Способ получения n-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или n-оксидов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению Н-(4-пиперидинил)бензамидов ф-лы I где К - Н, С -Сф-алкил, С «-С -алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, аминокарбонил моноили .-апкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил или пиперидинилкарбонил; Ra. H или С,-С4.-алкил; R3, Кц. и R j-- каждый независимо друг от друга Н, кил, С -С4-алкилокси, радикал галоид , гидроксил, амино, трифторметил, моноили ди-С -Сф-алкиламино, С(- С -алкилкарбониламино, аминосульфонил или С -С -алкиламиносульфонил; Rg - Н, гидроксил или С -С -алкилоксил; L - замещенный алкил, где заместителем является остаток кислоты, или ее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединения или амицикл, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или Я-оксидов,которые обладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений . Получение ведут реакцией соответствующего пиперидина с реаген-1 том ф-лы L-C1, где L имеет указанное значение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и/или сопи йода, при необходимости преобра- I зуют соединения ф-лы I одно в другое i путем известных в данной области рпераций преобразования групп, или при i желании переводят соединение ф-лы I -в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или, наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, в виде стереоизрмерных форм или в виде;: N-оксидов. 10 табл. (Л с с с сп b со С4

ÄÄSUÄÄ 1625331

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (Д1)5 С 07 D 211/58

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

"«мее

qi

" - %4

i 4

0ai 08 з

?-М N- С

1

2 ъ

Rs.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356607/04 (22) 23. 09 .88 (31) 101115 (32) 25.09.87 (33) US (46) 30.01.91. Бнл. Р 4 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE)

"(72) Жорж Анри Поль Ван Даль, Фредди

Франсуа Вламинк и Мишель Анна Жозеф

Де Клейн (ВЕ) (53) 547.582.4.07 (088.8) (56) Европейский патент N - 76530, кл. С 07 D 211/58, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)БЕНЗАИИДОВ, ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ:КИСЛОТЫ, СТЕРЕОИЗОИЕРНЫХ ФОРМ ИЛИ И-ОКСИДОВ (S.7) Изобретение относится к гете роцИклическим соединениям, в частности к получению N-(4-пиперидинил)бензамидов ф-лы I где R - Н, С и С -алкил, С(-Ся.-алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, аминокарбонил моно- или ди-С -,Сд.-алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил ипи пиперидинилкарбонил; R2 - Н или

С1-С .-алкил; R, Ry u R - каждый независимо друг от друга Н, С -С -алкал, С -С4-алкилокси, радикал, гало2 ид, гидр оксил, амино, трифт орметил, моно- или ди-С -С -алкнламино, С1—

С, -алкилкарбониламино, аминосульфонил или С -С -алкиламиносульфонил

R — Н, гидроксил или С -С4-алкнлокI . сил; L — замещенный алкил, где замес-

1 тителем является остаток кислоты, или ее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединения или ами дкл, их фармацевтически при-: емлемых солей присоединения кислоты стер еоизомерных форм нли N-оксидов, ко-" торые обладают стимулирующими деятель-, ность пищеварительной системы свойст" вами. Цель изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего пиперидина с реаген- том ф-дм Ь-С1, где L имеет указанное С» значение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и/или ссли йода, при необходимости преобра- ! зуют соединения ф-лы I одно в другое путем известных в данной области опе-. раций преобразования групп, или при- желании переводят соединение ф-лы I

-в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем об- работки соответствующей кислотой или, наоборот, путем превращения соли прйсоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых со-: . лей присоединения кислоты, в вцце стЕреоизомерных форм или в виде;". М-оксидов. 10 табл.!

62533! (л) „(де%)

QCHt)rn где Alk—

Y(R

R8 и К

К(о

Rg

3 4 и RS

К(4

R(g и

R -О-С-Y-A111(в)

Я- - Ф

О

R — С вЂ” О-A)k» (г) 40 о

I . Я вЂ” С-Т -А1Н» 1 я»

11- -т-А1Ня„ (СН5)5

Л, р-С-т-А1Н (СВ5), R» о.

Я II-II 55-А1Н

/ в о (д) 45 (е) S

А (ж).

50 (з) R(7 и К(В(и) 55 о

)1. "22 5- 4 |) 1 ЛЕ4 и,, 24 (к) или

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых N-(4-пиперидинил) 6ензамидов

5 общей формулы I: .

0ii ОК

t -N5.N-С-, R . Ъ5 ! 6

1О где R — водоРод, C(-C<-a zHJ15

С(-С -алкилоксикарбонил, 4 феноксикарбонил, аминокарбонил, моно- или диС(-С4-алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонип или пиперидинилкарбонил, — водород или ..С(-С1.-алкил, — каждый независимо друг

20 от друга водород, С<-С4алкил, С(-С4-алкилокси, радикал, галоид, гидр оксил, амино, трифторметил, моно- или ди-С(-С,!-алкиламино, С(-С4-алкилкарбониламино, аминосульфонил или С(-С4-алкиламиносульфонил, водород гидроксил, или

Э

С -С,4-алкилоксил, I — радикал формулы:

1 . „r -С- 1 и-l-ик-, (<) ,г

R»

С(-С4-алкандиил или С -С4Ъ ал кендиил; кислород или ИК 7 0 ИК или прямая связь( водород или С(-С,5-алкил; независимо д1 уд от друга водород или С(-С4-алкил при условии, что Кв и R9 не являются водородом, когда

R7 водород5

C(С+ фенил, замещенный фенил, фенил-С(-С 4-алкил или

С(-С 4-алкилокси;

С -С -алкил ю Э

С, -С4,-алкил, цн кл о-С 5-С алкил, фенил или замещенный фенил; фенил С, -С4-алкил, где

C 1-С,(.-алкильный радикал замещен гидроксилом или

С(-С4-алкилкарбонилокси; каждый независимо водород, С(-С4-алкил, гицр оксил, С, -Cq. — àëêèëîêñè, амино, моно- или ди-С! -С -алкиламино, окси-С,(-С4-алкил, C<—

С4-алкилкарб онил, С(-С .-алкилоксикарб онил, амино карбонил моно- или ди-С(С -алкиламинокарб онил или 2-С (-С 4-ал кил-1, 3-диоксолан-2-ил, или К„и R26 в сочетании с атомом углерода, связанным с указанным

К5 и К6, может образовывать радикал карбонила или 1, 3-диоксолан-2-илидена; целое число 1,2 или 3, 0 или ЛК19, где К(9 — водо род, С (-С -ал хил, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил, С5 -С q-алкилкарбонил, С(-С 1.-ал килоксикарбонил или фенил С1 C q-àëêèë, водород или С (-С4-алкил, или когда А NR < R17 и

R (5, взятые вместе могут образовать конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радика16253 лом галоида или С1-С -алкил, - целое число 1 или 2;

R < - водород или С<-С -алкил;

В - двухвалентный радикал формулы -СН -СН -, -С/=О/-СН 5 или -СН -СН -СН -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен

С -С -алкилом или, когда 10

RZo С q-С -алкил, указанный двухвалентный радикал также может представлять с собой 1,2-бензолдиил, при необходимости замещенный радикалом галоидом или

С1-С -алкилом;

E — двухвалентный радикал

-СН -СН, вЂ, -СН,-N(Rzi) или -СН -СН -СН -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен

С 1-С -алкилом, или указанный двухвалентный радикал может также быть 1,2-бен- 25 золдиилом, при необходимости замещенным радикалом галоидом или С1 -С -алкилом, причем указанный Rg — водород или С1-С -алкил; 30

35

50

R22>

R>>z R — каждый независимо — водоРод или С,1 С алкил3 и и m — оба независимо друг от друга 0 или

G — кар б онил, С1 -С,1.-ал кил оксикарбонилметилен, С <-С ал кил кар б онилметил ен, 5, 5диметил-1, 3-диоксан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2илид ен; и замещенный фенил представляет соI бой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из ра икалов галоген, гидрокси, С -С -алкил или С1-Сq-алкилокси, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов, которые об; ладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойствами и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является синтез на основе известных методов новых . пр оизводных 6ензимидаэола, обладаю-.. щих повышенной биологической активностью по сравнению с аналогами по структуре.

