Способ получения 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен) пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами

 

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, получения 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы R<SB POS="POST">1</SB>O(O)C...CH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-CH-N-C(O)-C=CH=R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H, аллил или катион щелочного металла

R<SB POS="POST">2</SB>-винил, фенил, N-метилпирролил-2, N-ацетилпирролил-2, фурил-2, тиенил-2, хинолил-2, 1-оксохинолил-2, пиридил-2 (он может быть замещен в положении 6 метилом или хлором или в положении 3 аллилоксигруппой, или в положении 4 метоксигруппой), пиридил-3, пиридил-4, 4,6-диметилпиримидинил-2 или пиразинил-2, которые обладают свойством ингибировать β - лактамазу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых соединений, усиливающих ингибирующее β - лактамазу действие антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового рядов. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединений формул CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-O-C(O)...CH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-CH-N-C(O)-C(-H)(...BR) и R<SB POS="POST">2</SB>CHO (R<SB POS="POST">2</SB> - см.выше) и метилмагнийбромида в среде тетрагидрофурана при (-78°С). Образующееся соединение общей формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-O-C(O)...CH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-CH-N-C(O)-C(-H) [...chr<SB POS="POST">2</SB>(OH)] (R<SB POS="POST">2</SB> - см.выше) дегидратируют ангидридом или галоидангидридом карбоновой или сульфоновой кислоты и органическим основанием в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре. Затем выделяют целевой продукт в виде аллилового сложного эфира или свободной кислоты, или ее соли с щелочным металлом. Новые соединения усиливают активность β - лактамных антибиотиков , в частности, в отношении микроорганизмов, стойких или частично стойких к данным антибиотикам. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

g„Z ЯЗВА (ф (<,.-1 <» 3)<.!т< ; < <)C54$3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

;6 С дкй » :т

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027101/23-04 (62) 3844124/23-04 (22) 17.03.86 (23) 28.01.85 (31) 575354 (32) 30.01.84 (33) US (46) 15.09.89. Бюл. 34 . (71) Пафайзер Инк. (US) (72) Юхпинг Лианг Чен (TM) (53) 547.789.61.07 (088.8) (56) Патент ClllA М 4287181, кл. 424-114, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСО-6-(ЗАМЕЩЕННЫЙ МЕТИЛЕН)ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ АЛЛИЛОВЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ СО ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛ.ЛАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения 1,1-диоксо-б-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы К<О(О)С...СН-С(СН,) -S(0?z -ÑÍ-—

-C(О)-C = CH-К„гпе К, — 11, алони или катион цепоиного иеталпа; К винил, фенил, N-метилпирролил-2, Nацетилпирролил-2, фурил-2, тиенил-2, хинолил-2,1-оксохинолил-2, пиридил-2

:(он может быть замещен в положении

6 метилом или хлором или в положении

Изобретение относится к способу получения новых химических соедине„„Я0„„1508961 A 3 (51) 4 С 07 " 499/00//A 61 K 31/43

3 аллилоксигруппой, или в положении

4 метоксигруппой), пиридил-3, пири дил-4, 4,6-диметилпиримидинил-2 или пиразинил-2, которые обладают свойством ингибировать ф-лактамазу, что может- быть использовано в медицине.

Цель — создание новых соединений, усиливающих ингибирующее /3-лактамазу действие антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового рядов. Гинтез целевых соединений ведут реакцией сое.динений формул СН = СН-СН -О-C(0)... ...СН-С(СН ) -$(0) -СН-N-C(0) — С(-Н) (...Вг) и RzoHÎ (R — см. выше и метилмагнийбромида в среде тетрагидрофурана при -78 С. Образующ<ееся соединение об<ей о м лы СН = СН-СН—

-О-С(О)... Н-С(СН,) -S(0), — ÑÍ- -С(О)-с(— н) <...снк (он)< (к - он. ааеа) дегидратируют ангидридом или галоидангидридом карбоновой или сульфоновой кислоты и органическим основа" нием в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре. Затем выделяют целевой продукт в виде аллилового сложного эфира или

J, свободной кислоты, или ее соли с щелочным металлом. Новые соединения

,усиливают активность /5-лактаматных антибиотиков, в частности, в отношении микроорганизмов, стойких или частично стойких к данным антибиотикам.

6 табл. ний, а именно 1,1-диоксо-б-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или

3 150896 их сложных аллиловых эфиров или их солей со щелочными металлами, которые способны ингибировать В -лактамазу и могут быть применены в сочетании с ан- 5 тибиотиками пенициллинового и цефалоспоринового рядов.

Цель изобретения - получение новых соединений, усиливающих ингибирующее -лактамазу действие антибио- 10 тиков пенициллинового и цефалоспоринового рядов.

Пример 1. Аллил-6-альфа-(N-метилпиррол-2-ил)оксиметил-1,1—

-диоксапеницилланат. 15

Аллил-б-альфа-бром-l,l-диоксопеницилланат (520 мг, 1,48 ммоль) растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) и охлаждают до -70 С, Прибавляют раствор метилмагнийбромида 20 (0,52 мл, 2,05 M раствор в ТГФ) и

О смесь перемешивают при -78 С в течение 5 мин. Прибавляют N-метилпиррол-2-карбоксальдегид (162 мг, 0,16 мл) о и перемешивание при -78 С продолжают в течение 20 мин. Смесь выливают в насыценный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния.

