Способ получения производных 1-арилсульфонил-2- пирролидинона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1-арилсульфонил-2-пирролидинона ф-лы CVso2R где R - либо радикал RI в котором R - в положении 4 - трет-бутил, изопронилокси, метилили иэопропилтиогруппа, циклопентил или циклогексил , или группа - N(R«) (R. и R /J - одинаковые и означают алкил, или R в положении 3 - метоксигруппа, либо R незамещенный нафтил, обладающий специфической и селекционной противомускариновой а тивностью. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией 2-пирролидинона с соединением ф-лы , где Hal - Cl, IBr, R - указано выше, в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла. 4 табл. (Л с I

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 0 207/27

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV

N-SO2R где К вЂ” либо радикал

- к!

Ы-SO -R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613797/04 (22) 24,02.89 (3)) 19560-А/88 (32) 26.02.88 (33) IT (46) 15. 06. 91 . Бюл. Ф 22 (71) Руссель-Н3клаф (РК) (72) Джулио Галлиани, Фернандо Барцаджи (IT) Мишель @ортэн (FR), Карло Горини и Эмилио Тоя (IT)

1, (53) 547. 745. 07 (088. 8) (56) Машковский N.Ä. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1986, т.1,; с.233, 447. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-2-ПИРРОЛИДИНОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1-арилсульфонил-2-пирролидинона ф-лы

Изобретение относится к области получения новых производных 1-арилсульфонил-2-пирролидинона общей формулы:

В где К вЂ” либо радикал в котором R в положении 4 означает трет-бутил, изопропилокси-, метил,, ЫХ,, 1657055 А 3 в котором К1 в положении 4 ТРе-6У тил, изопропилокси, метил- или изопропилтиогруппа, циклопентил или циклогексил, или группа — N(R<) (R>), где R< и К9 - одинаковые и означают С4-СФалкил, или R g s положении 3 — меток- . сигруппа, либо R незамещенный нафтил, обладающий специфической и селекцион- . ной противомускариновой активностью. Я

Цель — разработка способа полученияуказанных соединений. Получение ведут реакцией 2-пирролидинона с соединением A-лы R-SO Hal, где Hal — С1, Br, К вЂ” указано выше, в среде органи:ческого растворителя в присутствии гидрида щелочного металла. 4 табл. или изопропилтиогруппу, циклопентил или циклогексил, или группу ,К

N<, где Ке и R одинаковые и озК.ф 1 начают С -С вЂ” алкил, .или R в положении 3 означают метоксигруппу, либо

R — незамещенный нафтил, . обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности специфической и селекционной противомускариновой активностью.

1657055

11ель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых производных пирролидинона, обладающих фармакологическими преимуществами перед соединениями по"

5 . до бного действия .

Пример 1. 1 -(4-трет-бутилбен" золсульфонил} -2-пирролидинон.

1,65 г 2-пирролидинона в 75 см тетрагидрофурана охлаждают до -5 С.

К нему прибавляют 1 2,1 см 1,6 М ра- " створа н-бутиллития в гексане. Температуру выдерживают (-5)-(0) С. Продукт перемешивают 25 мин при -5 С и оХлаждают до -20 С, К нему прибавляют

4,51-. 4-.трет-бутилфенилсульфонила.

Температуру повышают до комнатной.

Тетрагидрофуран выпаривают под умень-, шенным давлением, Остаток разбавляют в воде, фильтруют и кристаллизуют в этаноле.

Получают 2,75 r целевого продукта, т.пл. 131-133 С.

Вычислено, .: С 59,76; H 6,81;

N 4,98.

С <4Н1д NOPS (281,376) .

Найдено, : С 59,62; Н 6,78;

N 4,79.

Пример 2, 1 †-4-(Диэтиламино}30 бЮнзолсульфонил -2-пирролидинон, 0,69 г 2-пирролидинона в 25 см тетрагидрофурана охлаждают до -10 С.

К нему прибавляют 4,89 см 1,6 М раствОра бутиллития в гексане при температуре ниже 5 С. Продукт перемешивают

20 мин и охлаждают до -25 C. В него пф каплям наливают раствор 2 r хлорис1ого диэтиламинобензолсульфонила в

15 см тетрагидрофурана выдерживая 40

3 температуру ниже -20 С, Дают темперао туре подняться до комнатной. Перемешивание ведут 2 ч. Растворитель удаляют од уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на двуокиси

4. кремния (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты — н-гексан 1:1) и разбавляют в изопропиловом эфире. Получают

0,74 г целевого продукта, т.пл.128130 С.