31 6

А. Приготовление интермедиатов.

Пример 1. В перемешиваемый и охлажденный (ледяная баня) раство, из 71,12 ч пирролидина в 210 ч. петролейного эфира по каплям добавляют

70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида при температуре ниже 15 С. По завершении перемешивание продолжают всю ночь: при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлормета ном. Экстракт р а зд еляют, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток разгоняют при 266 Па и т.кип. 137 С

J получают 45 ч. (517.) 1-(4-хлор-1оксобутил) пирролидина (интермедиат 1)

Аналогично получают соединения, приведенные в табл.1 и 2, а также

8-(4-хлор-1-оксобутил) -1 4-диоксаВ о

8-азаспиро 4,5 декан, т.кип. 120 С при 5,34 Па (интермедиат 24) .

Пример 2. a) В перемешанную смесь из 20 ч. 2-метил-4-(фенилметил) -пиперазина, 11, 13 ч. карбоната натрия и t20 ч. 2-пропанона по каплям добавляют 16,28 ч. 4-хпор-2-метилбутаноилхлорида. По завершении перемешивание продолжают 45 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Добавляют воду и карбонат натрия. Органический слой разделяют, сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Эту соль отфильтровывают, сушат в вакууме при 4U C и получают

16,5 ч. (45, 57) 1- (4-хлор-2-метил-1оксобутил) -2-метил-4-(фенипметил) -пиперазинмоногидрохлорида (интермедиат 25) . б) Смесь из 16 ч, 1- (4-хлор-2-метил-i îêñобутил) -2-метил-4-(фенилметил) пиперазинмоногидрохлорида, 200 ч. метанола и 7 ч. раствора формальдегида (40X) гидр ог ениэируют при нормальном давлении при 60 С с 2 ч.

10Х катализатора палладий на угле.

После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммонием (98;2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток преобразовывают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане и попуча" ют 9 ч . (72,67) 1-(4-хлор-2-метил-11625331

35 оксобутил) -2, 4-диметилпиперазинмоногидрохлорида (интермедиат 26) .

Пример 3. а) Смесь из 24,2 ч.

3-метокси-1-(фенилметил) -4-пиперидинона, 16 ч. N-метилметанамина, 1 ч.

5 раствора тиофена в метаноле и 520 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50 С с 3 ч. 10Х катализатора палладий на угле. После пог- 10 лощения вычисленногэ количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 27,3 ч ° (100 ) цис-3-метокси-N,М-диметил-1(феМилметил) -4-пиперидинамина (интер- 15 медиат 27) . б) Смесь из цис-3-метокси-N,N-диметил-1- (ф енилм етил ) -4-пип ериди намина гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре 20 .с 5 ч. 10Х катализатора палладий на угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 17 ч. (100 ) цис-3-метоксиN, N-диметил-4-пиперидинамина (интер- медиат 28). в) В перемешанную и охлажденную (ледяная баня) смесь из 7,9 ч. цисЗ-метокси-N,N-диметил — 4-пил- 30 на, 7 ч. N,N-диметилаэтанамина, 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют 6,16 ч. 4-хлорбутаноилхлорида (температура (5 ОС) . Затем перемешивают еще 30 мин. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в ка- 40 честве элюента смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 13,7 ч. (100 ) цис1-(4-хлор-1-оксобутил) -3-метокси- 45

N, N-диметил-4-пип ериди нами на. (интермедиат 29) .

Пример 4. а) В перемешиваемый раствор 7,5 ч. 2-(метиламино)-этанол в 75 ч. трихлорметана добавляют

9,8 ч. N,N-диэтилэтанамина при одновременном охлаждении в ледяной бане. По каплям добавляют раствор из 13,4 ч„ 1-пирролидинкарбойилхлорида в 52,5 ч. трихлорметана (изотермическая реакция, температура возрастает от -10 до 0 С). По завершео нии добавления перемешивание продс»пжают 6 ч при комнатной температуре.

Добавляют другую часть из 1,5 ч.

2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатной температуре. Разделенный органический слой промывают раствором 5Х-ной соляной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают, упаривают и получают

7 ч. (40, 1 ) N-(2-оксиэтил) -N-метил1-пирр олидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 30) . б) B перемешиваемый раствор из

4 ч. N- (2-оксиэ тил) -N-метил-1-пирролидинкарбоксамида в 22,5 ч. метилбензс»па добавляют 2,9 ч. хлористого тионила. После добавления нескольких капель N,N-диметилформамида реакцион— ную смесь медленно нагревают до температуры дефпегмации. После перемешивания 2 ч при этой температуре смесь охлаждают, полностью выпаривают и получают 4,5 ч. (100 ) N-(2-хлорэтил)—

N-метил-1-пирр олидинкарб оксамида в качестве остатка (интермедиат 31).

Аналогично получают в качестве остатка 2-(хлорэтил) -2-пирролидинилкарб оксилат .

Пример 5. В перемешиваемый раствор из 25 ч. З-метил-2,4-имидазолидиндиона в 198 ч. N,N-диметил»формамида по частям добавляют 1,6 ч. 50Х дисперсии гидрида натрия под атмосферой азота (экзотермическая реакция, охлаждение) . После завершения добавления пер емешивание продолжают

1 ч при комнатной температуре, По каплям добавляют 45,5 ч. 1,2-дибромэтана. По завершении операции всю смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана.

Раздел енный орга нич ес кий сл ой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 35,8 ч. (73,6 ) 3-(2-бромэтил)-1-метил-2,4-нмидазолидиндиона в качестве остатка (интермедиат 33).

Аналогичным образом также получают

1-(3-хлорпропил) -2-имидаз олидинон в качестве остатка (интермедиат 34);

1-(4-хлорбутил) -3-э тил-1, 3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (интермедиат 35);

1625331

1-(4-хлорбутил) -3-этил-2-имидазолидинон в качестве остатка (интермедиа 36).

