Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-5-ацетамида, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок

Авторы патента:

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамида, ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индолила с гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида с переводом полученного продукта в натриевую соль 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолила с последующим взаимодействием с -хлорацетамидом. Выход 79,2%, т.пл. 126^oС, брутто ф-ла C₁₇H₂₂N₆OS, LD₅₀ = 450 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазиноиндола, конкретно к гидрохлориду 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамида формулы I (соединение I) ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок. Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазиноиндола, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости в ранние сроки после нагрузки, по сравнению со структурным аналогом-дигидрохлоридом 3-(2-морфолиноэтилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамида (соединение II). П р и м е р. К раствору 55 г (0,272 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 665 г 1 н. раствора едкого натра при перемешивании постепенно приливают раствор 51,6 г (0,13 моль) гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 133 мл воды и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Фильтруют, осадок промывают водой (3х60 мл), сушат и получают 65 г (79,2%) 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, после перекристаллизации из спирта (12,5 мг/г) светлые зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 227^oС, выход при кристаллизации 64% К суспензии 12,54 г (41,6 моль) тонко измельченного вещества в 24 мл безводного этилового спирта прибавляют при перемешивании раствор этилата натрия, полученный растворением 1,02 г (44,2 мг-атом) металлического натрия в 37 мл безводного спирта, перемешивают и упаривают досуха под вакуумом при нагружении на водяной бане (температура бани не выше 35^oС). Остаток сушат в вакууме над едким натром. Получают с количественным выходом натриевую соль 3-(2-этиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде оранжевого кристаллического порошка. К раствору 13,45 г (44,6 ммоль) указанной соли в 42 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют при перемешивании 4,18 г (44,7 ммоль) тонкоизмельченного -хлорацетамида, и через 30 мин реакционный раствор мутнеет. Через 9 ч незначительное количество мелкого коричневого осадка отфильтровывают и отбрасывают, фильтрат оставляют на ночь. Реакционная масса превращается в густую кашу желтых кристаллов. Прибавляют 100 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой (4х20 мл) до слабощелочной реакции фильтрата (рН 8 по универсальному индикатору), сушат при 105^oC. Получают 11,08 г (74,3% по отношению к натриевой соли) основания 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамида в виде бледно-желтых, почти бесцветных кристаллов, однородных по данным ТСХ на силуфоле (растворитель для нанесения спирт, элюент диметилформамид, R_f 0,08). К 8,9 г (27,9 ммоль) основания и 93 мл изопропилового спирта прибавляют по каплям при перемешивании 5 мл (55,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Соль выделяется первоначально в виде липкого комка, но при последующем перемешивании кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают изопропиловым спиртом (2х15 мл), эфиром (5х3 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают целевое соединение, выход 9,4 г (79,2% по отношению к основанию). 7,71 г вещества очищают перекристаллизацией из 38,5 мл смеси изопропиловый спирт конц. HCl вода, 1,4:1:1,8, выпавший осадок промывают изопропиловым спиртом (3х4 мл) и эфиром (3х4 мл), сушат при 105^oС. Получают зеленовато-желтые блестящие иглы, однородные по данным ТСХ, т.пл. 126^oС. Температура плавления сильно зависит от скорости нагревания (вносят при 112^oС и нагревают со скоростью 2^oС/мин). Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, ПМРи УФ-спектрами, а также потенциометрическим титрованием щелочью в 70%-ном водном спирте. Найдено, C 49,25, 49,47; H 6,36, 6,39; N 20,61, 20,48; S 7,57, 7,37. C₁₇H₂₂O₆HClH₂O. Вычислено, C 49,44; H 6,10; N 20,35; S 7,76. УФ-спектр в 0,1 н.HCl, l_макс, нм (lg ): 275 (4,211), 350 (3,640). По положению и интенсивности полос поглощения спектр характерен для 3-аминоалкильных производных 1,2,4-триазино[5,6-b]индола. Спектр ПМР основания в ДМСО-6, 100 МГц, м.д. 0,92, 0,99, 1,05 т (6Н, СН₃), 2,60-3,23 м (8Н, СН₂, CH₂), 5,00 с (2Н, СН₂СО), 7,50-6,75 м (3Н, А), 8,34, 8,42 с (1Н, А). Влияние нового соединения I на физическую работоспособность в восстановительном периоде после максимальных нагрузок. Опыты проводили на белых крысах весом 140-200 г. С целью выявления прироста работоспособности животные совершали бег на третбане до отказа, после чего им вводили соединения внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг массы. В опыт брали три группы животных по восемь в каждой группе: 1 группа вводили соединение I; 2 группа физиологический раствор (контроль); 3 группа животные, которым вводили известный аналог соединение II. Все группы крыс совершали повторно бег на третбане до отказа через 1 и 2 ч после исходного пробега. Длительность повторного бега выражалась в процентах. Результаты опытов представлены в таблице. Из таблицы видно, что вновь полученное соединение I является более эффективным средством, восстанавливающим работоспособность животных в более короткие сроки через 1-2 ч. Токсичность вновь полученного соединения определялась на мышах при внутрибрюшинном введении. Величина ЛД₅₀ составляет 450 мг/кг.