Выпариванием растворителя под вакуу- 30 мом получают 466 мг сырого продукта, который очищают хроматографированием на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (9: 1) °

Получают 180 мг (32 ь) чистого целевого соединения.

Н ЯМР (С?)С1э), 8, ч. на млн:1,4 (с., ЗН); 1,62 (с., 3Н); 3,68 (с., 3Н);

4,0-4,4 (и,, 1Н); 4,42 (с,, 1Н); 4,5- 40

4,8 (м., 3Н); 5,0-6,0 (м., 4Н); 6,06,7 (м., 3H).

Пример 2. Аллил-6(Е)-(N-метилпиррол-2-ил)-метилен-l,l-диоксопеницилланат. 45

Аллил-6-альфа-(N-метилпиррол-2-ил)оксиметил-!,l-диоксопеницилланат (180 мг, 0,47 ммоль) растворяют в 3 мл

ТГФ и 0,15 мл уксусного ангидрида.

К раствору прибавляют 0,2 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилаце1атом. Органический слой сушат, растворитель выпаривают под вакуумом, получая 162 мг соединения, в котором еще остается исходное соединение. Это соединение растворяют в метиленхлориде (3 мл). В него прибав-1 4 ляют 0,15 мл ацетилхлорида и 0,2 мл пиридина, Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и обрабатывают так, как указано выше.

Получают 140 мг сырого продукта, который очищают хроматографированием на силикагеле.

Получают 72 мг (424) чистого продукта. Перекристаллизацией из этилацетата получают бесцветные игольчатые кристаллы.

Н ЯМР (СЭС1,,), 3, ч. на млн:

1,45 (с., 3H), 1,65 (с., 3H); 3,7 (с., 3H); 4,4 (с., 3H); 4,6-4,9 (м., 2Н);

5,1-6,4 (м., 4Н); 6,6-7,0 (м., 2Н);

7,5 (дв.д., 1 H) .

Пример 3. 6(Е)-(N-метилпиррол-2-ил)метилен-l,l-диоксопеницилланат натрия.

Раствор 46 мг аллил-6(Е)-(N-ме-. тилпиррол-2-ил)метилен-l,l-диоксопеницилланата, 5 мг тетракис(трифенилФосфин)палладия (О), 4 мг трифенилфосфина и 1 мл метиленхлорида перемешивают в атмосфере азота в течение

5 мин. Результирующую смесь разбавляют 1 мл этилацетата и прибавляют

0,25 мл раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтруют, осадок промывают этилацетатом, диэтиловым эфиром.

Получают 30 мг желтого твердого соединения. Н ЯИР (О 0), О, ч. на млн: 1,50 (с., 3Н); 1,60 (с., 3H); 3,65 (с., 3Н); 4,10 (с., 1Н); 5,4 (с., 1Н); 6,16,5 (м., 1Н); 7,0 (широкий с., 2Н);

7,2-7,4 (м., 1Н).

ИК-спектр (KBr), см : 1568, 1616, 1660, 1745, 3465.

Пример 4. С использованием

13 подходящего альдегида формулы R СНО по примеру 1 получают соединения, приведенные в табл.1.

Пример 5. Аллил-6-(фуран--2"ил)метилен-l,l-диоксопеницилланат, (Е)- и (Z)-изомеры.

К раствору 310 мг (0,84 ммоль) аллил-6-альфа-(фуран-2-ил)оксиметил-l,l-диоксопеницилланата в 5 мл метиленхлорида прибавляют 0,14 мл (1 ммоль) триэтиламина и 0,1 мл (0,924 ммоль) трифторметилсульфонилхлорида и смесь перемешивают в атмосФере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят водой, 5 15 проводят экстрагирование метиленхлоридом, экстракты сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают под вакуумом и получают 330 мг сырого продукта. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента получают 130 мг продукта, который, как показывает анализ с по- . мощью жидкостной хроматографии высокого давления, представляет собой смесь 4:1 (Е)- и (Z)-изомеров ° Н ЯМР (CDC1 ), о ч. на млн:

1 47 (с., ЗН); 1 61 (с., ÇH); 4 47 (с., 1Н); 4,75 (д., 2H); 5,1-6,2 (м., 4H) 5,52 (дв.д., 1H) 6,8 (м., 1Н); 7,15 (д., 1Н); 7,6 (д., 1 Н), fl р и м е р 6. Исходя из соответствующих соединений, полученных по примеру 4, согласно примеру 5 получают аллил-6-замещенный метилен-l,l-диоксопеницилланты, приведенные в табл.2 и 3.

Пример 7. Используя в качестве исходных продуктов аллиловые эфиры 6-замещенный метилен-l,l-диок. сопенициллановой кислоты, полученные по примеру 6 согласно примеру 3, получают приведенные в табл.4 и 5 соответствующие натриевые соли или при использовании 2-этилгексаноата. калия вместо 2-этилгексаноата натрия соответствующие калиевые соли.