Вычислено, : С 56,73; Н 6,8;

М 9,45.

С1с1Hg@N OgS (296 392) °

Найдено, : С 56,59; Н 6,73; и 9,38.

IT p и м е р 3. 1-L4-(Диметиламино)59 бензолсульфонил)-2-пирролидинон.

К раствору, содержащему 6,11 r

2-пирролидинона и 200 см диоксана, прибавляют 3,44г гидрида натрия (5560 . в масле) . Продукт перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По каплям в него прибавляют 15,76 см- хлористого 4-диметиламинобензолсульфонила в 250 см диоксана. Перемешивание )

Ъ ведут 1 ч при комнатной температуре, Хлористый натрий отфильтровывают на целите. Диоксан выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток кристалли- . зуют в ацетоне, Получают 3,90 г целевого продукта, т.пл. 20?-204 С.

Вычислено, %: С 53,71; Н 6,01;

N 10,44, C ®Í, И ОрЯ (268,340) .

Найдено, : С 53,92; Н 5,97;

N. 10,.50;

Продукт растворим в хлороформе, мало растворим в ацетоне, бензоле и спирте (952), нерастворим в этиловом эфире, воде, 2н. растворе соляной кислоты и 2н. растворе едкого натра.

Пример 4. 1 в 14-(Метилтио)— бензолсульфонилj-2-пирролидинон.

К 2,29 r 2-пирролидинона в 160 смз тетрагидрофурана, охлажденного до

-30 С, по каплям, прибавляют 16,95 смЗ

0 раствора 1,6 M н-бутиллития в н-гексане, выдерживая температуру -30 С.

Продукт перемешивают 30 мин. По каплям в него наливают раствор, содержащий 6 г хлорида 4-метилтиобензолсульфонила в 10 см . тетрагидрофурана, при (-30) †(-25) С. Температуру повышают до комнатной. Растворитель выпаривают под уменьшенным давлением.

Остаток разбавляют в воде. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют в изопропаноле.

Получают 3,80 г целевого продукта, т,пл . 1 23-125 С.

Вычислено, : С 48,69; Н 4,83;

N 5,16 °

С 1Н jgN0/1Sg (271,36) .

Найдено, : С 48,91; Н 4,69;

N 5,22.

Пример . 5, 1-(4-Изопропилоксибензолсульфонил) -2-пирролидинон.

К 1,3 г 2-пирролидинона в 90 см тетрагидрофурана, охлажденного до ю

-30 С, прибавляют 9,6 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане, выдерживая температуру -(-20)-(-30) С. Про/ дукт перемешивают 1 ч при -30 С. В него по каплям наливают при этой температуре 4 r хлорида 4-иэопропилоксибензолсульфонила в 6 см 1 тетрагидро;1 657055

40 фурана. Перемешивание ведут 1 ч при

-30 С. Температуру повышают до комнатной. Растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элю5 ант: циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 7:3) и кристаллизуют в изопропаноле.

Получают 1,5 r целевого продукта, т.пл. 88-90 С.

Вычислено, : С 55,1 0;,Н 6,05;

N 4,94.

С(Н(.у NO+S (283,35) .

Найдено, : С 55,07; Н 5,98;

N 4,90.

Пример 6. 1-(4-(Метилсульфинил) -бензолсульфонил 1-2-пирролидинон.

К приготовленному по примеру 4

1-(4-метилтиобензолсульфонил )-2-пирролидинону (3,4 г), растворенному в

34 см хлористого метилена, прибавляЪ ют раствор, содержащий 2,41 r м-хлорбензойной кислоты в 48 см хлористого метилена, при температуре, не превышающей 251 С. При комнатной температуре продукт перемешивают 30 мин. 3атем реакционную среду обрабатывают

i0 — ным водным раствором сульфита натрия. Органический слой отделяют, .30 промывают 5 -ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат ° Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют в, 95 -ном этаноле.

Получают 1,70 г целевого продукта, т.пл. 127-129 С, Вычислено, %: С 45,98; Н 4,56;

N 4,87.

С 1 Н)gNO4.Sg (287,36) .

Найдено, : С 45,87; Н 4,60;

N 4,81, Пример 7. †(3-Метоксибензолсульфонил)-2-пирролидинон.

К 2,22 r 2-пирролидинона в 80 см> 45 тетрагидрофурана, охлажденного до

25 С.,прибавляют 15,76 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, выдерживая температуру (-25)-(20) С. Продукт перемешивают 30 мин при -25 С.

