Способ получения сложных эфиров 6 @ -[(замещенный бензимидазолил-2)-(s)-гидрокси]метилпенициллановых кислот или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

СОЮЗ СОВЕ ТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (! () ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

k (21) 4356907/04 (62) 4355157/04 (22) 25.11.88 (23) 26.01.88 (31) 007319 (32) 27.01.87 (33) US (46) 30.09.91. Бюл. М 36 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Юхпинг Лианг Чен (TNI) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент США hb 4416891, Ь. 424-270, опубпик. 1983.

Патент США ЬЬ 4479947, кл. 424-203, опублик, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 6Я(ЗАМЕЩЕННЫЙ БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2}($)-ГИДРОКСИ)МЕТИЛПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ . (57) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, в частности ° сложных эфиров 6 Я(замещенный бензиИзобретение относится к способам получения пенамовых антибиотиков, а именно сложных эфиров 6Я(замещенный бензимидазол ил-2К$ )-гидрокси)метилпенициллановых кислот или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антибактериальных агентов.

Цель изобретения — получение пенамовых антибиотиков, обладающих повышенной степенью гидролиза и оральной адсорбцией In vlvo, Спектры ПМР и С"-ЯМР измеряли при

60, 250 и 300 МГц в случае растворов в (si)s С 07 О 499/86 //А 61 К 31/43 мидазолил-2)-($)гидрокси)метилпенициплановых кислот общей ф-лы

Н Оц

R 0 0 2 где R> — пропаргил, винил, фторметил или метилтиометил; R2 — легко гидрол изуемая In

vIvo сложноэфирная группа, выбранная из

3-фталидила. 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен4-илметила и группы общей ф-лы — СН(Щ-ОС(0)R4 или — СН(СНз)-0 — С(0)-О-R4, где йз — Н или метил; R4 — С1-С4-алкип;. или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в медицине. Цель — разработка способа получения указанных соединений, Получение ведут реакцией соответствующей свободной кислоты с эквимопярным количеством галогенида ф-пы R2Hal, где Rz указано; На!—

Br, С! и 1, в инертном по отношению к реакции растворителе (диметилформамид) при

25 С до тех пор, пока реакция по существу не завершится. 2 табл. дейтерохлороформе (СООЗ), оксиде дейтерия (О О), пердейтероацетоне (СОзСОСОз) или пердейтеродиметилсульфоксиде (DMCO-d() и положения пиков выражали в миллионных долях, отсчитывая смещение от стандарта — тетраметилсилана.

Пример 1, Пивалоипоксиметип 6

Я2-(1-винилбензимидазолил)-($)-гидрокси)метилпеницилпанат (Й2- (СНз)зССО2СН2-R)=CHp=CH-)

Хлорметилпивалат (0,2 мл, 1,4 ммоль) и

590 мг (1,43 ммоль) 6 Я2(1-винилбензимидазопил)-(S)-гидрокси)метил пени цилл а ната калия добавляют к 10 мл диметилформами1681730 да и полученный в результате раствор перемешивают в течение ночи, Реакционную смесь разбавляют дизтиповым эфиром (100 мл) и эфир промывают (Зх50 мл) водой.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 580 мг желтого масла, которов подвергают хроматографической очистке на 20 r сипикагеля с использованием смеси зтилацетат — хлороформ (1;9);тве эпюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют с образованием 424 мг продукта, ЯМ Р-спектр (300 м Гц, СОС1з) имеет следующие полосы поглощения; млн,д.: 1,16 (сингпет, 9Н); 1,36 (синглег, ЗН), 1,58 (сингпет, 3H); 4,44 (синглет, 1Н); 4, 59 (двойной дублет, J = 4 Гц,и 12 Гц, 1Н); 5,26--5,44 {мул ьтиплет, 2Н); 5,5 (дублет, J =- 4 Гц, 1Н), 5,66 (дублет, J == 12 Гц, IH)„5,77 (АВ-квартет„1дн

= 4 Гц, 2Н); 7,1-7,3 (мультиплет, ÇH); 7,44 (мультиплет, 1Н); 7,62 (мультиплет, 1H).