П р.и и е р 6. а) Раствор из

109 ч. бис (1,1-диметилэтил)дикарбоната в 375 ч. трихлорметана по каплям добавляют в раствор из 40 ч. 4-(метиламино)-1-бутанола в 750 ч. трихлорметана (слегка экэотермическая реакция). Реакционную смесь упаривают, остаток перегоняют при 26,6 Па и получают 50 ч (67,27) (1,1-диметил) (4-оксибутил)метилкарбамата (интермедиат 37) . б) Раствор из 50 ч. (1,1-диметилэтил) (4-оксибутил) метилкарбамата в

91 ч. дихлорметана по каплям добавляют в смесь из 150 ч. пиридиндихромата, 112 ч. молекулярных сит и 1300 ч, дихлорметана при температуре 10 С. По завершении добавления перемешивание продолжают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, промыийют 1, 1-оксибисэтаном и 25 фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметаи. Чистые фракции собирают, элюеит выпаривают с метилбенэолом и получают 35 ч. (707) (1, 1-диметилэтил)кетил(4-оксибутил) -карбамата в качестве остатка (интермедиат 38) .

Аналогичным образом получают (1 1-диметилэтил) метил (3-оксоЭ

35 пропил) карбама т в качестве остатка (интермедиат 39); (1,1-диметилэтил)метил (2-оксоэтил)карбамат в качестве остатка (интермедиат 40) . 40

Пример 7. Газообразный тетрахлорэтилен барботируют в течение 3 ч через раствор из 88 ч. 2амино-3,4, 5-триметоксибензойной кислоты в 63 ч. концентрированной соля- 45 ной кислоты и 525 ч. воды (температура поднимается до 40 С) . Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и получают

60,5 ч. (757) 6,7,8-триметокси-2Н8, 1-.бензоксазин-2,4(1Н)-диона, т.пл. 247,8цС (интермедиат 41) .

При м ер 8. a) Смесь из 43,9ч.

1-(4-хлор-1-оксобутил) пирролидина, 55 1 ч. цис-3-метокси-N-(фенилметил)—

Э

4-пиперидинамина, 37,8 ч. N,N-.äèýòèëэтанамина и 900 ч. N,N-диметилформа-., мида перемешивают всю ночь при 70 С.

Добавляют другую порцию из 4,4 ч.

1-(4-хлор-1-оксобутил) пирролидина и перемешивание продолжают всю ночь при 70 С. Реакционную смесь упаривают и остаток разводят в смеси воды и карб оната натрия . Продукт э кстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь иэ трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают и нопучают 53, 1 ч . (59,0X) цис-1-f4(3-метокси-4-фенилметиламино-1-пиперидинил)-1-оксобутил -пирролидина как остаток (интермедиат 42). б) Смесь из 53 ч. цис-1-(4-(3-метокси-4-фенилметиламино-1-пиперидинил) -1-оксобутил) -пирролидина и 200 ч, метанола гидрогениэируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 ч. 10Х катализатора палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают .

Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции со- . бирают, элюент упаривают и получают

28,3 ч. (71.,4X) цис-1- 4-(4-амино3-мет окси-1-лип еридинил) -1-окс об утил пирролидина в качестве остатка (интермедиат 43) .

Аналогичным образом получают цис-N-12-(4-амине -3-окси-1-пиперидинил) этил) -N-метил-1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 44) . цис-1- (2- (4-а ми но-3-мет окси-1 -пи-. перидин) -э тил) -3-э тил-2-имида золидинон в качестве остатка (интермедиат

-45) .

Пример 9. а) Смесь из 183,4ч. этип цис-3-мет окси-4-фенил-метиламино-1-пиперидинкарбоксилата, 144 ч ° хлорметилбенэола, 85 ч. карбоната натрия и 720 ч. метилбензола перемешивают 10 сут при температуре дефлегмации. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промывают 3 раза .

400 ч. воды, сушат, отфильтровывают и упаривают. Добавляют петролейный эфир. Всю смесь охлаждают до тех пор, пока продукт не останется твердым.

Его отфильтровывают, сушат в вакууме

1625331

40 при 40оС и получают 155 ч. (64Х) этил цис-4-бис-фенилметиламино-3-метокси1-пиперидинкарбоксилата, т.пл.

85,2 С (интермедиат 46). б) В перемешиваемую смесь из

230 ч. гидроокиси калия и 1600 ч.

2-пропанола добавляют 155 ч ° этил цис-4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата. Всю смесь

1О перемешивают и дефлегмируют 7 ч. Реакционную смесь упаривают, добавляют воду и смесь испаривают, пока не удалятся все следы 2-пропанола. Продукт экстрагируют pHZJIopMeTBHoM ° Экстракт дважды промывают раствором хлористого натрия в воде, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему) .

Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают 5Х-ным раствором гидроокиси натрия, отфильтровывают, упаривают и получают 70 ч. (55Х) цис-3-метокси-И, И-бис (фенилметил)-4-пиперидинамина в качестве остатка (интермедиат 47) . в) Через перемешиваемый раствор из 70 ч. цис-3-метокси-N N-бис (фенилметил)-4-пиперидинамина в 368 ч. этанола и 460 ч„ воды барботируют газообразный оксиран в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают смесью этанола и воды (50:50 по объему) и кристаллизуют из ацетоннтрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме и получают 50 ч. (61,3X) цис4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1пиперидинэтанола (интермедиат 48). г) В перемешиваемую смесь из

5,32 ч. цис-4-бис-фенилметиламино-345 метокси-1-пиперидинэтанола и 96 ч. дихлорметана добавляют 3,63 ч. фенилкарбонхлоридата при охлаждении.

Всю смесь перемешивают 35 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. Остаток отверждают в 2, 2-оксибиспропа не. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 6,4 ч. (83,4X) цис- ? -(4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1-пиперидинил) этил)фенилкарбонатмоногидрохлорида (интермедиат 49). д) В перемешиваемую суспензию из

6,4 ч. цис- (2- (4-бис-фенилметиламино3-метокси-1-пиперидил) этил ) фенилкарбонатмоногидрохлорида в 105 ч. 1,1— оксибисэтана добавляют 200 ч. аммиака. Через 48 ч слой 1,1-оксибисэтана обрабатывают 5Х-ным раствором гидроокиси натрия. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 50 С и получают о

2, 13 ч. (38, 2Х) цис-(2-(4-бис-фенилметиламино-3-метокси-1-пиперидинил) этил1карбамата, т.пл. 162, 2 С (интермедиат 50), е) Смесь из 16,3 ч. цис-(2-(4-бисфенилметилами но-3-метокси-1-пиперидинил)этил карбамата и 200 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50 С с 2 ч. 10Х катализатора .. палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 8,5 ч. (95,4X) цис-(2-(4-амино-3-метокси-1-пиперидинил)этил) карбамата как остаток (интермедиат 51) .

Б. Получение конечных соединений.

Пример 10. Смесь из 2,21 ч.

1-(2-хлорэтил) -3-этил-2-имидазолидинона, 3, 13 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2мет окси-N- (3-мет окси-4-пип еридинил) бензамида, 1,58 ч. карбоната натрия и

90 ч, N N-диметилформамида перемеши° j о вают и нагревают 48 ч. при 70 С, Реакционную смесь упаривают. Добавляют воду и продукт экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, отфильтровывают и . упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикаг ел ем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Первую фракцию с обирают и элюент упари вают . Ост ат ок кристаллизуют из ацетонитрила. Про-. дукт отфильтровывают, сушат и получают 3,08 ч. (67,8X) цис-4-амино-5-хлорo-N- 1-(2 — (3-этил — 1-оксо-1-имидеэо— лидин) этно)-3-метокси-4 — пиперидиннл1— о

2-метоксибензамида, т.пл. 152,8 С (соединение 1) .