Пример 8. 1,1-Диоксид-б(Е)фенилметиленпенициллановой кислоты.

К раствору 0,1 г (0,28 ммоль) аллил-6(Е)-фенилметилен-1;1-диоксопеницилланата, 20 мг трифенилфосфина и

20 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (О) в 3 мл этилацетата прибавляют 0,57 мл 0,5М раствора 2-этилгексаноата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выстаивания в холодильнике в течение 65 ч осадок не образуется. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и отделенный водный слой доводят до рН 1,8 разбавленной хлористоводородной кислотой, экстрагируют свежим этилацетатом, Экстракты сушат над безводным сульфатом натрия.

Растворитель удаляют под вакуумом и получают 62 мг (69 ) продукта в виде желтых кристаллов (из ацетона).

Н ЯИР (СП СОСР ), 6, ч. на млн:

1,55 (с., ÇH); 1,65 (с., ЗН); 4,43 (с., 1H); 5,95 (д., 1H); 7,3-7,9 (м., 6H); 8,7 (ш.с., 1Н).

08961

ИК-спектр (KBr), см : 1327, 1685, 1737, 1772, 2929, 2961, 3108, 3477, Пример 9. 1,1-Диоксо-б(Е)5 — (2-пиридил) метиленпеницилланат натрия.

Смесь аллил-l,l-диоксо-б(E) †(2-пиридил)метиленпеницилланата (0,14 г, 0,4 ммоль), 20 мг тетракис(трифенил1Q фосфин)палладия (О) и 20 мг трифенилфосфина растворяют в 2 мл этилацетата и в атмосфере азота прибавляют 0,8 мл (0,4 -ммоль) 0,5И раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате.

Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

5 мин. Результирующий осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат и получают 0,13 г (953) натрие20 вой соли в виде твердого желтого соединения. Н ЯМР (D 0), 8, ч. на млн: 1 50 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 4,23 (с., 1Н); 5,90 (д., 1Н, 1 Гц); 7,1-8,0 (м., 4Н); 8,57 (м., 1Н).

ИК-спектр (KRr), см : 1590, 1621, 1770, 3454, Процесс воспроизводят, используя

50 мг (0,12 ммоль) аллил-6-(3-аллилокси-2-пиридин)метилен-l,l-диоксопеницилланата, 5,2 мг трифенилфосфина, 5,2 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 0,24 ммоль 2-этилгексаноата калия (2 молярных эквивалента ис35 ходного аллилового сложного эфира) в

1,5 мл этилацетата. Смесь перемешива.ют в течение 18 ч. Этилацетат удаляют с помощью пипетки, остаток дважды промывают с помощью порций в 1 мл

4О этилацетата. Получают 43 мг темного твердого соединения, которое как установлено, представляет собой дикалиевую соль б-(Е)-(3-окси-2-пиридил)— метилен-l,l-диоксопенициллиновой кис"

45 лоты.

I Н ЯМР (n О), 8, ч. на млн: 1,56 (с., 3H); 1,62 (с., ЗН); 4,27 (с., 1Н); 6,00 (д,, 1Н); 7,29 (м., 2Н);

5о 7,80 (д., 1H) 8,04 (л., 1Н) °

Соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают свойствами ингибиторов Р-лактамных фер" ментов. Соединения усиливают актив55 ность Р -лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов), в частности против тех микроорганизмов, которые являются стойкими или частично стойкими к Р --лактамному анти1508961 биотику за счет продуцирования ферментов ((-ëàêòàìàç), которые могут иным путем разрушить или частично . разрушить Я -лактамный антибиотик.

Таким образом, возрастает спектр активности -P -лактамного антибиотика.

Хотя новые соединения являются эффективными при усилении активности р-лактамных антибиотиков .вообще, 10 обнаружено предпочтительное их использование в сочетании с пенициллином или цефалоспорином °

Целевые соединения могут быть применены отдельно от р -пактамного, 15 антибиотика, однако предпочтительнее использовать обьединенные дозировочные формы. Фармацевтическая композиция либо для перорального, либо для парэнтерального использования со- 20 держит от 1:3 до 3:1 Р -лактамазный ингибитор и р-лактаматный антибиотик, в количествах, достаточных для успешного лечения микробного заражения у млекопитающего в единичной или в мно- 25 жественных дозировках.

Ингибирующие P-ëàктамазу соединения не проявляют никаких признаков токсичности при требуемых дозах их использования или в количествах, 30 близких к этим дозам. Эти соединения можно отнести к категории с низкой токсичностью.

Данные об испытании.

Активность в отношении ингибирова- 3 ния 3-лактамазы в условиях ин витро.

Активность ингибирования -лактамазы определяли путем сопоставления результатов испытания NIC (минимальной ингибирующей концентрации) в условиях 40 ин витро для испытываемого соединения в комбинации с известным антибиотиком ампициллином. Ингибирование Я -лактамазы определяли по степени синергического действия данной комбинации 45 в сопоставлении с одним ампициллином.