Пример 2. 5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ип-метил 6 Я2-(1-винилбензимидазолилКЯ-гидрокси1-метил пеницилпанат

{ и = СН -. С=С вЂ” Снг Сна= С Н !! о

Используя в качестве исходных веществ

411 мг (0,1 ммоль) 6ф-(2-(1-винилбензимидазопил)-(S)-гидрокси)метилпеницилланата калия и 193 мг (0,1 ммоль) 4-бромметил-5метил-2-оксо-1,3-диоксонена и применяя методику, описанную в примере 1, выделяют 280 мг целевого продукта в виде желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр (300 Мгц, СОС!з) имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,32 (синглет, 3 Н); 1,6 (синглет, ЗН); 2,15 (синглет, 3Н); 4,44 (синглет, 1Н); 4,52 (двойной дублет, J = 6 и 10 Гц, 1H); 4,86(АВ-квартет, J =12 Гц, 2Н); 5,3 (мупьтиплет, 1Н); 5,41 (дублет;

J = 10 Гц, 1H); 5,53 {дублет, J = 6 Гц, 1H);

5,64 (муг ьтиплет, 1Н); 7,16 — 7,3 (мультиплет, ЗН); 7,48 — 7,56 {мультиппет, 1Н); 7,6—

7,7 (мультиппет, 1Н).

Пример 3, 1-(Этоксикарбонилокси)(R) и (S)-атил 6 9-(2-(1-винипбензимидазолил)-(Я)гидрокси) метилпениципланат . О

И (2- 0 ОСН {CH ) p R< — Сн

Следуя методике примера 1, из 1,0 r (2,43 ммоль) 6 Р-(2-(1-винилбензимидазолил)(S)-гидрокси)метилпеницилланата калия и

0,33 мл (2,43 ммопь) а-хлордиэтилкарбоната получают 496 мг оранжевого масла. После хроматографической очистки на 100 r силикагеля получают 162 мг сложного эфира, 50 Пример 5. 1-{Этоксикарбонилокси(-(S)-этил 6 Р-(2-(1-винилбензимидазолил)-(S)-окси)метилпеницилланат (соль метансульфоновой кислоты).

К 100 мг полученного согласно примеру

3 прод;кта, растворенного в 25 мл эфира, добавляют 19,2 мг метансульфоновой кислоты в I мл эфира. После перемешивания в течение 30 мин твердый остаток отфильтро5

45 имеющего (S)-стереохимию в эфирной части структуры и 180 мг соответствующего (R)изомера„загрязненного некоторым количеством (S)-изомера.

RMP-спектр (300 МГц, СОС1з) (S)-изомера имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,28 (триплет, ÇH); 1,43 (синглет, ÇH);

1,55 (дублет, ЗН); 1,6 (синглет, ЗН); 4,19 (квартет, 2Н); 4,41 (синглет, 1H); 4,55 (двойной дублет,,3 = 4 и 12 Гц, 1Н); 5,33 (дублет, J = 10 Гц, 1Н); 5,43 (дублет, J - 12 Гц); 5,56 (дублет, J = 4 Гц, 1H); 5,68 (дублет, J = 16 Гц, 1Н); 6,75 (квартет, 1Н); 7,2-7,4 (мультиплет, ЗН); 7,5-7,6 (мультиплет, 1Н); 7,7-7.8 (мультиплет, 1Н).

ЯМР-спектр (300 МГц, СОС1з) (R)-изомера имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,28 (триплет, 1Н); 1,43 (синглет, ÇH);

1,55 (дублет, ЗН); 1,60 (синглет, ÇH); 4,19 (квартет, 2Н); 4,41 (синглет, 1H); 4,55 (двойной дублет, 1Н); 5,33 (дублет, 1Н); 5,43 (дублет, 1Н); 5,56 (дублет, 1Н); 5,68 (дублет, 1Н);

6,75 (квартет, 1Н); 7,2-7,4 (мультиплет, ЗН);

7,5-7,6 (мультиплет, 1Н); 7,7 — 7,8 (мультиплет, 1Н).

Пример 4, 1-(Этоксикарбонилокси)-($)-этил 6 р -(2-(1-винилбензимидазолил)-(Я)окси)метилпенициллинат (соль толуолсульфоновой кислоты).