Аналогичным образом получают соединения, указанные в табл.3.

Пример 11. Смесьиз63ч.

1- (3-хл орпр опил) -3-э тил — 2-имида з олидинона, 4, 75 ч. цис-4-амино-5-хлоро1

2-метокси-N-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида, ?,3 ч. карбоната натрия, 1625331

0,1 ч. иодистого калия и 90 ч. N Nдиметилацетамида перемешивают в течение недели при 70 С. После охлаждео ния реакционную смесь упаривают. Ос-. таток растворяют в дихлорметане и воде. Органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему) . Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила с несколькими каплями воды при 0 С. о

Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 40 С и получают о

2,83 ч. (36,6X) цис-4-амино-5-хлороN- 1- (3-(3-этил-2-оксо-2-имидазолидинил)пропил -3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида, т.пл.

112,9 С (соединение 12).

Аналогичным методом получены

Нис-4-анино-5-хлор-N-(1-f4-(3этил-2-оксо-1-имидазолиринил) бутил)3-мет окси-4-пип ериди нил) -2-мет о ксибензамид, т.пл. 84,2 С (соединение

13) р цис-4-амино-5-хлор-N-3-этокси-112-(3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил этил)-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид, т.пл. 161,8 С (соединение 14) .

Пример 12, К перемешиваемому раствору 3,00 ч . 1-(4-хлор-1-оксобутил)пирролидина в 67,5 ч. N,N-диметилформамида добавляют 1,93 ч. транс4-ами но-5-хл ор-N- (3-гидр окси-4-пип еридинил)-2-метоксибензамида и t,5 ч.

N,N-диэтиламина и все перемешивают 18 ч при 70 С. Реакционную смесь упаривают, остаток обрабатывают водным раствором — карбонатом натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт ,промывают водой; сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают на ". хроматографической колонке над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему).

Чистые фракции объединяют и элюент упаривают. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат, выход 2, 1 ч. (47,8X) транс-4-анино-4-хлор-N-(3-гиирохси-1 4-оксо-4- (1-пирролидинил) бутил-1 -4пиперидинил -2-метоксибензамид, т.п.

174, 7 С (соединение 15) .

1рекристаллизовывают иэ ацетонитрила и небольшого количества воды, Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,05 ч (40,47) цис-4-4-амино-5-хлоро2-метоксибензоил (амино) -3-метокси-Nметанол-0-фенил-1-пиперидинбутанаждомоногидрата, т.пл. 97,4 С (соединение 23) .

Аналогичным способом получены; цис-4-амино-5-хлор-N- — P2 (2,5ди окс о-1-имида з олиди нил ) э тил) -3-метокси-4-пиперидинил1-2-метоксибенз5 амид моногидрат, т.йл. 220,4 С (соео динение 16); цис- 2- 4- D4 амино-5-хлоро-2-метоксибенз оил) амино -3-метокси-1-пит

1О перидинил)этил)- 1-пирролидинкарбоксилат, т.пл . 170,6 С (соединение 17); транс-4-амино 5-хлоро-2-метокси—

N- 3-мет окси-1 4-оксо-4- (1-пирр олидинил) бутил1-4-пиперидинил) бензамид- моногидрат, т.пл. 101, 1 С (соединение 18); цис-4-амин о-5-хлор о-2-метокси-N(3-метокси-1- (2-(3-метил-2, 5-диокс о1-имидазолидинил) -4-пип еридинип бензамидмоногидрат, т. пл . 121, О С (с оединение 19); цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N3-мет окси-1+- (4-метил-1-пип ерадинил) -4-оксобутил -4-пиперидинил1бенз25 амид, т.пл. 175,9 С (соединение 20); цис-4-амино-5-хлоро-И- 3-окси-1 4-(1-пирролидинил)-бутил)-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид как остаток (соединение 21); цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N3-метокси-1- 2-(4-метил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил -4 †пиперидинил1бензамидгемигидрат, т.пл. 140,6 С (соединение 22), 35

Пример 13. Смесь иэ 2,54 ч.

4-хлор о-И-метил-И-ф енилбута намида, 3, 14 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-И-(3-метокси-4-пиперидинил) б ензамида, 2,45 ч. N, N-диэтилэтанамина, 40 0,1 ч. йодистого калия и 90 ч. N N диметилформамида перемешивают 20 ч. при 80 С. Реакционную смесь упаривао ют. Остаток обрабатывают водой и кар» бонатом натрия . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем,, используя в качестве элю . ента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток пе15

162533

Аналогично получают соединения, представленные в табл .4, а,также цис-4-амино-5-хлоро-N- 3-метокси- .

1-(2-(метил-(1-пирролидинилкарбонил)5 амино этил -4-пиперидинил- 2-метоксибензамидгемигидрат, т.пл. 82,7 С (соединение 45); цис — 4 — амина-б-клеро-N-(1-(4-(тексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)- 0 оксобутил)-3-метокси-4-пиперидинил)—

2-метоксибензамид (соединение 46).

Пример 14. Смесь из 4,5 ч. цис-4-ами но-5-хлор о-2-мет о кси-N- (3метокси-4-пиперидинил) бензамида, 15

2, 12 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодистого калия и 120 ч. 4-метил-2пентанона перемешивают и дефлегмируют 15 мин, используя водный сепаратор. Затем добавляют 3,92 ч. 1-(4-хлор-1- щ оксобутил)-2,6-диметилпиперидина и перемешивание продолжают сначала три часа при температуре дефлегмации и затем всю ночь при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт от- 25 фильтровывают и очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и 30 элюент упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 5,?5 ч. (70,7 ) цис-4-амина-5хлоро-N- 1-(4-(2 6-диметил-1-пиперир

35 динил) -4-окс обутил 1-3-метокси-4-пиперидинил) -2-метоксибензамида, т.пл.

202,1ОС (соединение 47) .

Аналогичным образом получают соединения, указанные в табл.5, а также 40 цис-4-амино-5-хлор о-N- (3-метокси1-(4-оксо-4 (1-пиперидинил) -бутил) 4пиперидинил) -2-метоксибензамид, т.пл.

148,6 С (соединение 59); цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N45 (3-мет окси-1-(3-окс о-. (1-пип еридинил)пропил 4-пиперидинил бензамид, т.пл.

194,7 С (соединение 60); цис-4-ами но-5 — хл ор о-2-мет окси-N(3-метокси-1- (3-метил-4-оксо-4- (1пип еридинил) бутил -4-пиперидинил 16 енз50 амид, т.пл. 181, 2 С (соединение 61); цис-4-амино-5-хлор о-2-метокси-NГ3-метокси-1- f5-оксо-5- (1-пиперидинил)пентил -4-пиперидинил)бензамид, т.йл . 162,8 С (соединение 63); цис-4-анино-5-хлоро-2-метокси-NI3-метокси-1-(3 — метил-4-(2-метил-1пиперидинил) -4-окс об утил -4-пипериди1 t6 нил1бензамидэтандиоат (1: 1/палугидрат, т.пл. 182, 7 С (соединение 64); цис-4-амиино-5-хлор о-N-11- 3-(3этил-2, 3-дигидр о-2-окс о-1Н-б ензамидазол-1-ил) пропил1-3-метокси-4-пипери- . динил 1-2-метоксибензамидмоногидрат, т.пл. 103,4 С (соединение 65) и полугидрат цис-4-амино-. 5-хлоро-N-(1-(4(З-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)бутилJ-3-метокси-4-пиперидинил -2-метоксибензамида, т.пл.

