Способ получения 10 @ -алкинилэстреновых производных

 

Изобретение относится к стероидам, в частности к получению 10β-алкинилэстреновых производных ф-лы I @ где N-1 или 2

символ @ одинарная или двойная углерод-углеродная связь

R 1-алкилиденовая группа C 1-C 3, обладающих способностью ингибировать ароматазу. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 6-незамещенного 1,2-дигидропроизводного соединения ф-лы I с реактивом Вильсмайера, несущим остаток R 1. Получают соединение ф-лы I, где N определено выше, @ одинарная связь, и, если необходимо, соединение ф-лы I подвергают дегидрированию с получением соответствующего соединения, где @ двойная углерод-углеродная связь. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„,SU,„, 15777 1 (51)5 С 07 J 1/00

ОПИСАНИЕ ИЗОбРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ. ГННТ СССР (21) 4028669/23-04 (22 ) 22.12.86 (31) 8531747 (32) 24.12.85 (33) GB (46) 07.07.90. Бюл, 9 25 (71) Фармитапиа Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Франко Фаустини, Энрико ди Салле, Витториа Вилла и Паоло Ломбарди (IT) (53) 547.689.6.07 (088.8) (56) Патент ClllA !! 4322416, кл. С 07 J I /00, 1980.

Патент Великобритании

1! 2078749, кл. С 2 U 1982.

Патент США !! 3983112, кл. 260-2 39 . 5 5, 1 9 76 .

Патент Великобритании

У 2078750, кл. С 2 U, 1982.

I. Аш. Chem. Soc . 1981, 103, 3221.

Synthesis, 34, 1982.

R.Wiechert et al. Angew Chem.

Zut. Ed, 23, 1984, 9, 727-728. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10 Р-АЛКИНИЛЭСТРЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение относится к стероиИзобретение относится к способу получения новых 10Р -алкинилэстрено. вых производных, конкретно 6-замещенных 10 Р -алкинилэстр-4-еновых производных общей формулы =C==C

2 дам, в частности к получению 10 Ралкинилэстреновых производных ф-лы я- с=-с

В где и=1, или 2; символ — одинарная или двойная углерод-углеродная связь; R -алкилиденовая группа С4-С, обладающих способностью ингибировать ароматазу, Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего 6-незамещенного 1,2-дигидропроизводного соединения ф-лы (I) с реактивом Вильсмайера, несущим остаток R, . Получают соединение ф-лы (I)> где и определено, - — -- одинарная связь, и, если необходимо, соединение ф-лы (I ) подвергают дегидрированию с получением с оотв ет ствующего с о единения, где — — — — двойная углерод-углеродная связь. 1 табл. где п = 1 или 2; символ одинарная или двойная связь;

R - алкилиденовая С -С з группа, обладающих способностью ингибировать ароматазу.

Кель изобретения — получение новых производных 10 3-алкинилэстр — 4-ена, обладающих преимуществами в фармакологических отношениях перед изве1577701 стными структурными аналогами поцобного действия.

Пример 1,. 10-$-(2-Пропинил ) б-метиленэстр-4-ен-t%3,17-дион, Смесь 1,79 r ацетата натрия, 53 мл абсолютированного хлоройорма, 54 мп формальдегиддиэтилацеталя, 6,80 мл хлористого фосфорила и

3, О r 10 ts-(2-пропинил )-эстр-4-ен- 10

3,17-диона перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. В пер емешиваемую реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры,добавляют 70 мп насыщенного водного Я раствора карбоната калия, 36 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия и 70 мл воды, после чего смесь перемепивают в течение 1 ч.

Смесь разделяется на слои, причем водный слой подвергают экстракционной обработке 5 порциями по 50 мл этилацетата, объединенные органичес- . кие экстракты промывают 3 порциями по 20 мп воды и высушивают над суль- 25 фатом натрия, В результате выпарива" ния растворителя и кристаллизации сырого продукта из 40 мл смеси диэтилового эфира с гексаном в соотношении 2:1 получают I 5 г твердого мате" 30 риала, который далее очищают быстрой хроматографической обработкой на кремнеземе, элюируя смесью н-гексана с этилацетатом в соотношении

40:60. В результате получают 1,26 r указанного соединения в виде белого кристаллического продукта с т.пл.

190-1910С. ь

МИР-спектрограмма (CDC1 ) й: 0,95 . (ЗН c); 2>03 (1Ньт); 5,00 (1Н,широ-,щ кий e); 5 15 (1H, широкий с); 6 02 (1H широкий с).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3230, 2110, 1730, 1675, 1630, 1610, 915.

Пример 2, 10 Р -(2-Пропинил)б-метил енэ стр- l, 4-.диен-3, 1 7 "дион.

В раствор 480 мг 10)5 -(2-Пропинил )б-метипенэстр-4-ен-3,17-диона в 15 мл диоксана добавляют 511 мг дихлордицианохинона и 571 мг и-толуолсульфокислоты, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч.Диоксан выпаривают в вакууме. Образовавшийся темный остаток растворяют в

100 мл смеси этилацетата с водой в соотношении 1: 1. Органическую фазу отделяют. Водный слой подвергают двукратной экстр акционной обработке этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 3 порциями по 10 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия, Раствори тель выпаривают, и остаток очищают быстрои хроматографической обработкой на си— ликагеле, элюируя смесью э тилацетата с н-гексаном в соотношении 50:50, получая указанное соединение с т.пл. 175-176 С (из смеси этилацетао та с н-гексаном). ИР-спектрограмма (CDC1 ) о;

0.93 (ЗН,с), 1,90 (1Н,т); 2,59 (2Н,д); 5,02 (1H,ò); 5,13 (1Н,т); б „27 (1Н,д); 6,41 (1Н,д,,д); 7,0

Ä lH,д).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) см : 3220, 2110, 1730, 1670, -

1636, 1620, 915.