Определяли HIC (мкг/мл) известным способом при использовании агара экстракта мозгового ядра (BHI) и применении устройства, воспроизводящего инокулум. Пробирки с выращенным в течение ночи инокулумом разбавляли в

100 раз и использовали в качестве стандартного инокулума (20000-10000 клеток примерно в 0,002 мл поместили 5 на поверхность агара; 20 мл агара

ВНТ. на чашку); Использовали двенадцать двухкратных разбавлений испытуемого соединения с начальной концентрацией подвергаемого испытанию лекарства 200 мкг/мл.

Осуществляли разделение одиночных колоний после того, как температура регистрирующих пластин через 18 ч достигала 37 С. Чувствительность NIC испытываемого организма принята как минимальная концентрация испытываемого соединения или комбинации соединений, способных обеспечить полное ингибирование роста, что может быть определено невооруженным глазом.

Результаты испытаний приведены в табл.6.

Из полученных результатов ясно, что каждое соединение, получаемое по предлагаемому способу, имеет высокую степень активности как ингибитор

Р-лактамазы, поскольку каждое такое соединение проявляет активное действие в ходе данных испытаний против одного или нескольких организмов.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен) пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфирбв, или их солей с щелочными металлами общей Формулы где К вЂ” атом водорода, аллил или катион щелочного металла;

R — винил, Фенил, N-метилпирролил, N-ацетилпирролил-2, Фурил-2, тиенил-2, хинолил-2, 1-оксохинолил-2, пиридил-2, пиридил-3, пиридил-4, 6-замещенный метилом или хлором или 3-замещенный аллилоксигруппой или 3- или 4-заме-щенный метоксигруппой пиридил-2, 4,6-диметилпиримидинил-2 или пиразинил-2, о т л и ч а ю ц| и и с я тем, что, соединение формулы

1508961

Таблица 1

О О

CH

$3

М он, С00СН2СН-СН

ОН

К,-СН„

Выход, 3

Селикагель, элюент (13

СОСН3

78 подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом и альдегидом общей Формулы

R СНО, где R имеет укаэанные значения, в среде тетра гидрофура на и ри температуре -78 С, обра зующееся соеди не ние общей формулы

o o

Он н г р;сн-,„, О Ъ

СООСН СН= СН где R имеет указанные значения, подвергают дегидратации ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты или галоидангидридом сульфоновой кислоты и органическим основанием в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре ,и выделяют целевой продукт в виде аллилового сложного эфира или в виде свободной кислоты или в виде ее соли со,щелочным металлом.

Н ЯМР (CDC1), В, ч. на млн

6-альфа-изомер: 1, 4 (с., 0,39H); 1,5 (с., 2,61H);

1,62 (с., 0,39H); 1,7 (с.„

2,61Н); 3,0 (ш.с., 1H);

4,0-4,4 (м., 1Н); 4,45 (с., IH); 4,5-4,9 (м., 2Н); 5,1- 6,1 (м,, 4Н);

6,3-6,6 (м., 2Н); 7,45 (м., 1H) Смесь б-альфа, 8R- и 6альфа, 8S-иэомеров

1,4 (с., ÇH); 1,60 (с., ЗН); 2,50 и 2,60 (с., 3H);

4,1-4,4 (м., 1Н); 4,4 и

4,5 (с., 1Н); 4,6-5.,0 (м., 3H); 5,1=6,0 (м., 4Й);

6,0-7,2 (м., 4Н) 1,4 (с., ÇH); 1,6 (с

ЗЙ); 3,28 (ш.м., 1Н); 3,8 4,2 (м., 1Н); 4,35 (с., 1Й); 4,45-4,8 (м., 3H)

5,0 -6,1 (м., 4Н); 7,3 (с., 5Н) 1500961

12.ГГродолжение табл.1.1,3 (с., ÇH); 1, 55 (с., ЗН); .4,04 (ш.с., 1Н); 4,35 (с., 1Н); 4,5-4,85 (м., ЗН)р 5,1-6,1 (м,, 4Н)р

7,1-7,4 (м., 1H); 7,6-8,0 (м., 1Н); 8,2-8,7 (м., 2Н) CII

1,3 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,0 (м., 1Н); 4,35. (с., 1Н); 4,4-6,8 (м., 3H); 5,1-6,2 (м., 4Н)р

7,2-7,5 (м., 2H); 8,2-8,6 (м., 2Н) 1,25 (с., 0,75 Н); 1,35 (с., 2,25Н); 1,55 (с., . ЗН); 3,3 (ш.с., 1Н); 4,05 (д.д., 1Н); 4,3 (с., 1Й);

4,3-4,8 (м., ЗН); 5,0-6,2 (м., 4Н); 6,8-7,4 (м,, ЗН) 50

1,4 (с., ÇH); 1,6 (с., .ЗН); 3,0 (ш.с., 1Н); 3,74,0 (м.,1Н) р 4,4-4,8 (м., 4Н); 5,0-6,3 (м., 6Н) СН =СН2