103,4ОС (соединение 66).

Нижеследующие соединения были при-, готовлены согласно аналогичным процедурам, как описано в примерах 1014; цис-3-хл ор о-5-э тил- 6- окс и-2-мет о кси-N- 3-метокси-1-(4-оксо-4-(1-пирролидинил)-бузил) — 4 — пиперидиннл) б ензамид, т.пл. 91ОС (соединение 67); цн с-3-бр омо-5-хл ор о-2-о кси-6-ме т окс-N- 3-мет окси-1- (4 -о кс о-4- (1-пирр олиди нил) -6 утил) -4-пип ер иди нил) б ен замид, т.пл. 128 С (соединение 68); цис-N-13-метокси-1-(4-оксо-4-(1пирролидинил)бутил)-4-пиперидинил -3(трифторметил)-бензамидэтандиоат (1:1), т.пл. 184 С (соединение 69); ци с- Р- 4- ((4-а ми н о-5-хл ор о-2-метоксибензоил) -амино)-3-метокси-1-пил ериди нил) э тил -кар баматмон огидрит, т.пл. 167 ОС (соединение 70); цис-5-хл ор о-2-метокси-N- P метока си-1-1 4-оксо-4- (1-пирр олиди нил) б утил14-пиперидинил1 -4- (метиламино) б ензамид т.пл. 170 С (соединение 71); о l цис-4-амиíî-N 1 — P (3-этил-2-оксо1-имидазолидинил) этил)-3-метокси-4пиперидинил) -2-метокси-5- ((метиламио но) сульфонил)бензамид, т.пл. 223 С (соединение 72); цис-4-амино-N- 51 — 2- (диметиламино) кар б онилами но) э тил) -3-мет окси-4пиперидинил1-3-метоксибензамид, т.пл.

207 С (соединение 73) ; цис-4-амино-5-хлоро — И- P — P-1(дибутиламино) карбониламино| этила-3-метокси-4-пиперидинил) -2-метоксибензамид (соединение 74); цис-N-(2-(4-(4-амине-5-кларо-2метоксибензоил)-амино-3-метокси-1пил ерици ниц атил)аминокарбонипб емз ол метанолацетат (эфир), т.пл. 101 С

О (соединение 75); цис-N- (2- f4- ((4-а ми но-5-хл ор о-2метоксибензоил) амино1-3-метокси-1пиперидинил)этил 1-N, 4-диметил-1-пи17

162533 t пера зинкарб оксамид, т .пл . 135 С (соедин. ение 76); цис-К-(2ф-((4-амино-5-хлор о-2-метоксибенаоил)амино -3-метокси-1-пиперидинил (этил) -g-(оксиметил)бензолацета5 мид, т.пл. 113 С (соединение 77); цис-4-амино-5-хлор о-И- (1, 3-(1, 3-дигидр о-1, 3-ди ох с î-3Н- и з ои идол -2-ил) пропил ) (-3-метокси-4-пиперидинил) -2о

10 метоксибензамид, т.пл. 208 С (соединение 78); ци с -4-а ми н о-5-хл ор о-2-мет окси-N— с

3-мет окси-1- j3- (4-метил-2, 5-диокс о4-имидазолидинил) пропил -4-пипериди l5 нил) бензеиид, т.пл. 236еС (соединение 79); цис-4-амино-5-хлоро-N-$1- ((1,4диоксаспиро) 4. 5 дец-8-ил/метил 1-3метокси-4-пип еридинил -2-метокси20 бензамид, т.пл. 188 С (соединение 80) (+) -(1) цис (2,4) -0- j1-/4-ацетилциклогексил/-3-метокси-4-пиперидинил)4-амйно-5-хлоро-2-метоксибензамид, т.пл. 204 С (соединение 81); (1, 1-диметилэ тил) цис- 2- 4- ((4амино-5-хлоро-2-метоксибензоил) амин oJ -3-мет о к си-1 -пип ериди нил) э тил) метилкарбамат (соединение 82) .

Пример 15. Смесь 2,8 ч. цис- 30

g-(P2-(4-(4-амн но-5-хлор о-2-метоксибензоил) амино) -3-метокси-1-пиперидинил) этилами нокарбонил -бензаметанол ацетата (сложного эфира), 1,1 ч. концентрированной соляной кислоты и

28 ч. метанола перемешивают в тече35 ние 20 ч при температуре дефлегмации.

Реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в воде. Раствор обрабатывают аммиаком. Водную Фазу экстрагиру- 40 ют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный продукт отфильтровывают и сушат в ва- 4 кууме при 50 С, получают 0,67 ч. (25, 7Ж) цис-М- P (4-(4-амин о-5-хлор о2-метоксибензонламино) -3-метокси-1пиперидинил)этил) -g-гидроксибензоп. ацетамида, т.пл. 227,6 С (соединение

83).

Пример 16 ° В перемешиваемый раствор цис-4-амино-5-хлоро-N (3-гидрооксн-1-(4-оксо-4-(1-пирролидинил) бутил)-4-пиперидинил1-2-метоксибензамида и 31,5 ч ° тетрагидрофурана добавляют 0,7 ч. N,N-дистилэтанамина.

Смесь охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют в нее раствор 0,72 ч,, фенилкарбонхлоридата в 13,5 ч. тетра.— гидрофурана (легкая экзотермическая реакция) . Затем в смесь добавляют раствор карбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана. После пер емешивания смеси в течение 30 мин на водяной бане в нее добавляют раствор 0.,07 ч. Фенилкарбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают еше 30 мин на ледяной бане и затем реакционную смесь выливают на воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, профильтровътвают и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлаждения до ОоС продукт отфильтровывают и сушат в вао кууме при температуре 50 С, получают

1,3 ч, (50, 57) цис- 4- P(4-амино-5-хло-. ро-2-метоксибензоил)амино-11-14-оксо4-(1-пирролидинил)бутил)-3-пиперидинил(фенилкарбоната (соединение 84) .

Таким же образом получают цис- Р- Р4-амин о-5-хп ор о-2-метоксибензоил) амино. -1- 2-(3-этил-2-оксо1-имидазолидинил) этил- -3-пиперидинил фенилкарбонат (соединение 85); цис-Р4- (4-амино-5-хлоро-2-метоксиб енз оил) амина (-1- 2-(метил-(1-пирр олидинил кар б онил) -а ми но 1 э тил 1-3пиперидинил фенилкарбонат (соединение 86).

Пример 17. В перемешиваемый и охлаждаемый (ледяная баня) раствор

3 ч. цис- 4- (4-амино-5-хлоро-2-метоксиб ензоил) амино1-1- 2-(3-этил-2оксо-1-имидазолидинил)этила-3-пиперидинил фенилкарбоната в .135 ч. тетрагидрофурана добавляют раствор 64 ч. пирролидина в 27 ч. тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в воду.

