Способ получения @ -бензиловых эфиров n-защищенных дикарбоновых аминокислот

 

Изобретение касается эфиров аминокислот, в частности получения а-бензиловых эфиров N-защищенных дикарбоновых аминокислот общей ф-лы X-NH- CH[(CH2)nC

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ6ЛИН (51)5 С 07 С 229/24

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Z-ASP-OBz1+ Z -ASP tOBi1QNj

Bac-Glu-он всс-сгы-о

1О

ДЦГА — Вос-G1u(OBz1)-ОНЛЮГА +

+ Вос-Ии-ОВх1ДНГА .---.

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4725304/04 (22) 02.08.89 (46) 07.02.92. Бюл. N. 5 (71) Физико-химический институт им, А,В.Богатского (72) С;А.Андронати, А.А.Мазуров и В.Г.Журавлев (53) 547.466.07(088.8) (56) J.Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4610.

Pawelezak е1 al. Ory. Prep. and Proc.!м., 1985, 17, 416. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а- БЕНЗИЛОВЫХ

Э ФИ РОВ N-ЗАЩИ ЩЕ Н Н ЫХ ДИКАРБОНО8 blX АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к способамт1олучения а-бензиловых эфиров дикарбоновых аминокислот, конкретно а-бензиловых эфиров N-защищенных аспарагиновой и глутаминовой кислот общей формулы 1, X NHCHC02Як1

I . сн,)„-со,н, где Х-СеНь — СН2 — ОСО (Д,.t = Bu0CO; п=1,2.

Соединения используются в синтезе

Р-аспартил- и у-глутамилпептидов, Известен способ получения а-бензиловых эфиров I. Их получают этерификацией глутаминовой или аспарагиновой кислот 11

HZNGHCOgH 8 1ОН TSOH HPCHC0gSzl (СН )11СО Н (CHz)11CG Bz

И В г. Ж 1710551 А1 (57) Изобретение касается эфиров аминокислот, в частности получения а-бензиловых эфиров N-защищенных дикарбоновых аминокислот общей ф-лы X-NH—

СН((СН2)у С(0) — ОН) — C(0)-.0Bzl, где X — СеНь—

CHz — C(0) — О (Z), 1=С4Н9 — О-С(О); п=1 или 2, используемых в синтезе P-аспартил- и 1в-глутамилпептидов. Цель — повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Его ведут реакцией соответствующей аминокислоты с бензилбромидом в присутствии эквимолярных количеств метилата натрия и краун-эфира — 15-краун-5 или 18краун-6. Эти условия повышают выход целевых веществ до 73% без образования изомерных у-бензиловых эфиров. 2 табл.

H>NCHCOgBzl

I 1, и (СН 1„СОвн

IV C) с последующим селективным расщеплени- у ем дибензилового эфира III и блокирова- у нием аминогруппы (1), выход целевого продукта не превышает 40% в расчете на исходную аминокислоту.

По другому способу ангидриды M-загни- и и щенных дикарбоновых аминокислот подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом в запаянной ампуле.при 100 Д).

BzfOH

z-Asp-0Í z-Asp-0 — -, ИЮ

1710551

Образующуюся смесь а- и у-бензиловых эфиров разделяют дробно содовой экстракцией или в виде дициклогексиламмониевых солей. Выход Z-Asp — OBzl u

Вос-Glu — OBzl не превышает 50 .

Недостатками указанных способов является многостадийность и низкий выход продуктов. В качестве прототипа выбран способ получения а-бензилового эфира

БОК-глутаминовой кислоты (3), согласно которому к триэтиламмониевой соли БОКглутаминовой кислоты прибавляют эквимолярное количество бензилбромида. Через

10 ч продукты реакции — смесь а- и } -бензиловых эфиров переводят в этилацетат, откуда дробной содовой экстракцией с последующим подкислением водного слоя и экстракцией этилацетатом выделяют 44 целевого продукта — а-бензилового эфира

БОК-глутаминовой кислоты. яо — Иц — Вос — Ии OBz1+

И И

+ Qoc - &i@(0 Bri l - OH

Н едостатка ми и рототи па я вля ются дл ительность процесса (10 ч), неоднозначность протекания реакции, образование смеси изомерных монобензиловых эфиров и, как следствие, низкий выход целевого.продукта. Кроме того, возникает необходимость разделения изомеров дробной экстракцией, Цель изобретения — повышение выхода и упрощение способа получения а-бензиловых эфиров N-защищенных аспарагиновой и глутаминовой кислот.