1,36 (с., 1,5Н); 1,40 (с., 1,5Н); 1,60 (с., 1,5H);

1,65 (с., 1 5Í); 3,7 (с., ЗН)р 4,0-4,5 (м., 2Н); 4,4 (с., 1Й)р 4,5-4,8 (м

2Н); 5,0-6,0 (м., 4Н), 6,7 (с °, 1Н); 6,85 (с., 1Н) б-альфа, SS-иэомер: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН);

4,38 (д.д., 1Н); 4,43 (с., 1Й); 4,67-4,75 (м;, 2Н)р

4,67 (д., 1H); 5,3-5,5 (м., 2Н); 5,63 (д., 1Н);

5,85-6,05 (м., 1Н); 7,4 (д„ 1й); 7,8 (д., 1Н) 25

СН3

6-альфа, 82-изомер (с., ЗН); 1,60 (с.

4,22 (д., 1Н); 4,4

1Н); 4,65 (м., 2Н) (с., 1Н); 5,25" 5, 5

2H); 5, 55 (д., 1H)

6,0 (м., 1H); 7,35

1Н); 7,75 (д °, 1Н) 1,36

ЗН); (с., ; 4,88 (м., ; 5,8(д., 150896!

Продолжение таЬл. 1

Г

2 3

CgH> N > 42 Е б-альфа, 8S-изомер: 1,44 (с °, ЗН); 162 (с., ЗН);

3,68 (ш.с., 1Н); 4,31 (д.д,, 1Н); 4,5 (с., 1H);

4,74 (д., 2Н); 4,36 (д., 1Н); 5,4 (м., ЗН) 1 5,9 (м., 1H); 7,5 (м., ÇH);

8,02 (с., 1Н); 8,14 (м., 2Н); 8,14 (м., 2Н);

ИК-спектр, см : 3482;

1802

Ci

N мФ5

253, 1-я 0 фракция (один изомер)

12ь, 2-я фракция (смесь 2 изомеров) .56

1,4 (с., ЗН); 1,57 (с., ЗН); 4,25 (м., 1H); 4,37 (с., О, 7H); 4,42 (с., О,Зй); 4,75 (м., гн);.4,8 (д., О,ЗЙ); 4,85 (д., 0,7Н); 5,25-5,5 (м., ЗН);

5,9 (м., 1Н); 8,25 (м., 2Н)р 8,84 (м. ° 1Н) O.

Н 22

N 1:2 ) смесь

N изоме1,4 (с., 1Н); 1,46 (с., 2Й) 1 1,5 (с., 1Й) 1 1,63 (с,, 2Н)1 4,12 (м., 1Н);

4,22 (м., 1Й); 4,41, 4,46 (с., 1H); 4,6-4,8 (м., 2Н); 4,95 (д., 1Н); 5,25,5 (м., ЗН); 5,9 (м., 1H); 6,95 и 7,05 (с., 1Н)

7,28 и 7,36 (с., 1Н) ров

57 сырой . А (ме9LP нее

8Мр полярный изомер)

F (a " лее полярный изомер) Иенее полярный б-альфа, 8S-изомер: 1,41 (с., 3H);

1,6(с-,ЗН);4,45 (c °,1Н)1

4,4-4,8 (м.,4Н);5,2-5,6 (м.,ЗН);5,7-6,3 (м., 1Н);

7,35 (т., 1H);8,85 (д,гН)

Более полярный б-альфа, 8R-изомер: 1,45 (с., ÇH);

1,6 (с., ЗН); 1,6 (e., ЗН); 4,4 (с., 1й); 4,45 (д.д., 1Н)1 4,7-4,9 (м., 211); 4,95 (д., 1Н); 5,25,6 (м., ЗН); 5, 7-6, 3 (м., 1H); 7,35 (т., 1H);

8,85 (д., 1Н)

l-я фракция: 1,4 (с., ЗН);

1,6 .(с., 3H} 4,2-4,4 (м., 2Н); 4,5-5,0 (м., ЗН); 5,1-6,1 (м., бн); .

7,6 (n., 1й); 8,87 (д., 1Н); 9,23 (с., lH) 1б

1508961.!1родолжение табл.1

N : !

Таблица 2 !

О О

R,ñí сн соосн,сн=сн

Силика- Н ЯНР (CDC1 ), d ч. на млн гель, злюент

Выход, 4

22(Е) .

