Способ получения 5- или 6-замещенных 9-иод-бензимидазо(2,1- в)хиназолинонов-12(5 или 6н)

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I или II

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

41820 А1 (19) (И) (51)5 С 07 !) 487/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0 (1! ©л3О

М ) ы

И® N

R (IE) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4639641/04; 4639981/04 (22) 18. 01. 89 (46) 15,04,91. Бюп. : 14 (71) Ростовский-на-Дону государственный университет им. H.À.Ñóñëîâà (72) И.И.Попов и С.Л.Борошко (53) 547.856.1(088.8) (56) I.Hetегоcyc1 . Cloven, 1971, v 8, N - 1, р. 141. где R — Н, СН, низший алкил-С вЂ” С, бензил, гидроксиалкил, цианалкил, карбокси- и карбоксиалкил, фенацил, ароил, которые проявляют иммуносупрессивную активность, что может быть использовано в медицине. !!ель †. создание нового способа получения новых веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующих замещенных бензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12(5 или 6Н) с бромом и иодистым

Изобретение относится к органической .химии,а именно к новому способу получения новых 5 или 6-замещенных 9-иодбензи2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЛ 5- ИЛИ 6-ЗАЛ!,-!!(ЕННЫХ 9-ИОД-БЕ)! ЗИПЩАЗО (2, 1-В) -ХИНАЗОЛИНОНОВ-12 (5 или 6Н) (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы или II калием или натрием при молярном со- ° отношении 1:2:1 в водной среде с последующим кипячением реакционной массы до обесцвечивания и нейтрализацией основанием — карбонатом натрия или аммиаком. Новые вещества получают с высоким выходом (97-90;;) с активностью по подавлению мицелия грибов и бактерий, а также по подавлению развития болезней. 3 табл . ми,цазоло (2, 1-в) хиназолинонов-12 (5 или 6Н) общей формулы

1641820 где К - Н, СНу низший алкил С -С г 4 бензил, гидроксиалкил, цианалкил, карбокси-, карбалкоксиалкил йенацил

Ф 9 ароип.

Производные 6(5Н)-бензимидазо5 (2, 1-в) хиназолинона-12 являются новым классом имуносупрессивных средств и могут найти применение в фармакологии, а также в качестве полупродук - 10 тов в синтезе новых лекарственных препаратов или фунгицидов, l г

О (I II) 20 го натрия) растворяют в 5 мл воды и вносят 2,35 r (0,01 м) бензимидазо(2.1-в)хиназолино1ла-12 (6Н) нагревают до кипения и кипятят 15 мин. Образова " ние бурого иона иодония не наблюдается. Охлаждают, отфильтровывают исходный бензимидазо(2,1-в)хиназолинон-12 (6Н) (2,33 r). б). Действие иода на бензимидазо

30 (2,1-в) хиназолинон-12 без действия брома.

1,66 г (0,01 моль) иодистого калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодистого натрия) растворяют в 5 мп воды и добавляют 0,8 г (0,005 моль) брома.

Дают отстояться образующемуся темному осадку иода (5-10 мин) и при перемешивании вносят 2,35 г (0,01 моль) бензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12 (бН). Образование бурого иона иодония "цербромида" не наблюдается.

В воде суспендирован иод и бензимида. зо(2,1-в)хиназолинон-12(6Н). Нагревают до кипения и кипятят 15 мин. Ле-

45 тят фиолетовые пары иода; реакционная смесь не обесцвечивается. Охлаждают, отфильтровывают смесь иода и бензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12. Исходный продукт (II) выделяют раскристаллизацией из Д11<М. Проба Бельштейна и элементный анализ показывают, что иод не вошел в молекулу..

Выход бе H зимида з о (2, 1-н) хиназолинона-12(6Н) 2,3 г.

Пример 3. Получение 9-иод6-метилбен зимида зо (2, 1-в) хинозолин12-она встречным синтезом. а) ° Получение 9-иодбензимидазо(2,1-в)хиназолин-12-она.

rpe 8 П, СП, низшии алкил С -С бензпл, Гидроксиалкил, цианалкил карбокси- и карбалкоксиалкил, фенацил, ароил, в водной среде действуют бромом и эквивалентным количеством иодлстого натрия или калия с последуюшим кипячением реакционной смеси до обесцве-глвания и нейтрализации основанием, таким как карбонат натрия или аммиак, Пример 1. Получение 9-иод бензимидазо (2, 1-в) хиназ олинона-1 2 действием иодистого калия или натрия после окончания добавления брома, 2,35 г (0,01 моль) бензимидазо (Z,1-в) хиназолинона-1? суспендируют в растворе 1,66 г (0,01 моль) иодида калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодида натрия) в 50 мл воды и при тщательном перемешивании по. каплям прибавляют

3,2 r (0,02 моль) брома. Наблюдается образование бурого периодида. Доводят водную суспензию периодида до кипения и кипятят до обесцвечивания кристаллов периодида (5-15 мин), Охлаждают, нейтрализуют 103-ным раствором соды или концентрированным аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают.

