Способ получения 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4- деметокси-дауномицинона

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (st)s С 07 Н 15/252

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0 (IH Ri (21) 4356729/04 (62) 4355593/04 (22) 04.11.88 (23) 20.04.88 (31) 8803302 (32) 12.02.88 (33) GB (46) 23.04,92. Бюл, № 15 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT) (72) Микеле Карузо, Антонино Суарато, Франческо Анджелуччи и Федерико Аркамоне (IT) (53) 547.455.566.07 (088.8) (56) Arcamone F., Bernardi1. et al. Sunthesis аnd Antitumor Activily of 4Demethoxydaunorubicin, 4-Demethoxy-7,9diepidaunorubicin, and Their P Anamers.—

Cancer Treatment Report, 1976, v. 60, ¹ 7, р.829 †8.

Патент США ¹ 4077988, кл. 260/376, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- ДЕМЕТОКСИ7-ДЕОКСИ-ДАУНОМИЦИНОНА ИЛИ 4-ДЕМ ЕТО КСИ-ДАУН О МИ ЦИ НО НА (57) Изобретение касается замещенных дауномицинона и, в частности, получения 4-деИзобретение относится к способу получения 4-деметокси-дауномицинонов, полезных промежуточных соединений общей формулы 0

0 ()На, где Rq — водород (1а) или гидрокси (1б), для получения 4-деметокси-антрациклиновых гликозидов с помощью конденсации с подходящими производными сахара.

» ЫЛ,„, 1729294 A3 метокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона общей формулы где R> — Н или ОН, которые могут быть использованы для синтеза 4-деметокси-антрациклиновых гликозидов при конденсации с подходящими производными сахара. Цель изобретения — упрощение процесса. Для этого синтез ведут обработкой растворенного в водной 377-ной соляной кислоте соответствующего аминозамещенного соединения раствором нитрита натрия при

0 — 5 С и перемешивании в течение 1 ч с последующей обработкой 50; -ным раствором гипофосфористой кислоты в течение 5 ч при комнатной температуре, экстрагированием метиленхлоридом и упариванием растворителя при пониженном давлении. В этих условиях исключается стадия разделения оптических изомеров и токсических реагентов и достигается высокий выход целевого продукта.

Известный способ получения целевых

4-деметокси-антрациклинонов включает конденсацию ($)-(-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-6-ацетилтетрамина с хлоридом монометилового эфира фталевой кислоты в среде сероуглерода и метиленхлорида в присутствии А!С!з с получением производного бензофенона, который далее гидролизуют этанольным раствором NaOH и циклизуют в жидкой HF, что дает 4-деметокси-7-дезоксидауномицинон диметиловый эфир. Катализация указанного эфира с этиленгликолем в

1729294 бензоле в присутствии и-толуолсульфоновой кислоты с последующим бромированием с помощью бромсукцинимида и метанольным сольволизом полученного рацемата дает 4-деметокси-7-деокси-7-меток- 5 си-дауномицинон. При обработке трифторуксусной кислотой получают 4-деметокси-дауномицинон.

Цель изобретения — упрощение процесса за счет исключения стадии разделения 10 оптических изомеров и токсических реагентов.

Цель достигается тем, что 4-деметокси4-амино-7-деокси-дауномицинон или 4-деметокси-4-амино-дауномицинон общей 15 формулы () 0H Q

20 ОН Ri где R имеет указанные значения, 1 растворенный в водной 37%-ной соляной кислоте, обрабатывают при 0 — 5 С водным о раствором нитрита натрия при перемеши- 25 вании в течение 1 ч, после чего обрабатывают 50% ным водным раствором гипофосфористой кислоты в течение 5 ч при комнатной температуре с последующим экстрагированием метиленхлоридом и упа- 30 риванием растворителя при пониженном давлении.

Пример 1. Получение 4-деметокси-7деокси-дауномицинона (1а).

1,78 г (5 ммоль) 4-деметокси-4-амино-7- 35 деокси-дауномицинона (1а), растворенного в 75 мл водной 37%-ной соляной кислоты, охлаждают при 0 — 5 С и добавляют 75 мл водного раствора, содержащего 0,6 r нитрита натрия. Полученную смесь перемешива- 40 ют в течение 1 ч при 0 — 5 С. Затем добавляют 75 мл водного раствора 50%-ной гипофосфористой кислоты и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч при интенсивном пере- 45 мешивании, Полученный раствор разбавляют 200 мл воды и экстрагируют метилендихлоридом, Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и раствори- 50 тель удаляют при пониженном давлении с получением 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона (1а) с количественным выходом

1,7 г, аналитически сравнимого со стандартным образцом. 55

Пример 2. Получение 4-деметокси-дауномицинона(1б).

1,86 г (5 ммоль) 4-деметокси-4-аминодауномицинона превращают в соответствующий 4-деметокси-дауномицинон описанным способом. Выход 1,8 г соединение 1б, аналитически сравнимого со стандартным образом, 1Н-ЯМР 300 МГц, (СОС!з), д: 2,19 (дд, J

= 4,8; 14,5 Гц; 1Н, 8 ах. Н); 2,37 (ддд, J = 2,0;

20; 145 Гц; 1Н, 8 зкв. Н); 243 (с, ЗН, СО СНз); 2,95 (д, J = 18,6; 1Н, 10 ах. Н); 3,20 (дд, J = 2,0; 18,6 Гц; 1Н, 10 экв. Н); 3,83 (д, J = 4,8

Гц; 1Н, 7-ОН); 4,55 (с, 1Н, 9-ОН); 5,32 (ддд, J

= 2,0; 4,8 Гц; 1Н,.7-Н); 7,84 — 7,86 (м, 2Н, 2,3Н); 8,33 — 8,36 (м, 2Н, 1,4-Н); 13,30 (с, 1Н, 6-ОН); 13,60 (с, 1Н, 11-ОН).

УФ-Спектр (в EtOH), Л: 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514, Лмакс = 252 пм, ИК-спектр (табл. КВг), w, см; 3450, 1715, 1625, 1585. (a)n (С = 0,1 в диоксане) +164 .

М.C„m/Z = 368 (М+, осн,пик).

ТСХ на пластинке Kilselgel (Merck) с использованием смеси хлороформ:ацетон (8:2 по объему) RFs = 0,70.

Способ позволяет получать целевые продукты в виде оптических изомеров, исключая токсические реагенты с достаточно высоким выходом.

Формула изобретения

Способ получения 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона общей формулы () OH Ri где Ra — водород (1а) или гидрокси (1б), отличающийся тем, что соответственно

4-деметокси-4-амино-7-деокси-дауномицинон или 4-деметокси-4-амино-дауномицинон общей формулы

МН О ОН Я, где R< имеет указанные значения, растворенный в водной 37%-ной соляной кислоте, обрабатывают при 0 — 5 С водным раствором нитрита натрия при перемешивании в течение 1 ч, после чего обрабатывают 50%-ным водным раствором гипофосфористой кислоты в течение 5 ч при комнатной температуре с последующим зкстрагированием метилендихлоридом и упариванием растворителя при пониженном давлении.