19 (z) Этиловый эфир

Й

Этилацетат гексан (1: 1) Исходный альдегид-2-карбоксальдегид

35 С два изомера

При меча ние. АВ

С

D—

Е

С

1-ди этоксиметилимида зол1 38-1,40 (д., ЗН); 1 561,57 (д., ÇH); 4,20-4,40 (м., 2Н); 4,59-4,27 (м., 2Н) 1 4,85-4,88 (д., 0,5Н);

5,04-5,06 (д., 0,5Í);

5 26 5 42 (м., 2H); 5 505,62 (м., 1Н); 5,82-6,00 (м., 1H); 7,50-7,86 (и., 1Н); 7,90-8,08 (м., 1H);

9,02-9,10 (м., 1Н)

ИК-спектр: 1800 см хлороформ - этилацетат (9:1); этилацетат - хлороформ (7:3); хлороформ - этилацетат (19:1); хлороформ - метанол (19:1); хлороформ; хлороформ - этилацетат; этилацетат. (Е) -изомер: 1,5 (с., ÇH);

1,7 .(с., ÇH); 4,5 (с., 1Н);

4,7 (д., 2Н); 5,5 (д., 1Н);

5,1-6,2 (м., ЗН); 7,3-7,5 (м., 2Н); 7,7-8,0 (м., 1Н)

8,53-8,.83 (м., 2Н) (Z)-изомер: 1,48 (с., ÇH);

1,6 (c,, ЗН); 4,5 (c., 1H);

4,7 (д., 2Н); 5,25 (с., 1Н);

5,1-6,2 (м,, ЗН); 6,88 (с., 1Н); 7,2-7,5 (м., 1Й); 8,439,0 (м., ЗН) Смесь изомеров: 1,45 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 4,5 (с,, 1Н); 4,7 (д., 2Н); 5,26,2 (м., 4Н); 6,75 (с., 0,3Н); 7,2-7,5 (м., 1,7Н);

1508961

l7 нродолжение табл.2

7,6-7,85 (., 1Н); 8,5-0,83 (м., 2Н) 1,45 (с«« ЗН); 1,6 (с., ЗН);

4,4 (с., ЗН); 4,7 (д., 2H);

5,0-6,2 (м., ЗН); 5,25 (д., 1й); 7,0-7,65 (., 4Н) 14 снс1, S

1,45 (с., ÇH); 1,65 (с., ÇH);

3,7-4,2 (м., 1Н); 4,45 (с., 0,6Н); 4,5 (с., 0,4й); 4,75 (д., 2Н); 5,1-6,4 (м., 7Н) сн -сн2. снс1

Н ЯМР (СПС1. ), d «ц. на млн

Изомер

Выход, Силикагель, элюент

1,5 (с., ЗН); 1,6 (с., ÇH);

4,45 (с., 1Н); 4,7 (д., 2Н);

5 1-6 1 (м., ЗН); 5,8 (д««1Н);

7,3-8,5 (м., 7Н) 28

2-Хинолил

CHC) 34

1, 5 (с., ÇH); 1,6 (с., ЗН);

4,45 (с °, 1Н); 4, 7 (л. ° 2H)

5,1-6,3 (и., ЗН) р 5,75.(д., 1Н); 7,1-7,8 (м., 4й) снс1з

5"Хлор-2-пиридил

СН3 СН, г

ХМГ

8 (794 сырой) снс1

ОСНз г

Гексанэтилацета т (1:1) 1,45 (с««ЗН); 1,6 (с«, 9H);

4,4-4,8 (м., 5H) 5,1-6,3 (м««

6Н); 5,65 (д., 1H); 7,15 (д««

2Н); 7,7 (д., 1H); 8,15 (т««1H) 54

Гексанэтилацетат (1:1) ОСН,СН= CHP

N (0)2

RICH СНЬ, СНЗ

C00CH СН=СН !

1,5 (с., 2,55 (с.

4,7 (д-, 5,7 (д., 7,3 (д««

1,4 (с., 3,8 (с., 4,65 (д.

3H); 5,8

1Н); 7,8

1Н) Таблица 3

ЗН); 1,6 (с., ÇH);

6Н); 4, 5 (с., 1Н);

2Н); 5,0-5,9 (м««ЗН);

1Н); 6,9 (с., 1Н);

1Н) ЗН); 1,6 (с., ЗН);

ЗН); 4,4 (с., 1Н);

2H); 5,3-6,2 (м., (д., 1H) 7,4 (с., (д., 1Н); 8,35 (т., 1508961

19

1,5 (с,, ЗН); 1,64 (c., ЗН);

2,64 (с., ÇH); 4,48 (с., tH);

4,74 (д.т. „2Н); 5,3-5,5 (м., 2H); 5,8 (д., 1H); 7,1-7,2 (м., 2Н); 7,25 (д., 1Н); 7,6 (т., 1Н)

ИК-спектр (КВг)., см: 1 588;

1688; 1728; 1756, 1795; 2931;

2979; 3433

1,56 (с., ÇH); 1;7 (с., ÇH);

4,6 (c., 1H); 4,85 (м,, 2Н);

5,2-6,2 (м., ЗН); 5,8 (д., 1H);

7,4 (д., 1Н); 8,5-9,0 (м., ÇH) 53

СНС1

СНС1 этилацетат (9:1) 40

1,5 (с., ЗН); 1«7 (с., ЗН);

3,9 (с., ЗН); 4,5 (с., 1Н);

4,75 (м., 2H); 5,2-6,3 (м., 3H); 5,7 (д., 1Н); 6,7-7,0 (м., 2Н); 7,2 (д., 1Н); 8,5 (д., 1Н) Очистка не требуется оси ) 1

Н ЯИР (D<0), о, ч. на млн (дельта) ИК-спектр. (КВг), см

Выход, Ж

Иэомер .