Выход 3,54 r (98,27), т.пл ° 347348 С,(из ДНА).

Анализ и данные ИК-спектра приведены в табл. 1. Приведенные в табл.1 соединения 1б-о получены аналогично.

Пример 2. Действие иодистого калия или натрия на бензимидазо(2,1— в)хиназолинон-12 без действия брома. а) . 1,66, r (О, 01 моль) иодистого калия (или 1,5 r (0,01 моль) иодистоЦель изобретения — разработка нового способа получения новых 5или 6-замещенных 9-иод-бензимидазо(2,1-в)хиназолинонов- 12 (5 или 6Н), обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что на 5 или 6-замещенные бензимидаso(2,1-в)хиназолиноны-12 (5.или 6Н) общей формулы

5 164

3,25 г (0,01 моль). 5/6-иодбензимидазол-2-сульфокислоты и 1,37 r (0,01 моль) антраниловой кислоты сплавляют при 140-160 С в течение

2 ч до полного прекращения выделения

$0 . Охлаждают, отфильтровывают и нейтрализуют аммиаком. Бесцветные кри сталлы.

Выход 2,18 г (60,47), т.пл. 347348 С (из ДЕФА).

Найдено, Х: С 46,4 Н; 2,3 3 35,2;

N !1,7

С 14 НЯ3 ИЯО

Вычислено, Х: С 46 5; Н 2,2;

35 2; N 11,6. б), Иетилирование 9-иодбензимидазо(2,1-в)хинаэолинона-12 в условиях межфазного катализа, 3,61 г (О, 01 моль) 9-иодбензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12 вносят .в раствор 3 г NaOH в 3 мл воды и при тщательном перемешивании добавляют 10 мл ацетона и 2,13 г (0,015 моль) иодистого метила, Перемешивают при комнатной температуре до исчезновения зеленой окраски меsoMepHoro иона (1 ч). Разбавляют двойным объемом холодной воды и фильтруют. Получают бесцветные кристаллы 9-иод-6-метилбензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12, Выход 3,3 г (87,67), т,пл. 251252 С (из ДИФА).

Найдено, Е: C 48,1; Н 2,6;

I 33,9; И 11,1 С 15Н ëII INg0

Вычислено, ".:С 40,0; Н 2,7;

I 33,9; N 11,2.

Пример 4. 6- (1, 2- дииод-3пролил) бензимидаэо (2, 1-в) хиназолин12-он. 2,75 г (0,01 моль) 5-аллилбензимидазо (2, 1-в) хиназолинона-12 суспендируют в растворе 3,32 г (0,02 моль) иодистого калия в 50 мл воды и при тщательном перемешивании прибавляют по каплям 1,6 r (О 01 моль) брома, Бурый раствор нагревают на водяной бане до 40-60 С и выдерживают при этой температуре до пол".ого обесцвечивания (5-10 мин). Охлаждают. Бес цветные кристаллы отфильтровывают.

Выход 4, 55 г (86, 1X), т.пл. 199200 С (из ПМФ ) .

Найдено, Ж: С 38,49; Н 2,48;

I 48, 12; N 7,86.

Вычислено, 7: С 38,56, Н 2,46;

I 40 01; N 7,94.

1820 6

Пример 5. Получение 5-метил9-иодбензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12. а). Действием иодистого калия или натрия на пербромид.

2,49 г (0,01 моль) 5-метилбензимидазо(2,t-в)хинаэолинона -.12 суспендируют в 40 мл воды и при тщательном перемешивании по каплям прибавляют

3,2 r (0,02 моль) брома. К образующемуся оранжевому пербромиду прибавляют раствор 1,66 r (0,01 моль) иодида калия или 1,5 г (0,01 моль) иодида натрия в 10 мл воды. Наблюдается переход оранжевого пербромида в бурый

"периодид". Нагревают водную суспензию образовавшегося периодида до температуры кипения и кипятят до обесцвечивания кристаллов (5-15 мин). Охлаждают, нейтрализуют содой или аммиаком и бесцветные кристаллы отфильтровывают, Выход 3,67 r (97,9Х), т.пл.