К 50 мг полученного в соответствии с примером 3 продукта, растворенного в

25 мл эфира, добавляют 17,6 мг сухой толуопсульфоновой кислоты в 3 мл эфира и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 10 мин. Твердую фракцию отфильтровывают под азотом и сушат. получая 42 мг продукта.

Спектр ЯМР (300 МГц, СОС!з) имеет следующие пики, млн,д.; 1,26 (триплет, ЗН); 1,4 (син глет, 3 Н); 1,52 (дублет, ЗН); 1,58 (си нглет, ЗН); 2,32 (синглет, ÇH); 3,72 (дублет, 1Н); 4,17 (квартет, 2Н); 4,41 (синглет, 1H); 4,89 (два дублета, J = 4 и 10 Гц, 1H); 5 38 (дубл ет, J = 4 Гц, 1Н); 5,59 {дублет, J = 10 Гц, 1Н); 5,9-6,0 (мультиплет, 2H); 6,71 (квартет, 1Н); 7,12 (дублет, 2 Н); 7,18-7,3 (мультиплет, 1Н); 7,5 — 7,7 (мультиппет, ÇH); 7,74 (дублет, 2Н); 7,7-7,8 (мультиплет, 1Н); 7,8-7,9 (мультиплет, 1Н).

1681730

35 тивность путем подсчета числа выживших 40

5S вывают под азотом и сушат, получая 93 мг продукта.

Спектр ЯМР (300 МГц, СОС!з) имеет следующие пики, млн,д.: 1,27 (триплет, ЗН); 1,41 (синглет, ЗН), 1,53 (дублет, ЗН); 1,6 (синглет, ЗН); 2.83 (синглет, 3H); 3,72 (дублет, 1Н);

4,18 (квартет, 2H); 4,42 (синглет, 1Н);

4,86 (два дублета, J = 6 и 10 Гц, 1H);

5,44 (дублет, J - 6 Гц, 1Н); 5,56 (дублет, J = 10 Гц, 1H); 5,9-6,1 (мультиплет, 2H);

6,7 — 6,8 (мультиплет, 1Н); 7,2 — 7,3 (мультиплет, 1Н); 7,5 — 7,7 (мультиплет, 1Н); 7,9 — 8,0 (мультиплет, 1Н), Пример 6, Используя описанный в примере 1 способ и исходя иэ соответствующей соли калия и галогенида, получают сложные эфиры, приведенные в табл. 1.

Соединения по изобретению также представляют собой нетоксичные антибактериальные агенты in vivo. Для определения такой активности мышей подвергают острому экспериментальному инфицированию путем внутрибрюшинного инокулирования стандартизированной культуры испытуемого организма, суспендированной в 5 -ном свином желудочном муцине. Тяжесть инфицирования стандартизируют таким образом, чтобы мышь получила летальную дозу ° микроорганизма (летальная доза представляет собой минимальное количество инокулята микроорганизма, требуемое для достижения 100 -ной смертности инфицированных, не подвергнутых. действию лекарства, контрольных мышей). Испытуемое соединение применяют с различными уровнями дозировок перорально или внутрибрюшинно на группах инфицированных мышей. К концу испытания оценивают акособей среди обработанных животных при заданной дозировке.

Активность выражают в виде процентного количества животных, выживших при данной дозе, или рассчитывают как РДво (доза, защищающая 50 животных от инфицирования). Результаты представлены в . табл. 2.

Соединения по изобретению, в которых

Яг представляет собой остаток сложноэфирной группы, легко гидролизуемой In vivo„ представляют собой антибактериальные агенты In vlvo.

При использовании 1п чиччо соединения по изобретению могут быть применены орально или парэнтерально. При применении оральным путем дневная дозировка составляет 10-20 мг на 1 кг живого веса.