Предлагаемые соединения являются ингибиторами биологической трансформации андрогенов в эстрогены, то, есть они являются ингибиторами сте1 роидной ароматазы. Благодаря способности снижать эстрогенный уровень они могут быть использованы при лечении различных зависящих от эстрогенов заболеваний, т. е. раков молочной железы, слизистой оболочки матки,яичников и поджелудочной жецезы,гине-. комастии, доброкачественного заболевания молочной железы, эндометриоза и многокамерных заболеваний яичников, Кроме того, предлагаемые соединения могут использоваться при терапевтическом и/или профилактическом лечении гиперплазии простаты, заболевании зависящего от эстрогенов стромальной ткани.

Ингибиторы ароматазы формулы (I) могут также найти применение при лечении мужского бесплодия, связанного с олигоспермией,и для подавления женской фертильности вследствие их способности ингибировать овуляцию и нидацию яйцеклеток.

В таблице представлены результаты испытаний на ароматазу, ингибирующую активность двух предлагаемых соединений (под кодом FCE 24716 и FCE

24717) в сравнении с известным соединением 10 -(2-пропинил)эстр-4-ен3,17-дионом по патенту США 1322416 в качестве структурного аналога, а также известным ароматазу ингибитором — аминоглюттимидом (Nerch

index, l0 edition page 65) .

С1

5, 157?70

Метод испытаний на ингибирование

apoIIaTasIi in vitro. Энзимную систему выделяют из микросомной фракции из

nJIBIJ,eHTsÐJIoH TKGHH человека H cooT 5 ветствии со стандартной процедурои, Используют определение Ihompson and

ЯЫ eri (I.Biol. Chem., 249, 5364, 1974), которое заключается в измерении скорости ароматизации выделением ЗН20 из 4-(lp, 2/3 — Н)-андроэ стен-3,17-диона.

Инкубирование осуществляют,встряхивая на водяной бане при 37 Г на воздухе,, в 10 мМ калий-фосфатном

15 буфере, рН 7,5, который содержит

100 мМ КС1 ММЕДА и I мМ дитиотреитап.

Эксперименты осуществляют в инкубационном объеме 1 мл, содержащем 50 нМ 4-(Н)-андростендиона,различные концентрации ингибиторов, 100 мМ N-адрн и 0,05 мг микросомных протеинов. После 15 мин инкубирова25 ния реакцию останавлнвают.добавлением хлороформа (15 мл). После ц ентрифугир ования при скор ости

11500 х 2 в течение 5 мин отделяют аликвоты (0,5 мл) из водной фазы для определения образовавшегося Н О.

Концентрацию каждого соединения, требуемую для 507, восстановления контрольной ароматазы (IC ), определяют .графической зависимостью: 7 ингибирования — отвод концентрации ингибитор а.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают более высокой активностью по сравнению с известными ингиби тор а ми ар омат азы. 40

В испытуемых дозах предлагаемые соединения не проявляют признаков токсичности и их можно отнести к категориц малотоксичных соединений, Предлагаемые соединения можно вво- 45 дить в организм в различных дозированных формах, например пер.орально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или ппенкой,жидких

1 6 растворов или суспензий, ректально, в форме суппозиторий,пар ентерально, в частности внутримышечно или внутривенной инъекцией или вливанием, внутриматочно или локально. Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и пути введения в организм.

Так, например, доза предусмотренная дпя перорапьного введения взрослым лядям, может находиться в интервале приблизительно 10 — 200 мг на каждую дозировку, рассчитанную на прием в течение от 1 до 5 раз в день. формула изобретения

Способ получения I О Р-алкинилэстреновых производных общей формулы

Я вЂ” С=С О где и-1 или 2; символ одинарная или двойная углерод-углеродная связь;

R — алкилиденовая группа С„-С отличающийся тем, что соединение общей формулы

H=c=c а

О где и имеет указанное значение, ! подвергают взаимодействию с реактивом Вильсмайера, несущим остаток. В и получают соединение формулы (I), где п имеет указанное значение, =--одинарная связь, и, еслч необходимо, соединение формулы (Х) подвергают дегидрированию с получением соответствующего соединения, где двойная углерод-углеродная связь.

1577701

Со еди нени е

10- {2-Пропинил) эстр-4-ен-3 17 дион (сравнительное )

Аминоглюттимид (сравнительное

10 -(2-Пропинил)-6-метиленэ с тр а-4-ен-3, l 7-дион (FCE 24716)

10 Р "(2-Пропинил) -6-метиленэ стр а-1, 4" ди ен-3, 1 7-дион

31

1750

17

Составитель И.Федосеева

Техред М.Ходанич . Корректор Л.Патай

Редактор М.Бланар

Заказ 1857 краж 283 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открьггиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "патент", r Ужгород, ул, Гагарина, 101