Полученный продукт экстрагируют ди-, хлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упари- вают. Остаток кипятят в смеси 2,2 — оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и подвергают кристаллизации из ацетонитрила при температуре 0 С.. о

Продукт снова отфильтровывают и сушат в вакууме- при температуре 50 С, ь получая 1,95 ч. (66K) цис-14-1(4-амино-5-хлоро-2-метоксибензоил) амино 1-(2-(3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил) -этил -3-пипериди нил -1-пирролидинкарбоксилата, т. пл. 214,5 С (соединение 87).

20 !

1625331

Таким же образом получают цис- 4- (4-амнно-5-хлоро-2-метоксиб е из оил) амино-1-1- 4-окс о-4- (1-пирролидинил) бутил-1-3-пиперидинил1дио " 5 метилкарбамат, т:пл. 214 С (соединение 88); цис-(4- ((4-амина-5-хлоро-2-метоксибензоил) амино)-1-(2-(3-этил-2-оксо-1-имидаэолидинил) этил -3-пипериди- 10 нил1диметилкарбамат, т.пл. 111, 7 С

-о (соединение 89); ци с- 4- ((4-ами но-5-хл ор о-2-мет оксибензоил) амино)-1- (2-1 метил-(1-пирролидинилкарбонил)аминoJэтил)-3-пиперидинил)-диметилкарбонат моногидрат, т.пл. 170,1 С (соединение 90).

Пример 18. Смесь 2,1 ч. цис4-амино-5-хлор о-N- 1 - 4" (1,4-диоксаб-азаспиро 4,5)дец-б-ил/4-оксобутил)- gp

3-метокси-б-пиперидинил)-2-метоксибензамида, 0,74 ч. серной кислоты и

40 ч. воды перемешивают в течение

2 ч при температуре дефлегмации.

Смесь охлаждают и подщелачивают кар- 25 бонатом натрия при- охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывают и сушат в о вакууме при температуре 60 С, получая 1 ч. (51,9 ) цис-4-амино-5-хлоро2-метокси-11-(3-метокси-1- (4-оксо-4(4-оксо-1-пиперидинил) бутил) -4-пио перидинил) -бензамида, т.пл. 156,9 С (соединение 91) .

Таким же образом получают цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N(3-метокси-1- (4-оксоциклогексил)-4ь пиперидинил) -бенэамид, т.пл. 209, 5 С (соединение 92); цис-4-ами но-5-хлор о-2-мет окси-N3-метокси-1 — (4-окс оциклог ексип) метил)-4-пипаридинил)бензамид, т.пл.

211,6 С (соединение 93);

45 цис-N- (1-(4- (4-ацетил-1-пиперидинил) -4-оксобутил) -3-мет окси-4-пиперидинил -4-амико-5-хлоро-2-метоксибензамид, т.пл. 208,6ьС (соединение 94) .

Пример 19. В перемешиваемый и охлаждаемый (лсдяная баня) раствор

3,30 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3-метокси-1-Р4-оксо-1-(1-пирролидинил)бутил -4-пиперидинил бензамида в 225 ч, трихлорметана добавляют 1,55 ч. 3-хлорбензолкарбоперокси 55 кислоты. Выдерживают смесь до достижения ею комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему) . Очищенные фракции объединяют и элюент выпаривают, Остаток растворяют в ацетонитриле и снова выпаривают.

Кристаллический продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,45 ч. (69,6 ) цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(3метокси-1-(4-оксо-4-(1-пирролидинил)бутил -4-пиперидинил1 бенэамид N-оксида, т.пл.. 140,0 С (соединение 95) .

Пример 20. В перемешиваемый раствор 4 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2змет окси-И- 3-мет о к си-1- (4-окс о-4- (1пирролидинил) бутил)-4-пиперидинил бенэамида в 20 ч. уксусной кислоты добавляют 0,89 ч. ангидрида уксусной кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2—

1 оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ ацетонитрила. После охлаждения до 0 С продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40 С, получают о

; 1,9 ч. (42,8 ) цис-4-(ацетиламино)—

5-хлор о-2-мет окси-И вЂ” (3-мет ох си-1t4-оксо-4-(1-пирролидинил)путин -4пиперидинил ) бенэамида полугидрата, т.пл. 149, 7ьС (соединение 96) .

С. Фармакологические примеры.

Способность предлагаемых соединений стимулировать деятельность пищеварительнбй системы и способствовать ускоренному опорожнению желудка иллюстрируют следующие примеры.

Пример 21. Усиление сокращений, вызванное субмаксимальной трансмуральной стимуляцией подвздошной мышцы морской свинки.

Неконцевые сегменты подвздошной мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительной нагрузкой в 1 r в 100 мп тиродной ванне (37,5 С) и продувают смесью газов

95Х Оь и 5 СО . Сокращения измеряют изотермически. Трансмуральное возбуждение прикладывают по всей длине по.2l

1625331

2 2 лоски мышцы с помощью двух платино-. вых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны. Ткань воз5 буждают одиночным прямоугольным импульсом длительностью 1 м/с, субмаксимальным напряжением и частотой 6 в минуту. Известно, что такие импуль- 10 сы способствуют выделению ацетилхолина из интерстициальных нервных окончаний. После периода стабилизации в

30 мин одну дозу испытываемого соединения добавляют в раствор ванны и его воздействие продолжают, следующие

30 мин. Воздействие препарата выражают как процент от первоначальной величины сокращения до введения препарата.

В табл.6 представлены низшие эффективные концентрации испытываемых соединений, при которых наблюдается

2ОХ увеличение сокращения по сравнению с сокращением до введения пре- 25 парата.

Пример 22. Усиление сокращений, вызванное субпраксимальным трансмуральным стимулированием подВздошной мышцы морс кои свинки а 30

Н еконцевые с егменты под вздошной мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительным натяжением 1 ч в 100 мл тиродной ванне (37,5ОС) и продувают газовой смесью

95Х О и 5Х СО . Сокращение измеряют . 35 изотермически. Тра нсмуральное возбуждение вызывают по всей длине по лоски мышцы с помощью двух платиновых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны. Ткань возбуждают одиночными импульсами (прямоугольными) длительностью 1 м/с и супермаксимальной величиной тока (максимальная величина +20 мА) с частотой

6 в минуту. После периода.стабилизации (30 мин) в, раствор ванны вводят разовую дозу испытываемого соединения, что дает концентрацию 0,01 мг/л .

Через 5 мин добавляют еще одну дозу соединения до получения концентрации

0,16 мг/мл. Эффект препарата определяют как процент от первоначальной величины сокращения до введения препарата.

В табл,7 показано процентное увеличение сокращения по сравнению с первоначальным при концентрациях

О, 01 и О, 16 мг/л.