Ежедневная парэнтеральная дозировка составляет 10-40 мг на 1 кг веса тела. Вспомо5

15 гательные вещества, используемые для парэнтеральных иньекций, могут быть водного происхождения, например, вода, изотонический раствор, изотоническая декстроза, раствор Рингера, или неводного происхождения, например жирные масла растительного происхождЕния (хлопковое, арахисовое, кукурузное или сезамовое), диметилсульфоксид и другие неводные вспомогательные соединения, которые Hå оказывают вредного влияния на терапевтическую эффективность препарата и нетоксичны в используемом объеме или при используемых соотношениях (глицерин, пропиленгликоль, сорбит), Кроме этого, можно использовать композиции, пригодные для не запланированного приготовления растворов перед применением. Такие композиции могут включать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат, глицерин, сорбит, буфферные агенты, гиалуронидазу, местные анестезирующие вещества и неорганические соли с целью обеспечения требуемых фармакологических свойств. Такие соединения можно также объединять с различными фармацевтически применимыми инертными носителями, включающими твердые раэбавители, водные вспомагательные агенты, нетоксичные органические растворители в виде капсул, таблеток, лепешек, сухих смесей, суспензий, растворов. эликсиров и растворов или суспензий для парэнтерального применения. Как правило, такие соединения используют в различных дозировочных формах с концентрациями 0,5 — 80 вес.,ь в расчете на общий вес композиции.

Результаты биологических испытаний представлены в табл. 2, Данные, приведенные в табл. 2, показывают степень гидролиэата сложных эфиров по предлагаемому способу при оральном применении на крысах. На практике подходящий сложный эфир орально дают крысам, Затем у крысы берут кровь и исследуют ее с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением. Измерив площадь под кривой до точки, где в колонке идет свободная кислота, можно определить степень оральной абсорбции и гидролиза (биологическую ценность), Поскольку указанные сложные эфиры имеют либо малую антибактериальную активность, либо не имеют ее вообще, важно, чтобы эти сложные эфиры не только адсорбировались, но и чтобы они превращались in vivo в соответствующие антибактериальные кислоты, Известные соединения гидролизуются с получением 45 пенициллина через 6 ч после введения. Его биологическая ценность примерно такая же, как и для соединений по предлагаемому способу, но кроме того, свободные кислоты, вырабатываемые при гидролизе In vIvo сложных эфиров по изобретению, эффективны против устойчи- 5 вых бактерий, Формула изобретения

Способ получения 6 Я(замещенный бензимидазолил-2НЗ -гидрокси)метилпенициллановых кислот общей формулы 10

Н ОН i". с -- ".. .--CH 3 „ " Jan, О СООВ., 1 где R> — пропаргил, винил, фторметил или метилтиометил;

Rz — легко гидролиэуемая In vlvo сложноэфирная группа, выбранная из 3- 20 фталидила, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен4-илметила и группы общей формулы

R3 0 ЕН3

13 N I II

СН О-С вЂ” В4 И»ц -СН вЂ” О- О 4 где Вз — водород или метил;

Rn — С -Са-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отл и ч а ю щи йс я тем, что ось основания с кислотой общей формулы н он„ -С т -сн, а, соон. где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством галогенида общей формулы

RzlHaI. где Rg имеет указанные значения;

HaI - бром, хлор или йод, в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как диметилформамид, при температуре около 25ОС до тех пор, пока реакция по существу не завершится.

1681730

1 Н,ОН

О СООН т а б л и ц

Re, СН НСНа Сне-0еС-С,Н

СНкОаСС(СНа) СИ 8СН

cH(cH,) 0,сси

СН 8СН

Снес-Сн

СнаО,ССаНR, /

СН,СаСН

Си, 0 0

СН Р, СНЗ

СН С СН ."Н2 1=1

0 г0

О

Спектр ЯНГ (300 11Гц), млн.д. (CDCI »):1>14 (триплет, ЗН); 1,42 (синглет, ЗН); 1,64 (синглет, ЗН); 2,06 (синглет>

ЗН); 2,36 (квартет, 2H)> 4,49 (синглет, 1Н)>

4,5 (двойной дублет, 1H); 5,36 (квартет, 2Й); 5>58 (дублет, 1Н); 5,66 (лублет> 1Й);

5,78 (АВ-квартет, 28); 7,1S-7,36 (мультиплет> 2Н)> 7,36-7,56 (мультиплет, 1H);