Цель достигается в способе, предусматривающем взаимодействие N-çàùèùåííûõ глутаминовой или аспарагиновой кислот с бензилбромидом тем, что в отличие от прототипа процесс осуществляют в присутствии эквимолярных количеств метилата натрия и краун-эфира (18 краун-6 или 15краун-5).

Указанная совокупность признаков определяет новизну изобретения.

Существенные отличия изобретения объясняются следующим, В литературе известно использование солей карбоновых кислот для получения эфиров в присутствии краун-эфиров, которые выступают в качестве катализаторов межфазного переноса. Выбор соотношения метилата натрия и краун-эфира объясняется следующим, Максимальные выходы а-бензиловых эфиров N-защищенных дикарбоновых аминокислот наблюдаются при эквимолярном соотношении исходной аминокислоты, краун-эфира и метилата натрия, изменение указанного соотношения реа.5 гентов приводит к уменьшению выхода (см, табл. 1), В то же время не известен способ селективного получения а-эфиров дикарбоновых кислот с краун-эфиром. При реализации предлагаемого способа не образуются

10 иэомерные ) -эфиры, что упрощает выделение целевых продуктов. В предлагаемом способе краун-эфир используется не как катализатор межфазного переноса, а для образования комплекса с мононатриевой

15 солью дикарбоновой аминокислоты.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

К раствору N-защищенной дикарбоновой аминокислоты в диметилформамиде

20 прибавляют эквимолярное количество метилата натрия, краун-эфира и бензилбромида. Через 2 ч обычным способом выделяют а-бензиловый эфир N-защищенной аминокислоты.

25 Изобретение иллюстрируетсяследующими примерами.

Пример 1. 3 г {12 ммоль} БОК-глутаминовой кислоты растворяют в 7 мл ДМФА, прибавляют 0.064 г метилата натрия и

30 2,64 мл (12 ммоль) 15-краун-5. Раствор обрабаты вают 1,2 мл (12 ммоль) бензилбромида, перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Прибавляют 50 мл этилацетата, промывают водой (50 мл) органический

35 слой. Этилацетатный раствор сушат, упаривают в вакууме. Получают 2,9 г (73 бензилового эфира БОК-глутамийовой кислоты, т.пл. 93ОС, (а)5=-29,7 (с 2, МеОН).

Аналогично получены Z — Glu — OBzl, 40 70%(30% лит данные), т. пл. 96 С(95 — 96 — лит. данные), (а)о = -10,3 (с 1,7, уксусная кислота) (-10,4 — лит. данные).

Boc-Asp — OBzl, 68 . т.пл. 100 С (10245 104 С вЂ” лит. данные), (a ) f5= -24,6 С (-25 С вЂ” лит. данные) (с 1,0, МеОН).

Z-Asp-OBzl, 72, т.пл. 82 С(84 С-лит. данные), (a)6=8,9 (-9,4 — лит. данные)(с

1,2, АсОН}.

Пример ы 2-7, Иллюстрируют осуществление предлагаемого способа согласно примеру 1. Результаты приведены в табл,1 и 2.

Изобретение имеет следующие преиму55 щества по сравнению с прототипом; синтез а-бензиловых эфиров N-защищенных дикарбоновых аминокислот из комплексов мононатриевых солей N-защищенных глутаминовой и аспарагиновой кислот с краун1710551 взаимодействием.дикарбоновой аминокислоты формулы

Х-NHCHt- 028

1 (снд„со,н

Таблица 1

Влияние соотношения реагентов на время проведения процесса и выход целевого продукта

Табли ца 2

Физико-химические данные полученных соединений

Составитель Л. Иоффе

Техред М.Моргентал

Корректор О. Кравцова

Редактор Е. Хорина

Заказ 310 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул. Гагарина, 101 эфирами протекает однозначно, без образования изомерных у-бензиловых эфиров, в результате увеличивается выход и упро. щается процесс выделения целевых продуктов, кроме того, уменьшается время реакции.

Формула изобретения

1. Способ получения а-бензиловых эфиров N-защищенных дикарбоновых аминокислот формулы

X ВНСНс02вх1

I (сн, „со,и где Х-СеНь-CHz- ОСО (2), t = ВоОСО: п--1,2. где Х и и имеют приведенные значения, с бензилбромидом, отличающийся тем, 10 .что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, последний проводят в присутствии эквимолярных количеств метилата натрия и краун-эфира.

2: Способпоп1, отл ичающийся

15 тем, что в качестве краун-эфира используют

15-краун-5 или 18-краун-6.