Пример 23. Опорожнение желуд1 ка у крыс после получения жидкой пиЩИ

Крыс лишают пищи в течение 24 ч, помещают в отдельные клетки. Воду убирают в начале экспериментов. Испытываемую пищу, которая состоит из теплой суспензии 200 мг красного фе- нола в 40 мл дистиллированной воды вводят через трубку в рот (0,4 мл/крыса) через полчаса после внутримышечново введения О, 16, 0,63, 2,5, 10 или

40 мг/кг соединения общей формулы I или физиологического раствора. Затеи желудок выводят с помощью лапаротомии, быстро накладывают лигатуру на привратник желудка и сфинктер пищевола при входе в желудок и удаля|0т желудок. Желудок разрезают и его содержимое экстрагируют 100 мл 0,1 M раст - вора едкого натра. Фенольное содержимое этого экстракта исследуют колориметрически при 558 нм в спектрофотометре. Среднее значение единиц затухания 1,41 получают у животных, получивших физиологический раствор °

В табл.8 представлены значения единиц затухания при введении 0,16, 0,63, 2,5, 10 или 40 мг/кг испытываемого соединения.

Опорожнение желудка от жидкой пищи у крыс.

Предлагаемый способ описан в приме-. ре 23.

В табл.9 показаны индивидуальные результаты в единицах экстинкции после подкожного введения 0,16, 0,65, 2,5, 10 и 40 мг/кг испытываемого соединения. В табл.9 представлены соединения общей формулы I а в табл.10 описаны структурные аналоги по прототипу.

В табл.9 ясно показано, что соединения по изобретению демонстрируют увеличение опорожнения желудка в широком диапазоне зон, в частностисодержание в желудке красного фе« нольного составляет менее 0,65 после введения от 0,63 мг/кг до 10 мг/кг.

В табл.10 показано, что способность соединений по прототипу к увеличению опорожнения желудка значительно ниже (этот эффект является значимым только для ограниченного диапазона доз). Именно последний аспект, де23

1625331

Формула изобретения ии получения N-(4-пиперидизамидов общей формулы I

0 5 ®5;

L-в -и-1-Я 5, В2 ае — водород» С1-С .-алкил, С1 -С q-алкил оксикарб онил, феноксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-.

С 1-С -алкнламинокарб онил, пирр олидинилкарбонил или пиперидинилкарб онил; — водород или С 1 -С -алкил;

Снос нил)бен!

I. тде R1

Rg

R 4 и R<

25 — каждый независимо друг от

ppyra водород, С« -С ф-алкил, С1-Сq-алкилокси, радикал, гал оид, гидр оксил, амино, трифторметил, моноили ди-С1-С« -алкиламино, С1-С .-алкилкарбониламино, аминосульфонил или С1 С4-алкиламинос ульфонил; — водород, гидроксил или

С1 -С+-алкил оксил; — радикал общей формулы

R, и-с -т,-л1к-, (а) я :и-1-ив и о яа- о- -т - -, (в) о

R„-с-0-Alko

4 я, -с-т-лв 6 м- с-т-лж, я ) (сн,), л, н-f-т-aIR. (ж) (cHajt я» о

I я„- м-л1к,:

/ (з) о

35

45 (е) 50 н-аеЛ о (и) лает известные аналоги менее применимыми в качестве лекарства.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет полуЧить новые N-(4"

5 пиперидинил) бенземиды, обладаницие . ценными фармакологическими свойствами. ц, ле4о g или 24

С((леЛ)„ (сн« (к) (л) где AIk

71

Y к7

8 1а

R11

Rgg

R1,>

14

R1g

16

А

R17 иК 1Ь

С -С -алкандиил или С -С4-4. алкендиил; кислород или NF»

О,NR> или прямая связь; водород или С1-С -алкил; независимо друг от друга водород или С „-С4.-алкил при условии, что R8 и R не являются водородом, когда R7 - водород;

С1-С4.-алкил, . фенил, замещенный фенил, фенил-С .-С -алкил или С11 4

С. -ал кил о кси;

С1 -Сф-алкил;

С «-С4-алкил, пнкло-С. -C6алккп, феннл или замещенный фенил; фенил-С1-С -алкил, где С1—

С -алкильный радикал заме— щен гидроксилом нли С1-САал кил кар б онил окс и; каждый независимо водород, С1 -С А -алкил, гидр оксил, С1 -С,1-алкилокси, амино, моно- или ди-С1-С4-алкиламино, окси-С1-С,1-алкил, CI—

СА-алкилкарбонил, С1 -С -алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-С алкиламинокарб онил или

С1 -С 4.-алкил-1, 3-ди о к с ола н2-ил, HJIH К15и R16 B сочетании с атомом углерода, связанным с указанными R и R <, может образовывать радикал карбонила или 1,3диоксопан-2-илидена; целое число 1,2 или 3;

KHñnîðop или ИВ19, где К«9— водоРод, С1-СА-алкил, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил, С1-С@ †алкилкарбонил, С«-С«,-алкилоксикарбонил или фенил — С «-С .-алкил каждый независимо водород или С1 -С -алкил илн, когда

А — NR19) R«7 и 1,9 вместе, могут образовывать

1625331

L-C1 т

О В Таблица1

II

-С вЂ” СН вЂ” СЯ вЂ” CH — C1

2 2

1 (6 25

Физические данные

Соединение

2-Н С

Р"

2-НЗС4-Н,СН С3

6-Н С3

Н

2-НзС5

Н конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радикалом галоица или С1-С4-алкилу — целое число 1 или 2;

R20 ВОДОРОД или С1 -С4-алкилq

B — двухвалентный радикал формулы -СН2-СН2-, -C (=0) -СН или -СН2-СН2-СН -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен

С1-С4.-алкилом, или когда

К2о- С -С4-алкил, Указанный дВохвалентный радикan так же может представлять собой 1,2-бензолдиил, при. необходимости замещенный радикалом галоидом или

С1 -С 4.-ал кил ом;

E — двухвалентный радикал Фор-, мулы -СН2-СН2-, -СН2-N(R2()— или -СН2-СН -СН -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен С1С4-алкилом, или указанный двухвалентный радикал также может быть 1,2-бензолдиилом, при необходимости замещенным радикалом галоиДОм или С С4 алкиломр при чем указанный R2 — водород или С -С -алкил, 2 и Ъ вЂ” каждый независимо водород

24 35 или С -С4-алкил; и и ш — оба независимо друг От дру га Оили 1;

С вЂ” карбонил, С -С4-алкилоксикарбонилметилен, С1 "С4-алкил карб онилметилен, 5, 5-диметил-1, 3-диоксан-2-илиден. или 1,3-диоксолан-2-илиден замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из радикалов галоген, гидрокси, С -С4. алкил или С -С4-алкилокси, их фармацевтически приемпемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов, о т л и ч а ю —: шийся тем, что N-алкилированный . пиперидин общей формулы

ОВ R н-я

ll 4

I г а подвергают взаимодеиствию с реагГН том Формулы III где L имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе, в присутствии основания и/или соли

Йода, при необходимости преобразуют соединения общей формулы Х одно в другое путем известных в данной области операций преобразования групп или при

У желании, переводят соединение общей формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или,наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продук; та в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, .в виде стереоизомерных форм или в виде N-оксидов. т.к. 135 С при 199,5 Па т.к. 95ОС при 5,32 Па т.к. 145 С при 239,4 Па т.к. 146 С при 266 Па

1625331

5 i

Н

Н

Н

10

Н

Н.2 Н, 13

14

Н

° НС1

Н

16

17

Н

Т а б ли ца 2

-Alk-W

С оединение (7!

8 (C

Н

Н

20

Н

Н

22

-(Снг) -Сl НС1

Н (СН3

Н

4-Н N-C(0)— г.