7,56-7,78 (мультиплат, 1H) (СЭС1у):1,2 (синглет, 9Н); 1,42 (синглет, ЗН); 1 ° 62 (синглет, ЗН); 2,08 (синглет, ЗН); 4,45 (синглет, 1Н); 4,49 (двойной дублет, 1Н); 5, 37 (ЛВ-квартет, 2H) 5,5 1 (Дублет, !Н); 5>62 (дублет, 1И); 5,8 (A8-квартет, 2Н); 7,12-7,36 (мультиплет, 2Ы) 1 7,36-7,55 (мультиплет, 1и) > 7,55-7 ° 75 (мультиплет, 1Н). ! (CDCl9):1,43 (синглет 0,5 х ÇH); 1,44 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,49 (дублет, 0,5 х ЗН);

1>52 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,62 (сннглет, 0,5 х ЗЦ); 1,64 (сипглет, 0,5 х 3H); 2,06 (синглет, ЗИ); 4,42 (синглет, 0,5 х 1Н);

4>46 (сннглет> 0,5 х iH); 4,5 (двойной дуб" лет 1Н); 5 34 (квартет, 2Н); 5,56 (дублет, 1Н)> 5,62 (дублет, 0,5 х 1H); 5,64 (дублет 0,5 х 1Н); 6,76-6,93 (мультиплат, 1H);

7,14-7,34 (мультиплет, 2Н); 7,34-7,54 (муль»: типлет, 1Н) 1 7,54-7,78 (мультиплат, 1Н). (СОС1В):1>43 (синглет, ÇH); 1,66 (синглет, 3H) ° 2, 12-2,45 (мультиплет, ЗН); 4,48 (синглет, 1Й); 4,49 (двойной дублет, 1Н); 5,14 (2 квартета, Л ° 4 Гц, 2Н)> 5,61 (дублет, !

Н)> 5,64 (дублет, 1Н);,5,8 (квартет, 2Н), 7,2 7 36 (мультиплет, 2Н); 7,41-7,5 (мультнплет, tH); 7,67-7,74 (мультиплет, 1Н) (СЭС19):1>49 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,52 (сииглет, 0,5 х ÇH); 1,62 (синглет, 0,5 я ЗИ); 1>64 (синглет, 0,5 х ÇH); 2,37 (мультиплат, 1Н); 4,42-4,72 (мультиплет, 2Н); 4,54 (сннглет, 0,5 х 1Н); 4,57 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,92-5,3 (мультиплет, 2Н) ;

5,54 (дублет, 0,5 х 1Н); 5,56 (дублет, 0,5 я IH); 5,58 (дублет, 0,5 х 1Н); 5,62 (дублет, 0,5 х 1Н), 7,18-7,37 (мультиплет>

2Н); 7,37-7,53 (мультиплет, 2Н); 7,53-7>9 (мультиплет, 4Н)> 7,9-8,04 (мультиплат, 1Н) (CDCl8)г 1,3S (синглет, ÇH); 1,66 (сииглет, 3H); 2,2 (синглет, ЗН); 2,32-2,42 (мультиплет, IH)> 4,44-4,56 (мультиплат, 2H)>

4 ° 92 (квартет ° 2Н); 5, 12 (два квартета, J 4 й1 2Н); 5,58 (дублет, 1Н); 5,64 (дублет> 1И)> 8 2 8 38 (мультиплат> 2Н)1

8,38-8,5 (мультиплет, 1Н); 8,6-8,76 (мультиплат ; 1И) (СВС15) ф t,4 (синглет, ÇH); 1,66 (синглет, 3H); 2, 2 (синглет, ÇH); 4,44 (двойной дуб1681730

Нродолженне табл.1 лет, 1П); 4,49 (синглет, 1Н); 4,91 (квартет, ?H) 5,61 (дублет, 1H) 5,65 (дублет, 1Н);

6, 1-G, 5 4 (мультиплет, 2Н); 7, 26-7, 5 (мультиплет, ЗН); 7,66-7,79 (иультиплет, 1Н) сн(НЗ)aiCCEE3 усн

СНОССН,.