253-254 С (из ДМФА). б), Действие брома на суспензию

5-метилбензимидазо (2, 1-в) хиназолинона-12 в водном растворе иодистого калия или натрия, 2.49 г (0,01 моль)

5-метилбензимидазо (2, 1-в) хина золинона-12 суспендируют в растворе 1,66 г (0,01 моль) иодида калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодида натрия) в 50 мл воды и при тщательном перемешивании по каплям прибавляют 3,2 г (0,02 моль) брома, Наблюдается образование бурого периодида. Доводят водную суспензию периодида до кипения и кипятят до обесцвечивания кристаллов периодида (5-15 мин). Охлаждают, нейтрализуют 107,-ным раствором соды или концентрированным аммиаком н бесцветные кристаллы отфильтровывают.

Выход 3,67 г (97,97), т.пл. 253254 И (из )7!ФА).

Айалиэ и данные ИК-спектра приведены в табл, 2.

Приведенные в табл. 2 соединения

1б-о получены аналогично, Пример 6. Действие иодистого калия или натрия на бензимидазол в отсутствие брома, 1,66 r (0,01 моль) иодистого калия (или 1,5 г (0,01 моль) иодистого натрия) растворяют в 5 мл воды н вносят 2,49 r (0,01 моль) 5-метилбензиМидазо(2,1-в)хиназолинона-12 (5H) нагревают до кипения и кипятят 15 мин, Образование бурого иона иодония не наблюдается. Охлаждают, отфильтровыва40

7 16418 ют исходный 5-метилбензимидазо(2,1-в)хиназолинон-12(5Н) (2,33 r). б). Действие иода на бензимидазол в отсутствии брома.

1,66 г (0,01 моль) иодистого.калия

5 (или 1,5 г (0,01 моль) иодистого натрия) растворяют в 5 мл воды и добавляют 0,8 г (0,005 моль) брома. Дают отстояться образующемуся темному осадку иода (5-10 мин) и при перемешивании вносят 2,49 г (0,01 моль) 5-метил бек эимидазо (2, 1-в) хина з олин она-1 2 (5H). Образование бурого иона иодония "пербромида" не наблюдается, В воде суспендирован иод и 5-метилбензимидаэо(2,1-в)хиназолинон-12(5H).

Нагревают до кипения и кипятят 15 мин.

Летят фиолетовые пары иода: реакционная смесь не обесцвечивается.Охлаж20 дают, отфильтровывают смесь иода и 5-метилбенэимидазо(2,1-в)хиназолинона-12(5H). Исходный продукт (I) выделяют раскристаллизацией из Я4«ФА.

Проба Бельштейна и элементный анализ 25 показывают, что иод не вошел в молекулу

Выход 5-метилбензимидазо (2, 1-в)— хиназолинона-12 (5) 2,7 г.

Пример 7. Получение 9-иод- 30

5-метилбензимидаэо(2,1-в)хиназолинона-12 встречным синтезом, а). Получение 9-иодбензимидазо(2,1-в)хинаэолинона-12.

3,25 г (0,01 моль) 5/6-иодбензимидазол-2-сульфокислоты и 1,37 r (0,01 моль) антраниловой кислоты сплавляют при 140-160 С в течение

2 ч до полного прекращения выделения SO . Охлаждают, обрабатывают

20 мл 10%-нои НС1, гидрохлорид отфильтровывают и нейтрализуют аммиаком. Бесцветные кристаллы, Выход 2,18 г (60,4X), т.пл. 347348оС (иэ Д«1ФА) .

Найдено, %: С 46,4; Н 2,3; I 35,2;

N 11,7.

С14 ««g IN+

Вычисле но...: С 46, 5; 1«2, 2;

I 35ю2в Б 11эб ° б) . Иетилирование 9-иодбензимидаэо(2,1 в)хиназолин-12-она в нейтральной среде.

3,61 г (0,01 моль) 9-иодбензими- дазо(2,1-в)хиназолинона-12 и 1,42 r (0,01 моль) иодистого метила в 10 мл 55

ДЕФА кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают, выпавший гидроиодид отфильтровывают и ней20 трализуют аммиаком. Бесцветные кристаллы 9»иод-5-метилбензимидазо(2,1в) хинаэолинона-12.

Выход 3,04 г (81,3X), т,пл. 253254 С (из ДЕФА).