4.-НО2 4-Сг Н0-С (О) - Н

2 3-H NòÑ(0)-: . Н

2 3-НО-СН и

Н

2 3-НО- Н

4 -Метил-1, 3диоксолан-2ил

1 2-С Н 0-С (О)—

2 4-N(СНy)i—

6)г! СН -ИI п-С Н -N6 (5

ПРодолжение табл.) т.к. 95 С при 13,3 Па

Н С- т.к. 129 С при 199,5 Па о

Н т.к. 140 С при 13,3 Па т.к. 172 С при 199, 5 Па

1625331

Основание т пл (С) Соеди-! кение

174,8

67,1

Основание

СН

180, 6 о н,с-сн,-м „с„

128 ° 9 (СН3)э

105,6

203, 5

НС1 Н О

СНЗ

120,0

СН, Н О

152 ° 2

СНЗ (,м с (снг)3—

176,9

Основание

151, 7. Основание

24 о

JL. нм м- сн — сн—

2 2

200, О

Основание

0RI О ОСН 3 ь-м «ми-с-с «мн

С1 3

О

ll

С вЂ” Π— СЯ 2—

О

lI нзс-м м-сн -ea— г ь о

А, СНЗ-М М-СН,-СН

3 несо Q и аз с о (снз)зн,со о

Л. н,с -м м-сн -сн—

3 2 2 3 ООСН3

-< ь-м -мн- - мн, СН -С(=О)-О-(СН ), Таблица3

СН> Основание

СНЗ Основание

СН Основание

Сн> Основание

С Н3 Основание

Таблица4

1625331 н

96,8-:100, 7

1,5НО

126,8

Основание

103,6

Основание но -Ск - 3-(сн,),.

188, 2

Основание

141,8

151,3

Основание

Основание

133, 7

104,9 о

ы и Э-NN-С (СНЬ- м

164,2 о г I 1 н,с-м N-с-(сн,),-!

НО

114,3

183, 7

Основание

178,2

2 НС1

191, 0

НгоОснование о и

Q- «- -(сн,Ь

210,8

236,0

159, 1

Основание

134,3

05Н 0

42 о снг Ж сн1; (сн,), сн-с(=о)-о(сн )

О О

l н м-с-.(м-с-(сн ),у i о о

II I н с -о-с См с-(снг)з о (.v- I:-(сн,), ! сн1-сн о НЗС (Р о н cN" р о

G,«ъ I Z Ð C-(Cgç)þ; о г-ъ I

НЗС N N С-(CH3)s-. б о — ъ 1

Н,С-(Н,С),- N N-С-(СН,)) m33o сн, С и

Н,С -N N C- CH-(CHg)gо

4- м- f -(CH )),- снз

Несо о

Н,С. Ъ-, м-(м-.с-(сн,),— н,с нс

Н С Ъ-ъ 1 -с-(я,),—

ПРодолжение таба.4

) 3 4

34

Продолжекке табл.4

1625331

115,8

1,5 Н О

141,8

Основание о . ос«, î осн, к -С с с вз Рн» «ц 4 с цис

Соединение т.пл;(С ) 202,7

191,9

187, 0-187,2

199, О

178, 6

176, 7

48

49

51

52

53

Основание

Основание

Основание

Основание

Основание

Основание

10791

Н О

95,9

Основание

182,4

94,6

Основание

57

177,7.Основание

Таблицаб

Соединение

Низшая эффективная концентрация, мг/л

29

47

54

56

0 ,- II

43 н,с-м N-c-(сн,),— о сн, 44 Qm-с-н-(сн,1, 1-Пир р олидинил

4-Морф оли нил

1-Пип ериди нил

4-Метил-1-пиперидинил

2-Метил-1-пиперидинил

Гексагидро-1-азепин-1-ил

3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил

3-(Оксиметил) -1-пиперидинил

1,4-Диокса-8-азаспиро-4, 5 д ец-8-ил

3-О кси-1-пип ериди нил

4-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1-пиперидинил

24

83

23

48

27

51

52

53

Основание/соль

0,01

0,01

0,01

О, 00063

0,01

0,01

0,01

0,00063

О,О1

0,00063

0,01

О;01

О;01

0,01

О, 00063

0,01

0,01

Та блица 5

1625331

Продолжение табл.б (г

Таблица 7

Ф

Процент увеличения по сравнению с первоначальным сокращением при дозе

Соединение

0,01 мг/л 0,16 мг/л

Т а б л и ц а 8

С редние значения единиц затухания при дозе

0,63 мг/кг 2,5 мг/кг 10 мг/кг

Соединение

40 мг/кг

0,16 мг/кг

0,45

0,94

0,90

0,82

О;64

0,36 .0,59

0,50

0,53

0,27

О, 70

0,46

0,26

0,58

0,90

87

82

47

96

62

7

31

64

17

19

44

1,10

0,78

186

0,92

1,17

1,20

0,87

1,09

1, 13

0,91

0,74

0,86

0,86

0,64

0,93

57

4.

61

59

94

64

39 .

48

52

53

47

54

56

61

94

63

3,7

3,3

4,3

8,3

4,7

7,0

5,0

3,3

3,7.

5,3

3,0

4,7

0 59

0,63

0,51

О, 65.

0,64

0,58

0,63

0,59

0,65

0,01 .О, 01

О, 00063

О, 00063

0,01

-0, 01

0,00063

0,01

0,01

О, 00063

22,0

20,3

12,3

22,0

13,7

15,0

10,7

21,0

20,6

16,7

13,3

35,3

0,47

0,43

0,42

0,53

О, 78

0,26

0,43

0,66

0,18

0,22

0,50

0,32

0,42

0,31

0,35

О:23

0,26

0,57

0,34

0,64

0,66

0,43

0,45

0,94

0,19

0,38

0,40

0,46

0,31

0,47

0,41

0,31

38

Таблица9

1625331 осн о осн,— с II ) 7MI4- с - >-NH Ц 2 с

Содержание в желудке фенольных красных в единицах экстинкции при дозировке

Соеди не ние

10 10 мг /кг мг /кг.

L О, 16 0,63 мг/кг мг /кг

2,5 мг/кг о

elf> сн2 N и сн сн

/ 1 2 о

Л. сн -сн --х ч-(м -сн У --(0,45 0,90

0,43

0,63

0,87

1 5

0,18 0,19 0,64

0,65

/ — с — о- сн — сн м

2 1

0,31 0,26

0,42

0,86

0,53 о

Л. н,с-н н-сн -сн—

2 2 о

0,47 О, 58

0,31

0,27

0,86 осн о осн (I

LN HС y NH

С1

Таблица10

Содержание в желудке красного фенольного в еди1пщах зкстинкции при дозировке

0,16 мг/кг

10 40 мг/кг мг/кг

0,63 мг /кг

2,5 мг /кг

1,24

0,75 0,59

0,84 снЗ .. сн- ... сн; сн,.

1,27

1,04

О ° 77 О ° 62 1,07

1,33 сн, о -(Д- сн

1,62

0,75

0,91

063 086 158

0,85

Л О- -СН,Д—

Составитель Н. Нарышкова

Редактор А. Лежнина Техред M.Ìîðãåíòàë Корр ект ор A . 06P УчаР

Заказ ? 05 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101