250 МГц: 1,5 (с., ÇH); 1,6 (с., ЗН); 4,25 (с., 1Н); 5,57 (с., 0,25H); 5,9 (с., 0,75Н);

6,65 (м., 1Й); 7, О (д., 1Н);

7,17 (д.,- О 25 Н); 7,36 (с., О, 75H); 7, 78 (м., 1Н)

1621; 1678;

1764; 2979;

3402; 3472

3:1

Е:Z

60 ИГц: (с., ЗН) (с., 1Н) (т °, 1Н)

8,0 (м., 1622; 1728;

1764; 3438

N

1 осн

6о мгц: (c °, ЗН) (c,, 1Н)

7,6 (м., 2Н) 1565; 1619;

1667;,1759;

2950; 3453

CeHs

0 О

R,ÑÍ

"COQNо, Продолжение табл,3

Табли ца 4

1,56 (с., ÇH); 1,65

2,68 (с«« ÇH); 4,25

5,88 (с«« 1Н); 6,5

; 7,о (д., 1н); 7,61H); 8,2 (с., 1Н) 1,45 (с., ЗН) 1 «1,55

; 4,17 (с., 1H) 5,5

; 7,о (c., 1н); 7,273H); 7,6-8,1 (м., 1 508961

21

Продолжение табл.4

1,55 (c., ÇH); 1,62 (с., ÇH);

4,23 (с., 1Н); 6,05 (с., 1H);

7,4-8,8 (м., 5H) 1623; 1778;

3462

1, 55 (с., ÇH); 1,65 (с., ЗН);

4, 3 (с., 1H); 5,6 (с., 1Н);

6,96 (с., 1Н); 7,1-9,0 (м., 4Н) 1303; 16231

1761; 3445

1,5 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН);

4,3 (с., 0,3H); 5,55 (с., О,ÇH); 6,0 (д,, 0,7H); 6,95 (с., 0,3Н); 7,2-7,8 (м., 4,7Н) 1623; 1778;

3448

Е+ Z

1,55 (с,, ÇH); 1,60 (с., ÇH);

4,2 (с., 1Н); 5,8 (с., 1Н);

7,0-7,9 (м., 4Н)

1,59 (с., ЗН); 1,60 (с,, ÇH);

4,22 (с., 0,6Н); 4,3 (с., 0,4Н); 5,53 (с °, 0,4Н); 5,75 (с., 0 6H); 5,5-6 2 (м., ÇH) 1619 ; 1773;

3425

1620; 1773;

3430

1,5 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН);

2,5 (с., ÇH); 4,28 (с., 1Н);

6,05 (д., 1H) 7,2-7,35 (и., 2Й); 7,4 (д,, 1Н); 7,67 (т., 1Н) 77

fIHP (В,О): 20,719; 22,436;

26,032; 68,386; 68,533;

74,489; 120,794; 128,334;

132,843; 140,670; 152,549;

163,012; 174,041; 175,657 (калиевая соль) N

N (калиевая соль) 1614.: 1770; D О + DMS0: 1,5 (с., ÇH);1,6

3406 (с., ЗН); 4,1 (с., 1Н); 5,9 (д °, 1H); 7,5 (д., 1H); 8,59,0 (м., ЗН) 23

1508961

Табли ца 5

0 0 (НЗ

Н2сн -»

C00Na

Иэомер Выход, 3

Физические свойства

Н ЯИР (250 ИГц, DMSO), о, ч. на млн:

1,45 (с., 3H); 1,48 (с., 3H); 3,82 (с., 1H); 5 96 (с., 1H); 7 55 8 55 (м., 7H) 76.

2-Хинолил

ИК-спектр (КВг), см

1619; 1771; 3437

Н ЯМР (250 МГц, DMSO), g ч. на млн:

1,56 (с., 3H); 1,64 (с., 3Й); 4,34 (с., 1H); 6,18 (с., 1Н); 7,45-8,0 (м., 4Н) 86

6-Хлор-2-пи ридил

ИК-спектр (KSr) см

16?4; 1771; 3433

Н ЯИР (250 ИГц, D

1,52 (с., 3Н); 1,60 (с., 6Н); 4,32 (с., 1Н); 6,16 (д., 1H); 7,65-7,75 (м., 3 (17

МЛ

75 ч. на млн

3Н); 2,5 (с., (д., 2Н); 7,35

1Н) ИК-спектр (KBr), см

1629; 1781; 3403

Н ЯМР (250 МГц, СЭС1 ), Р,. ч. на млн:

1,42 (с °, 3H); 1,48 (с., 3Н).; 3,85 (с., 1Н); 3,95 (с., ЗН); 5,85 (д., 1Н); 7,45 (д., 1Н); 7,45-8,0 (м., 2Н); 8,22 (м,, 1Н)

;. ОСН

ИК-спектр (КВг), см

1617; 1767; 3454

ИК-спектр (KSr), см :

1553; 1622; 1769; 3413

1-оксо-2-хинолил гигроскопическая

ИК-спектр (KBr), см

1613; 1760; 3429 соль калия

ОСН СН=СН Е + е 99

1 N

Н ЯМР (DMSO ), 1,35 (с., 6H);