В него наливают по каплям раствор

5,40 г хлористого 3-метоксибензолсульфонила в 40 см> тетрагидрофурана при (-25)-.(-20) С. Перемешивание ведут

30 мин при -25 С, Температуру повышают до комнатной, Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением. Оста. ток разбавляют в воде, фильтруют и кристаллизуют " изопропаноле.

Получают 3,5 r целевого продукта, т. пл. 1 08-1 09 С.

Вычислено, : С 51,75; Н 5,13;

N 5,49.

С ((Н (gNOgS (255,298) .

Найдено, %: С 51,84; H 5,1 2;

N5,,54 °

Пример 8. 1-(2-Нафтилсульфонил)-2 — пирролидинон.

К 2,13 r 2-пирролйдинона в 80 смЗ тетрагидрофурана, охлажденного до

10 „,прибавляют 15,6 см 1,6 М раствора бутиллития в гексаноне, выдержи". вая температуру (-5) -(+5) С. Продукт перемешивают 25 мин при -5 С. Затем в него прибавляют 6,12 r, >-нафталинсульфонил при температуре, не превышающей О С, Температуру повышают до комнатной. Растворитель отгоняют под

J уменьшенным давлением. Остаток разбавляют в этиловом эфире уксусной кис-! лоты, отфильтровывают из него хлористый литий, упаривают досуха под уменьшенным давлением, забирают водой, фильтруют и кристаллизуют в изопропа- . ноле .

Получают 4 r целевого продукта, т.пл. 118-120 С.

Вычислено, : С 61,07; Н 4,76;

N 5.,09.

С 14.Н1 NOgS (275,3) .

Найдено, %: С 60,.91; Н 4,72;

N 4,99.

Пример 9. 1-, .(4-Циклопентил)—

L фенилсульфонил, -2-пирролидинон.

К раствору, содержащему 1,02 r или 0,9 см 2-пирролидинона в 50 см тетрагидрофурана, охлажденного до

-70 С, наливают 8 см> 1,5 М раствора н-бутиллития в н-гексане. Температура не должна превышать -60 С. По истечении 15 мин прибавляют 3 г хлорида 4-циклопентилбензолсульфонила, растворенного в 1 2 см тетрагидрофурана, выдерживая температуру (-65)— (-70)СС. Температуру повышают до ком-. натной в течение 2 ч. Остаток упаривают досуха и хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты — н-гексан 1:3) .

Получают 2,6 r целевого продукта, т.пл . 1 05-1 06 С, из которого после перекристаллизации в изопропаноле можно получить 2 г продукта, плавящегося при 105-106 С.

Вычислено, : С 61,41; Н 6,53;

N 4 77.

С (ь-Нщ NOpS (293„40) .

1657055

l5

Н 7,46;, N 8,63.

С l+gqИдОЭ (324,45) .

Найдено, : С 59,09; Н 7,38;

N 8,57.

Пример 14. 1-(4-Изопропилтио1 фен ил с уль Ао нил) -2-пир рол иди но н .

Процесс ведут по примеру 9> но используют 1,7 г 2-пирролидинон в 51 см тетрагидрофурана, 13,3 см 1,5 М раст-! ,. вора н-бутиллнтия в н-гексане и 5 г

1 хлорида 4-изопропилсульфидбензолсульфонила в 5 см тетрагидроАурана. Температуру повышают до комнатной. Остаток упаривают досуха, разбавляют в воде. Осадок отфильтровывают и сушат.

Получают 3,1 г целевого продукта, о т.пл. 62-66 С, который перекристаллизуют в изопропаноле и получают 2,4 r продукта, плавящегося при 68-70 С.

Вычислено, .: С 52,15; Н 5,72;

N 4,68, СдНрЮРо.

Найдено, .: С 51,86; Н 5,63;

N 4,57, Биохимическое и Аармакологическое исследования.

Связь с различными мозговыми рецепторами.

Мускариновый рецептор l (M ) получили из коркового вещества мозгов крысысамца (весом 1 50-200 r), измельчен5Сного политроном в буАерном растворе

Na/K 1 0 мМ, рН 7,4. После инкубации (кратные части 0,5 мл гомогенной смеси) в течение 60 мин при 25 С в присутствии 0,25 нм Н пирензепина, либо одного, либо с исследуемым продук55 том „либо с избытком пирензепина при

10 М (для определения неспецифической фиксированной радиоактивности) продукты инкубации охлаждали и проПосле хроматограАии на двуокиси кремния (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты — н-гексан 1:1) и кристаллизации в изопропаноле получают

3 r целевого продукта, т.пл. 73-74 С.