Формула изобретения

Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамида

ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбапенемовых производных формулы @ где R - H или метил, обладающим антимикробной активностью

3-бензоил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]хиноксалин, проявляющий противостафилококковую активность // 1607351

Гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6- b]индола, обладающий противогипоксической активностью // 1598431

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b]индола, обладающему противогипоксической активностью

3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии // 1596719

Гидрохлорид 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индола, восстанавливающий физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами // 1584352

Способ получения производных карбапенема // 1577699

Способ получения карбацефалоспориновых соединений // 1575940

Способ получения производных 3-амино-4-арилпиридазино [4,3- @ ]индолов // 1556079

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии // 1552605

3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии // 1547281

Способ лечения рака яичников // 1607134

Изобретение относится к онкологии

Способ получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей // 1597101

Антибактериальное средство // 1585944

Изобретение относится к медицине и касается антибактериального средства

Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазоло[3,2-в] [1,2, 4] триазин-7-онов // 1579462

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил R 2 - H или C 1 - C 3-алкил R 3 - H, прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине

Способ получения производных резазурина или резоруфина в виде таутомеров // 1574173

Производные адамантана, проявляющие противовирусную активность // 1568481

Способ получения производных пиримидо[5,4- @ ] [1,4] оксазина или их кислотно-аддитивных солей // 1567123

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо [5,4-B][1,4] оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-N(R<SB POS="POST">4</SB>)-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - атом галогена или группа - NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, а R<SB POS="POST">5</SB> - H и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный гидроксилом, 4- хлорфенилом или морфолинилом, или R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-гидроксиалкил или группа- NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> означает морфолинил, или пиперазинил, замещенный (C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил)оксикарбонилом, R<SB POS="POST">3</SB> - Н или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, монозамещенный оксогруппой, цианогруппой аминокарбонилом, (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>) алкилоксикарбонилом или морфолинилкарбонилом, или их кислотноаддитивных солей, которые оказывают действие на сердечнососудистую систему и могут найти применение в медицине

Способ получения производных пиримидо (5-4 @ )-(1,4) оксазина или их аддитивных солей с кислотами // 1567122

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо /5-4B/-/1,4/-оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-NH-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - группа ф-лы NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> = H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, R<SB POS="POST">6</SB>-аминогруппа, незамещенный или замещенный алкильный /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/ радикал, у которого заместителями могут быть гидроксил, меркаптогруппа, аминокарбонил, фурил, фенокси или бензильная, или морофолинильная группы, незамещенные или замещенные алкилом /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/, или R<SB POS="POST">5</SB>-бензил, R<SB POS="POST">6</SB>-гидроксиалкил /C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>/, или NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> может представлять собой пиперазинил, замещенный алк(C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)оксикарбонилом или оксиалкилом (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>) R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают H или алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают способностью повышать сократительную силу сердечной мышцы

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020