ГСНв

WCHq сн с,,сс(сн, )в усн, сн(ся )осос н усн

СН3$СН, СН (СН7) 1ECOCgH g сн $сн (CDC1 ): 1, 4 S (сии гле т, 0,5 х ÇH); 1, 49 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,54 (дублет, 0,5 х ÇH); 1,56 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,66 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,68 (синглет, 0,5 х ÇH); 2,08 (синглет, 0,5 х ÇH)

2,09 (синглет, 0,5 х ÇH); 4,46 (синглет, O>5 х 3EE) j 4>48 (двойной дублет, 1Н); 4,51 (синглет, O,S х 1H); 4,62 (дублет, 1Н); 4,66 (дублет, 1Н); 6,12-6,6 (мультнплет, 2H)

6>84-6,98 (мультиплет, 1Н)> 7>26-7,8 (мультиплет, 4Н) (CDCl> ): 1, 18 (трнплет, ЗН); 1,46 (синглет, 3H); 1, 6Ь (синглет, ЗН); 2,4 (квартет, 2EI);

4,45 (двойной дублет, 1H); 4,.51 (сннглет, 1Н);

5,61 (дублет, 1Н); 5,64 (дублет, 1H); 5,8 (квартет, 2Н); 6,Ч2-6,6 (мультиплет, 2Н);

7,2-7,58 (мультиплет, ЗН) и 7,58-7, 8,(мультиплет, 18); (CDC1>>): 1,5 (синглет, 0,5 х ÇH);, 1,54 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,62 (синглет, 0,5 х 3?1);

1,65 (синглет, 0,5 х ЗН); 4,41 (двойной дублет, 0,5 х 1Н); 4,44 (двойной дублет, 0,5 х 1Н);

4,52 (сннглет, 0,5 х lн); 4,55 (синглет, 0,5 х 1Н); 5,52-5,68 (мультиплет, 2Н); 6,1-6,56 (мультиплет, 2Н); 7,16-8,0 (мультиплет, 8Н)

{СЭС)б ): 1, 2 (синглет, 9Н); 1, 44 (синглет> ЗН);

1,64 (синглет, ЗН); 4,44 (двойной дублет, 4Н); 4,48 (синглет, 1Н); 5,6 (дублет, 1Н);

5>G4 (дублет, ЧН); 5,8 (Ан-квартет, 2Н);

6,1-6,6 (мультиплет, 2Н); 7,24-7,8 (мультиплет, 4Н) (СЭС)в)::1,22-1,36 (мультиплет, ÇH); 1,36»1,74 (мультиплет, 9Н); 3,4-3,7S (мультиплет, 2Н);

4,4-4,52 (мультиплет, 2Н); 4,46-5,66 (мультиплет, 2Н); 6,1-6,58 {мз»ьтн »ет> 28); 6,7-6,82 (нуль типлет, 1H) 7, 2-7, 56 (мультиплет, ЗН);

7,56-8,01 (мультиплет, 1Н); (СРС19):4, 48 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,52 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,6 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,07 (синглет, ÇH); 2,89 (дублет, 1Н); 4,47-4,68 (мультиплет, 2Н); 5,4 (АЭ-квартет, 2Н); 5,54-5,76 (мультиплет, 1Н);

7>2-7>84 (мультиплет, 8Н); 7>94 (дублет, 1Н) (CDCl$):1,31 (триплет, 0,5 х ЗН); 1,32 (триплет, 0,5 х ÇH); 1,47 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,48 (сииг" лет, 0,5 х ЗЙ); 1,56 (дублет 0,5 х ÇH); 1,58 (дублет, 0,5 х ÇH); 1,64 (синглет, 0,5 х ÇH);

1,66 (синглет, 0,5 х ЭН); 2,09 (синглет, ЗН);

4,14-4,29 (мультиплет, 2Н); 4,45 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,5 (синглет, 0,5 х 1H); 4,53 (двойной дублет, 1H); 5,3 (дублет, ЧН):; 5,44-5,76 (мультиплет, ЗН); 6,79 (триплет, 1Н); 7,3 (триплет, 1H); 7,4 (дублет, 1Н); 7,74 (дублет, 1Н) 1681730