Вычислено, %: С 61,33; Н 8,01;

N 7,95.

С !gH N O S (352, 5 ), Найдено, : С 61,1 4; Н 8,03;

N 7,86.

Найдено, : С 6I,22; Н 6,71;

Пример 10. 1- 1,(4-Циклогексил) -фенилсульфонил.!-2-пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, ио используют 1,97 г 2-пирролидино и в

100 см тетрагидрофурана, 15,5 ем

1,5 N раствора н-бутиллития в гексане, 6 r хлорида (4-циклогексил)-бензолсульфонила в 24 см тетрагидрофурана

Получают 3 r целевого продукта, т,пл. 91-92 С, После. кристаллизации в изопропаноле получают 2 r продукта, ппавящегося при 91-92 С.

Вычислено, %: С 62,51; Н 6,88;

N 4,56.

С 6 Hg(NOyS (307,42) .

Найдено, %: С 62,29; Н 6,74;

N 4,69.

Пример 11. 1- 1(4-Дипропиламин) -Аенилсульфонил -2-пирролидинон, Процесс ведут по примеру 9, но испОльзуют 1,39 r 2-пирролидинона в

42 см тетрагидрофурана, 10,8 см3

1,5 М раствора н-бутиллития в н-гексане, а затем при (-20) — (-10) С

4, 5 r хлорида (4-дипропиламино) -бен" золсульфонила в 25 см тетрагидрофурана.

Получают 2 r целевого продукта, т,пл. 88-90 С. После кристаллизации о в изопропаноле получают 1,5 г продукта, плавящегося при 92-93 С.

Вычислено, : С 59,23; Н 7,46;

N 8,63.

С ьНИН О В (324,454) .

Найдено, : С 59,13; Н 7,53;

N 8,44.

Пример 12. 1- 11,4-Либутиламино)-фенилсульАонил 1-2 — пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, но используют 1,76 г пирролидинона в 51 см тетрагидрофурана, 13,8 см 1,5 М раствора н-бутиллития в н-гексане при (-20) -(-15) С, а затем 6,3 г хлористого 4-дибутиламинобензолсульфонила в 35 см тетрагидрофурана.

Пример 13. — (4-Диизопропиламино) -фенилсульфонил1-2-пирролидинон.

Процесс ведут по примеру 9, но исполь з уют 2, 76 r 2-пирролидинона в

81 см тетрагидрофурана, 21,7 см

1,5 М раствора бутнллития в н-гексане при (-20) †(-15) С, а затем 9 г хлорида (4-диизопропиламина)-бензолсуль фонила в 45 см тетрагидрофурана.

После хроматографии (элюант:этиловый эфир уксусной кислоты — н-гексан

1:2) получают 3,4 r целевого продукта, т,пл. 140-145 С. После кристаллизации в иэопропаноле получают продукт, плавящийся при 142-145"С, Вычислено, : С 59,23;,1 657055

10 фильтровывали на фильтрах Ватман

GF/Ñ, предварительно промытых в

0,05 .-ном растворе полиэтиленимина.

Фильтры прополаскивали 3@5 мл 10 MM буферным раствором фосфа а Na/К, рН

7,4, а затем производили измерения жидкой сцинтилляцией.

Мускариновый рецептор 2 (M ) получили из мозгов крысы-самца (весом 10

150-200 г) . Мозги измельчали (тефлонстекло) в растворе 0,32 M сахарозы.

Гомогенную смесь центрифугировали

10 мин при 1000 g (0-4 С). Полученную плавающую часть собирали и центрифу- 15 гировали при 30000 g в течение 15 мин (0-4 С). Донную часть снова суспендировали в буфере трис 50 мМ, рН 7,5, и новую гомогенную смесь заново центрифугировали при 30000 g в течение 20

15 мин (О-4 С) .

После удаления плавающей части донные части могут быть сразу употреблены или переданы на хранение до

1 месяца при -30 С. 25

Для испытания донные части сперва оттаивали, если это необходимо, до комнатной температуры, а затем суспендировали при помощи Дунса в буферном растворе трис 50мМ рН 7,5. Кратные 30 части в 2 мл оставляли на инкубацию .3

6О мин при 25 С в присутствии 0 3 нм

Э

Н хинуклидинила бензоата либо одного, либо с исследуемым продуктом, либо с 1О М бензатропином для определения неспецифической фиксированной радиоактивности.