Найдено, X: С 47,8; Н 2,7;

Т 33 8; N 11,3.

С,«5-Й <о 1МЪО

Вычислено, X: С 48,0; Н 2,7;

I 33,9; N 11,2.

Пример 8. 5-(1,2-дииод-3пропил) бензимидазо, 2, 1-в) хиназолин12-он.

2,75 г (0,01 моль) 5-аллилбензимидазо(2,1-в)хиназолинона-12 суспендируют в растворе 3,32 г (0,02 моль) иодистого калия в 50 мл воды и при тщательном перемешивании прибавляют по каплям 1,6 r (0,01 моль) брома, Бурый раствор нагревают на водяной бане до 40-60 С и выдерживают при о этой температуре до полного обесцвечивания (5-10 мин) . Охлаждают. Бесцветные кристаллы отфильтровывают.

Вьгход 4,59 г (86,7X), т.пл. 203204 С (из ДЕФА).

Найдено, % . С 38,60; Н 2,51;

I 47,92; N 7, 16.

С 17««1 1 ««зО

Вычислено, %: С 38,56; Н 2,46, I 48,01, ««7,94.

Физико-химические свойства новых соединений приведены в таблицах 1 и 2 фунгицидная активность — в табл,3, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать с высоким выходом (97-98%) неописанные ранее

5 или 6-замешенные 9-иодбензимидазо(2,1-в)хиназолиноны-12, Формула изобретения

Способ получения 5- или 6-замешенных 9-иод-бензимидазо(2,1-в)-хиназолинонов-12(5 или 6) общей фомрулы (I) или (II)

0 Я или

N N

О

СГ:

N 8

1641820 где К - и СН3 низ и С2-С4-алкил, бек зил, гидр оксиалкил, цианалкил, карбокси- и карбалкоксиалкил, фенацил, ароил, отличающийся тем, что 5- или б-.замещенные бензимида. зо(2,1-в)хиназолиноны-12 (5 или 6 Н) общей фомрулы (III) или (IV) О

1:2! 1 молярных. Ж в водной среде с последующим кипячением реакционной массы до обесцвечивания и нейтрализации основанием, таким как карбонат натрия или аммиак. где К имеет указанные значения, подвергают обработке бромом и иодистым калием или натрием при соотноше- !5 нии соединения (III) или (17) - бром— иодтлстый калий или натрий, равном

Таблица I

6-Звмеаенньи -9-иодбеиэимииаэо-(2. 1-о)хииаэолиноны-12(ЯИ) О (: К,<,30

Иайлеио, 2

"То, Соедн- R Т.пл., С Брутто-<Ьормулп ивине

Выход, ИН-спсктр

2 (Сп) Вычислено

j Г 3 (И

С Н .I

98,2 1700

98,4 1687

97,7 1690

98,2 1685

98,2 1693

9Я,Э 1685

97 ° 9 1680

97,1 1695

97,5 1697

98,4 1680

97,0 1680

97,3 1688

97,F> 1675

9А,O 1690

97,6 1685

247-248

251-252

213-214

179-180

153-153

191 †1

133-134

296-297

289 291

280-28 1

206-207

216-217

181-182

209-210

227-228

2,2

2,7

3 1

3,5

3,8

3,1

2,96

2,77

2,39

2,25

2,20

2,60

2,92

2,58

3,13

11,6

11,2

10,8

10,4

10,

9,3

10,37

9>70

10,02

14,00

8,41

9,92

8,77

9i03

9,40

Ф

По суммарному содеряпиию галогенов найдено ЭВ> lo вычислено 38,33.

3(с

По суммарному солеряаиию галогеиок найдено 34,95 > вычислено 35,027

Таолииа2

5-3амеиенные-9-иодбенэию<даэо-(2,1-в)хинаэолиноиы-12 (511) о (,)<. 7,)С) R

Т.пл., С Брутто-формула . Найдено, Х Вычислено, I

1" Т Г" 1- T ьп<ол> ИН-спектр

7 (C n) Соелиненне

11,4 48,0

10,9 49,4

10,6 50,6 .