Продолткение табл,1

2 3

1 — — -тСН,О,СС(СН,)3 сн с-сн сн(сн3)о сснв

СНЕС%СН о п сн(сн )осос н

Сн сасн О

I сн(снб) ососн(сн ) си о сн

0 и

СН,СН(СН,), сн снй

0

Сн(снб) ОСОС Н9 сн-сн (СПС19 ): 1, 1,7 (синглет, 9И); 1,43 (синглет, ЭН);

1,66 (синглет, ЭИ); 2,33 (мультиплет, 1Н); 4,5 (синглет, 1H);4,5 (двойной дублет, J = 4 и 8 Гц, tH); 5,2 (АВ-квартет, Л = 10 Гц, 2И); 5,7 дублет, J 8 Гц, 1H); 5,8 (AH-квартет, J 5,5 Гц, 2Н);

7,3-7, 37 (мулътпппет> 2H); 7,5-7,53 (мультиплет, 18)> 7,75-7,77 (мулътиплет, ill) (СЮС13):1>42 (сннглет, 0,5 х ЭН); 1,43 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,49 (дублет, 0,5 х ÇH); 1,51 (дублет, 0,5 х 3H); 1,62 (сппглет, 0,5 х ÇX); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,05 (снпглет, 0,5 х ÇH); 2,06 (синглет, 0,5 х ЗН)1 2,34 (мультиплет> 1Н)1 4,4 (0,5 х 1Н, синглет);-4,45 (сипглет, 0,5 х 1Н); 4,46 (двойной дублет, 1Н)> 4,84-5,24 (мультиплет, 2Н); 5,48-5,66 (мультиплет, 2И); 6,78-6,9 (мультиплет, 1H);

7>2-7,3 (мультиплет, 2Н); 7,4 (дублет, 1Н); 7, 66 (дублет, 1Ч) (С0013 ):1,44 (сипглет, 0,5 х ЭН); 1,46 (синглет, О 5 х ЗИ) 1,56 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,58 (дублет, 0,5 х ЭН); 1,64 (сипглет, 0,5 х ЭН); 1,66 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,38 (мультиплет, 1Н); 4,21 (квартет, 0,5 х 2Н); 4,22 (квартет, 0,5 х 2Н); 4>44 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,49 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,5 (двойной дублет, Л 4 н Я Гц, 1Н); 4,9-5,26 (мультиплет, 2Н); 5,48-5,66 (мулътиплет, 2H); 6,7-6,82 (мулътиплет, 1Н); 7,1-7,34 (мультиплат, 2Н); 7,4 (дублет, 1H) ° 7,64 (дублет, 1Н) (CDC13) 1»26 (дублет, 0,5 х 6Н); 1,28 (дублет, 0,5 х 6Н); 1,42 (синглет, 0,5 х ЭН); 1>43 (сннглет>

0,5 х ЗН); 1,53 (дублет> 0,5 х ÇH); 1,55 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,6 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,62 (синглет, О, 5 х ЗН); 2, 35 (мультиплет, 1Н); 4, 4 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,45 (сннглет, 0,5 х 1Н); 4,46 (двойной дублет, T 4 и 10 Гц, 1Н1; 4,76-4,92 (мультиплет, 1Н); 4, 92-5, 24 (мультиплат, 2Н); 5, 46-5, 64 (мультнплет, 2H); 6,66-6,8 (мультиппет, 1H); 7,1-7,3 (мультиплет, 2И); 7,37 (дублет, 1Н); 7,62 (дублет, 1Н) (свС1 ) з 1,58 (сннглет, 3H); 1,69 (синглет, ЭИ);

2,94 (синглет, ЭИ); 2,96 (синглет, ÇH); 3, 14 (дублет, 1Н); !>,51 (синглет, !Н); 5,43 (двойной дублет, J 4,5 и 1О Гц, 1Н); 4,79 (квартет, J 14,5 Гц, 2Н); 5, 32 (дублет, 1Н); 5, 47 (двойной дублет, J 4 и 10 Гц, 1Н); 5,59 (дублет, J 4,5 Pq, 1Н); 5,68 (дублет, 1Н); 7,2-7,4 (мультиплет> ЗН);