По окончании инкубации пробирки с результатами инкубации охлаждали до 4 С и быстро профильтровывали на 40

0 фильтрах Ватман GF/С. Фильтры прополоскали Зх5 мл буферным раствором трис 50 мМ, рН 7,5, а затем произвели измерения жидкой сцинтилляцией.

Результаты выражены в СТ б (кон- 45 центрация, нужная для 50 -го ингиби- рования специфической фиксированной радиоактивно с ти) .

Данные сведены в табл.1.

Соединения по примерам 1 и 2 rrpo 0 явили сродство к мускариновым рецеп-. торам, в частности к рецептору типа

М,. Те же соединения проявили слабое. сродство (CIA =5000-10000) к другим изучаемым рецепторам, среди которых рецепторы допамина, серотонина (5 НТ и 5 НТ ), бензодиазепинов, САВА,адре-. норецепторы (9<, К q, p (, Pq) или со держащие опий рецепторы (P, ) .

Взаимодействие и сродство с различными кишечными рецепторами. . Взаимодействие соединений с раз— личными рецепторами было оценено на виделенном илеуме морской свинки по следующему способу.

Отрезки илуема морской свинки в

2,5-3 см были вымыты и сразу подвешены в ванну, содержащую 10 мл раствора тирода при 37 С и проветриваемую смесь кислорода (95Л) и углекислого газа (5Л). После периода стабилизации по меньшей мере в 30 мин регистрировали сокращения, выдерживая препарат под постоянным напряжением в 1 г при помощи датчика, соединенного с полиграфом. Агонистическое действие оценивали путем контактирования соединения с выделенной тканью в течение вре-, мени, необходимого для выражения мак- . симальной концентрации, а затем промывали раствором тирода. Следующую дозу ввели в ванну только после того, как препарат пришел обратно на его основную линию. В качестве продукта-эталона был употреблен ареколин. Антагонистическое действие было оценено по сокращениям, вызванным ацетилхолином (1х10 M), гистемином (1х20 - М), серотонином (1х10 M) и хлоридом бария (2х1 0 М) . Атропин, дифенидрамин, метисергин и папаверин быпи употреб- лены в качестве контрольных продуктов. Время контакта до прибавления агониста 1 мин.

Для каждого продукта кривые дозаответ были получены с 4-6 различными концентрациями и 3-5 независимыми испытаниями. Агонистическая активность выражена через рР (отрицательный логарифм дозы, которая производит 50 . максимального эффекта). Антагонистическая активность выражена через CI y (концентрация, тормозящая на 50% максимальный ответ) .

Результаты, полученные при испытании по примерам 1 и 2, даны в табл.2.

Исследования в пробирке на выделенном илеуме морской свинки показали, что предлагаемые соединения являются сильными антимускариновыми средствами. Они проявляют антагонизм сокращениям, вызванным ацетилхолином, но не проявляют антагонизма сокращениям, вызванным гистамином, серотонином. Эти соединения проявили антаго1 á57055 значению 1 (табл. 3) . По этим данным и по полученным значениям рАл(табл.3) можно заключить, что предлагаемые соединения являются конкурентными антагонистами для мускариновых рецепторов, вовлеченными в сокращения толстой кишки крысы, вызванные ацетилхолином, и они проявляют силу приблизительно 4—

10 раэ низшую, чем сила атропина.

Противохолинергическое действие в живом теле °

Антихолинергическое действие соединений было определено при оценке способности тормозить холиномиметические эффекты, вызванные карбахолином. Сульфат атропина был употреблен в качестве контроля.

Употребляют самцов мышей: CD i (ве сом 25-30 г) . Их распределяют в группы по 5 животных и обрабатывают внутрибрюшинно путем при скалярных дозах или 0,25% метоцела для контролей.

Употребляют 10 животных на каждую дозу. 30 мин после введения соединений инъектируют.мышам подкожно 1 мг/кг. карбахолина, растворенного в физиологическом растворе хлористого натрия.

Каждое животное было обследовано через 30 мин после инъекции карбахола для определения поноса, слюнотечения и слезотечения, была также взята температура тела при помощи термопары, вставленной на 1,5 см в прямую кишку.

Карбахол возбуждал понос, слюнотечение и слезотечение у всех контроль" ных мышей и понижение температуры в прямбй кишке приблизительно íà 2 5 С.