10,3 SI>8

9,4 55,9

9.45 48,32

9,67 47,11

10> 10 45,82

14,09 48,00

13 ° 56 49,27

8 ° 70 55, 11

9,10 54,19

8,45 50,45

9,76 47, 11

12,92 47,22

33,7

32,5

31,3

30,2

28 ° О

28 ° 49

29,25

30i38, 31>70

30,70

26,48

27,45

32,5

29 ° 35

29,45 с<ви, In o

С,4 И<а1И90

С „И <. IN90 с,98 «ln о с а1 И,4 I89o

С, И1,7И,О, С <ти <71И 909

С „И „П!9ОВ

С<а И е 1840 с <38 « in40

С Ееи <4ьиьие

С«n «1,Ое

c„u«Icln о

С17И 191830 в

С(ти !ьаи409

11,2

10,8

10,4

1О,1

9,3

9,40

9,70

10,02

l4,ОО

13,53

9,03

8,41

9,70

12,96

33,9

32,7

31 5

30,5

28,2

28 ° 41

29 >33

30, Э!

31.75

30,68

26,51

27,31

32,5

29,33

29 ° 40

2>9

3,4

3,6

3,9

3,3

3,10

2,8О

2,31

2,24

2,68

2,95

2,56

2,28

2,71

3,06 си, сей в свит с,ие

Си с,нs

СИ аС ООС,И в си,сооси, сиасоои си оси си,си,си

СиеСОС48 б сосап и

О-С!С4И4СО си,сиесоои си сиесоии е

Данные по суммарному содеряаиию галогенов

Ia

1б

lв

1г

Iд

lе

t«<

19

Iи к

Iл

lм н

l <>

Iп

Iв

IU

1в

Iг

1д

le

Iв

19

Iи к

I ><

Iм

Iн

Io

lп и си, с,и„

C II! си

CII асеns си сиаои

Си аСООСИ1 си,соои си,си

О-CIC6114СО

С)1асИас)

Сиагоовн 3 сос,ит си соос и с, С<в с <в ! <7 с <в

С1<

С <4 с„ с <в с, с«

С <а

Саа сэ св

253-254

228-229

164-165

168-169

186-187

220-221

199-200

286-287

276-277

218-219 !

90-191

198-199

196-197

220-221

271-273

И91изо

n

И 41830

И <В 1И>О п <4 In1O

И<а 1иьос и, insî3

nюь! 309

И 4 1 И40

И и 7С(И,Оа

nIcl8 о и<4 (иэоа

И<а 1И30а

И „1И,О, 46,3

47,8

49,!

50,3

51,5

55,7

47,38

47,15

45,85

48,08

50,50

45;27

55 >15

54>12

48,39

47,7

49,2

50,4

51,8

55,6

48>40

47>15

45,00

40,07

49 ° 25

55,13

54,23

50,41

47,18

4 7,хо

2,3

3iU

3,4

Э,Ь

4,0

3,3

2,91

2,75

2,36

2,23

2,!5

2,68

2,94

2,60

3,16

35,0

33,6

3214

31,2

30,3

27,9

31,40

29, 30

30,Э4

31 Ч в

26,60

27,35

28,34

I1,7

11,3

I 1 >О

lO 5 !

0,2

9,6

10,41

9,75

10,11

14, 06

Я,47

9,86

8,70

9,05

9,38

46,5

48,0

49,4

50,6

51,8

55,9

47,41

47,!!

45,82

48,00

50,45

45,ЭЭ

55,11

54,19

48;32

2,7

3,1

Э,Я

3,1

3,13

2 ° 77

2,39

2,25

2,66

2>92

2,58

2,20

2,77

3,01

35,2

33,9

32,7

31,5

30 5

28 >2

31,36

29,33

30,31

31,75

Ф

26,5 I

27>3I

28>41

97,9

98,0

98,0

97,8

98,5

96,3

96,1

97,2

98,4

97,8

97,1

97,5

97,6

97,1

98>0

168 7

1683

1679

1682

1687 !

686

1684

1678

1681

1676

1641820

Таблица 3

Фунгицидная активность производных бензимидазо(2,1-в) хиноз олин-1 2 (6Н ) -она

1 (=Гл

N N

Подавление мицелия Подавление развигрибов и бактерий, тия болезней, 7 7

Соединение

Пример

ФИТО Сер, ТОМ ин,б, XANT PU8

ИЛА MON

1а

1б

1в

1г

1е

Составитель Г. Жукова

Техред П,Сердюкова Корректор H. дем.,ик

Редактор M. Недолуженко

Заказ 1123 Тираж 240 Подписное

BHHHI1H Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

2

4

6

8

10

Н

СН3

С П СН С Н

СН СН=СН

Н

Снз

С2Н1

СНяСьН 5

СН СИ=С

Н 14

Н 7

Н 0

Н 21

Н 40

J 25

J 17

J 10

J 25

3 48

12

38

21

33

39

0

28

79

33

12

33

33

33

61

12