6Й); 1,48 (с., (д., 1Н); 4,75

5,77 (с., 0,6Н) (м., 0,5Í); 6,0 (м., 2Н); 7,4-7 ч. на млн:

1,4 (с., 1,4Н); 1,44 (с., 1,4H); 3,7 (с., 1H); 4,55 (д., 1Н); 5,15-5,5 (м., 2Н);

5,8 (с., 0,4H); 5,8-6,0

-6,2 (м., 0,5Н); 6,75-7,0 ,6 (м., 1Н); 8,2 (д., 0,5H) 25

1508961

26,црополжение табл.5

Таблица 6 (R,=Н,ЩилиК) Организм

ПримечаEnter Morg с1оа Ihorg

678009 97Я001

E.coll

51А470

gleb.

pneum.

53А079

Е. со1 i E.col i

51А129 51А266

Serr

mar

63А095

Ps.

aerug.

52А470

Stapn

aureus

ОIА400

Stapn

aureus

01А005 ние

200 200

100 25

NI PS

200 . 50

200.

3>12

200 200

25 100

А NI

0,20

200 200

100 100

NI А

200

PS

200

0,20

3,12

200 200

50 100

А NI

0,20

200 200

50 6,25

А PS

12,5

6,25

0,20

3,12

200 200

0,78 25

PS PS

0,20

0 13 Ц м г,. I Z

111

3,12

200 200

100 25

А PS

200

PS

200

200 200

12,5 100

PS NI

0,20

0,20

0,20

200 . 200

50 3 12

PS PS

12,5

6,25

200 200 200

0,39 25 1,56

PS PS А

0,20

II

1 1 111

200

PS

200 200

100 6,25

А PS

6,25

3,12

0 ° 20

3,12

0,39

0,20

N

) I 1 п

111

0,20

200 200

50 6,25

А PS

12,5

6,25

3>12 PS г О "3

I II

N I II

200

PS

0,78

0,20

0,20

200 200

100 25

А PS

200

PS

3,12

12,5

0,20

1

О

S 1П

100 200

0,20 100

NI NI

200 . 200 200

12,5 50 3,12

PS PS PS

6,25

1,56

200

PS

0>39

0,20

II

1П

200 200

100 6,25 А PS

6,25

3,12

0,20

3>12

N 200

PS

0,39

0,20

1 1 I I

I11

200 200

100 25

NI PS

200

PS

0,20

3 12

6,25

0,20

200 200

50 6,25

S PS

I2.5

//

II г III

6,25

0,20

3,12

200

PS

1,56

0,20

OC q

О

О III

E + Z Н Я>1Р (D O), 0, ч. на млн:

1,8 (с., 3Н); 1,9 (с., ЗН); 4,56 (c., 1Н);

7,2 (1Н); 7,34 (1H); 7,62 (1H); 8,68 (Н) С ЯИР (?7 О), 13, ". на млн: 20 9; 22 7;

58,7; 64,6; 68,7; 74,6; 113,9; 115,9;

134, О; 134, 2; 154,6; 155, 1; 169,4;

173,7; 175,6

Ингибирование g-лактамазы с использованием предлагаемых соединений

0 0 -сн>

0,20

27

1 508961

Продолжение табл.б ни ам

E.col i Рв °

51A470 aerug.

52А470

К1еЬ.

pneum.

53А079

Serr

coli

А266

Morg

morg

97А001

Enter

c1 оа

67оо09 щаг

63А095

3,12

PS гоо гоо

25 25

PS S

zoo

12,5

zoa .

0,20

NI гоо

3,1z

1ОО

0,20

1, 56

S Ф 1

I осн

200 200

1ОО

NI NI

100 200

0,20 100

NI NI гоо б,г5

200

200 о,га

Н1

1оа

200

PS

S гоо

200 200

О, 20 100

NI N I

1,56

S гоо

1ОО

NI гоо

S гоо

0,20

NI тоо гао

0,20 100

NI . NI

200

PS гоо

NJ гоо

PS

1ОО

NI гоо г 12

a,ã0 . нт

10О

12,5

1ОО

100 нт

200 200

0,20 100

NI NI

3, 12

М!

0,20

0,20

ZO0

zoo

200

PS

200

PS гоо

12,5

200 200 о,za loo

NI NI

zao

1,56

0,78

12,5

200

PS гоо

200 200

0,20 100

NI NI

200 200

100 3,12

NI N

12,5

A гоо

0,20

NI сн = снII

III П р и и е и а н и е, I. Одно соединение.

II..Ампициллин плюс соединение (1:1) .

Пт, Синергия ампициллина.

PSS

А

N лт—

Составитель З.Латыпова

Техред Л.Сердюкова

Редактор Л. Пчолинская

<орректор С.Черни

8аказ 5553/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101

„,1

I

С Осн3 с д

6 явно вйран)енное синергия; синергия; допол няюцее; отсутствие; ,Iìòÿãïíèÿì

Нет пояснения,