Для каждого соединения определяли дозу, которая в состоянии затормозить ,у 50% животных появление периферических холиномиметических симптомов, вызванных карбахолом и поднять на 1 С о гипотермический эффект, введенный хо" линергическим средством.

Результаты приведены в табл.4.

Полученные результаты показывают, что предлагаемые соединения проявляют

"в живом теле" противохолинергичес- . кое действие (выборное) на уровне кишечной мускулатуры.

Формула изобретения

Способ получения производных 1арилсульфонил-2-пирролидинона формулы нистическую активность немного ниже (7 раз), чем та, которая была выз-, вана атропином.

Хорошее антагонистическое дейст5 вие предлагаемых соединений было подтверждено на толстой кишке (вьщеленной) крысы.

Отрезки толстой кишки крысы 2,5 см были вымыты и подвешены в ванну, со- 10 держащую 10 мл раствора Де Жалон, имеющего следующий состав, MN: NaC1

154; КС1 5,7; СаС1 0,27," NaHCO> 5,9 и глюкоза 2,5.. Температура ванны

32 С. В этих условиях, выдерживая пре-15 парат под напряжением в 1 г, спонтанная активность кишки находится на минимуме. После периода стабилизации, по крайней мере в 30 мин измеряют изменения напряжения при помощи изотер- 20 мического преобразователя, соединенного с самописцем. Была проведена серия опытов, чтобы измерить антагонистическую активность по отношению к сокращениям, вызванным максимальной 25 дозой ацетилхолина (3 10 М) .

Соединения оставляют в контакте

3 мин до прибавления ацетилхолина °

В качестве контрольного продукта был употреблен атропин. Для каждого 30 соединения кривые доза — ответ получаются с 4-6 различными концентрациями и 3-5 независимыми испытаниями, Антагонистическая активность выражается в виде CI gy (концентрация

35. тормозящая на 50% максимальный ответ, введенный ацетилхолином).

Во второй серии испытаний ацетилхолин прибавляли в ванну кумулятивными дозами. После того, как были по- 40 лучены 2 одинаковые и последовательные кривые даэа — ответ с ацетилхолином, третья кривая доза — ответ была получена в .присутствии соединения (время контакта с соединением до аце- 45 тилхолина 5 мин) . Каждое соединение было исследовано при 3-4 различных концентрациях, Антагонистическое сродство и тип нтагонизма (конкурентный, неконкурентный) для мускариновых рецепторов были вычислены по способу Шилда.

Оба соединения по примерам 1 и 2 и как атропин дали параллельный сдвиг направо кривой доза — ответ ацетилхо55 лина без уменьшения максимальной кон— тракции. . Уклон прямых регрессии в Шилд плот соответствует теоретическому

13

1657055 отличающийся тем, что

2-пирролидинон формулы

M- где R — либо радикал в котором Rg — в положении 4 означает трет-бутил, изопропилокси-, метилили изопропилтиогруппу, циклопентил или цик лог ек сил или группу подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1О

R — SO Ha l где Hal — атом хлора или брома;

R имеет . Указанные значения

1 в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла. где Е,д и R — одинаковые и означают

С -С -алкил, или R в положении 3 означает метоксигруппу, либо R " незаме- 1 щенный нафтил, Таблица 1

Сродство к мускариновым ! рецепторам М и М >

Соединение по примеру

Н пирензе- Н хинук5 пин лидинил бензоат

2

1300 !

300

Таблица 2

Антагонизм по отношению к различным средствам

CI50

Соединение по примеру

Гистамин Серотонин ВаС1о

Ацетилхолин

1,6 «10 4

6,0 10-Ь 4

71 0

1 0-4

О1 0

Атропин

Дифенидрамин

8,3 ° 10

1,1 ° 10

4,5> 10

6,68

Таблица 3

Соединение,по примеру

Выделенная толстая кишка крысы

2,8 10

-7

1,6 ° 10

2,7 ° 10

7,77

0,89

7,35

1,08

Атропин

0,97

8,31

R2

Rç

Иетисергин

Папаверин

Ареколин

Э

6,4 ° 10

6,2 10

9,5 10

Агонист ическое действие

15

1657055

Т а б л и ц а 4

Доза, мг/кг!

Слюнотече- СлеэотечеПонос ние ние г 50

50

7 50 750

0,04

Атропин

0,06

0,05

0,03

Редактор Л.Пчолинская

Заказ 2058 Тираж 243 Подписное

ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 13035, Ио(ква, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101

Соединение по примеру

Температура тела

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Олейник Корректор О.Кравцова