата, мг/кг подкожно

1 3 5 10 20

Составитель И. Бочарова

Техред М;Дидык Корректор О. Кравцова