7,56-7,58 (мультиплет, 1Н); 7,71-7,74 (мультнплет, 1Й), (С))С13) г1,45 (сииглет, 0,5 х ЗН)1 1,49 (синглет, 0,5 х ЭН);. 1,58 (синглет, 0,5 х ЭН); 1,61 (синглет, 0,5 х ÇH); 4,51 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,54 (синглет, 0,5 х 1И); 4,48-4,64 (мультиплат, 1Н); 5,28-5>7 (мультиплет, 4Н); 7,2-8,7 (мультиплет, 10H) (CDC13)? 1>09 (триплет, ЗИ); 1,38 (синглет, 0,5 х ЗН) ;

1,38 (синглет, 0,5 х ЗИ); 1,40 (синглет, 0,5 х ЗН);

1 ° 47 — 1 ° 50 (мулътиллет, ЗН) 1> 57 (синглет, 0,5 х Зн); 1,59 (синглет, 0,5 х ÇH); 2,3 (квартет>

2Н) 4,39 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,44 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,57 (двойной дублет; 1Н); 5,26-5,44

1681730

Продслпенне i0áë. !

3 (мультиплет, 2H); 5,52 (дублет,,У = 4,5 ГИ, 0,5 х 1H); 5,53 (дублет„,Т = 4,5 Гц, 0,5 х 1H);

5,67 (дублет, 1Н); 6,78-6,9 (мультнплет, !Н);

7,16-7,22 (мультиплет, ЗН) 7>4-7„5 (мультиплет, 1H); 7,6-7,7 (мультиплет, 1Н) 3) е 3

СН О СС Н3.

Таблица 2

Реэультаты испытаний активности i» viva слолных эфиров пенициллановых кислот формулы

ОН н., н (,"НЗ

О СО В ! 2 2

К К

Биологическая ценность, Х с,н о,соси(сн )(СН 3) 3 ССОеСН g сн; сн, 0 0

О>

СеНЗСО СНе (СН3 )а Снасосн (Сн 3)с н о соси(сн )(СН,), Ссое СНснэ-,Тсн„ с сн со сн - о °

С Н Соесн(СН,1С,Н Coоаои,сн3со,сн(сн3)(CH3) 3 CCO CH >

СН3соаСНа Н37= —,. Н3 а а

0 с н о соси(сн,) о (сн ) ссо сн (CH3)q CHO3COCH(CH3)Стн30е>.ОСН(СНЗ)3 () CHi о -б си

СН

38

Cll

33 сн!

Се1.3С,Н3

CН37

27 сн—

26 се H3 с н„СН ÑHе

СН СНа

66

65 сн,сн61

СИ =CHZ

СН2 СН

Сне=Си

29

18

Сиа=СН

СИ3БСН232

22 сн,sсн, РСН,—

35

FC1 l 2

СН «СCH =С17

18 си"-c— (CDCl3):1,39 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,4 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,48 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,49 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,58 (синглет, 0,5 х ÇH); 1,6 (синглет, 0,5 х 3H); 2,04 (сингнет, ÇH); 4,39 (синглет, 0,5 х 1Н(; 4,44 (синглет, 0,5 и !и); 4,57 >двойной дублет, и = !6 Гц, 1H); 5,32-5,43 (мультиплет, 2H);

5,52-5,54 (мультиплет, !Н); 5,67 (дублет, 1Н);

6,84-6,87 (мультиплет, !Н); 7,23-7,31 (мультиплет, 3H); 7,48-7,50 (мультиплет, 1Н); 7,66-7,69 (мультиплет, 11!) (CDCI3 ): 1, 12 (триплет, Зн); 1, 37 (синглет, ЗН);

1,59 (синглет, ÇX); 2,36 (квартет, 2Н); 4,45 (синглет, 1Н); 4,58 (двойной дублет, J. 6 и 10 Гц, 1Н)> 4,77 (синглет, 1Н); 5,3-5,46 (мультиплет, 2Н); 5>52 (дублет, J = 6 Гц, 1H); 5,6-5,9 (мультиплет, ЗН);

7, 1-7,3 (мультиплет, 2Н); 7,4-7,5 (мультиплет, !

H); 7,6-7>7 (мультиплет, 1Н)