Способ получения лактамов
сОюз сОВетсних
СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТ У
8- (СН2) hR (СН2) 1П
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613462/04 . (62) 4203780/04 (86) РСТ/,тр 87/ИОО86 (10.02,87) (22) 13,. 02,89 (23) 07.12. 87 (31) 61-79174 (32) 08.04.86 (33) л (46) 23.07.92, Бюл. Н 27 (71) Хисамицу Фармасьютикал Ко., Инк. (JP) (72) Масаеси Тсудзи, Хисатака Иноуе, Теруми Хатия, Микио Никасима, Масару Саита, (()дзи Симозоно, Акира Накагава и Митинори Сакаи (JP) (56) Общая органическая химия./ Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. Т.4, М.: Химия, 1983, с. 411. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТАМОВ
,57) Изобретение касается замещенных лактамов, в частности получения соединений общей формулы
:Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно лактамов общей формулы где R = -0(С4-С„ )-алкил илиS (C -С m = 1 или 3; и = 2 - 10, 09) пп (51)5 С 07 D 207/27, 227/087// А 61 К 31/395 Е- (СН) „-М-С (О) -СН -Ct — (Cyg ),„(Z) где R = О (С -С„ )-алкин; S-(С -С„)алкил, m =1 или 3, и =2 — 10, которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарственных веществ, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л Na-N-C(0)-(СН ) (СН ) „„(II); (СН2)),,-Вх (III) a среде инертного органического растворителя при кипении реакционной смеси. Новые вещества малотоксичны и не оказывают раздражающего воздействия на кожу, увеличивают ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu, повышают гипоглицеминовую активность s крови без раздражения слизистой оболочки, а также усиливают фармакологические эффекты широкого диапазона лекарств. 19 табл. которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарственных веществ и могут найти применение в медицине в качестве промоторов абсорбции. Цель изобретения - разработка на t ,основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойст вами. Пример 1..В смесь 0,93 г 604-ного гидрида натрия и 100 мл сухого толуола по каплям добавляют раствор 3,00 r н-октилового спирта 1750422 в Голуоле., посл» чего к11пятлт с обратным холодильником 1 ч, а затем вводят 14,1 г 1,3-дибромпропана с последующим дополнительным кипячением с обратным холодильником в течение 12 ч и фильтрованием с целью уда.пения нерастворимых материалов и получением фильтрата. Полученный таким obразом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют, получив 4,59 r светло-желтого 8-(3-бромпропилокси)-октана. 4,59 г полученного таким образом 8-(3-бромпропилокси)-октана доЬавляют в смесь 2,07 г азациклогептан-2она с 0,80 г 603-го гидрида натрия и 150 мл сухого толубла, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с Ф целью удалить нерастворимые материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегоняют, получив 3,60 г бесцветного 1-| 3-(октилокси)— пропил -азациклогептан-2-она, Заключительную операцию перегонки проводят с помощью печи с вращающейся стеклянной труЬкой GT0-250R Для удобства температуру и давление, при которых проводят эту операцию перегонки, выражают в разделе "Температура колонки". Полученное таким оЬразом бесцветное соединение характеризуется следующими внешним видом, температурой колонки и данными элементарного анализа. Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт. о Температура колонки: 121 - 124 С при остаточном давлении 0,3 мм рт ст. Данные элементного анализа для С<7 Н ИО с Вычислено,i: С 72,04; Н 11,73; N 4,94, Найдено,Ж: С 71,92; Н 11,85; N 4,91. Пример 2. В смесь 0,44 г 601-го гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,58 г н-децилового спирта в бензоле, кипятят с обратным холодильником 1 ч, после чего вводят 5,64 г 1,25 f5 55 дибромэ та на, а за т ем дополнительно кипятят с обратным холодильником 15 ч с последующим фильтрованием с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат, Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,18 г светло-желтого 10- (2-бромэтилокси)декана. 2,18 г полученного таким оЬразом 10-(2-бромэтилокси)-декана добавляют в смесь 0,70 г 2-пирролидона с 0,36 г 604-го гидрида натрия и 50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником R течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы, и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегоняют, получив 1,/3 г бесцветного 1-Р-(децилокси)-этил а за циклоп @н1а н-2-она . Внешний вид: бесцветное прозрачное маслопоЬодное вещество. Температура колонки: 115 - 121 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст, Данные элементарного анализа для С1 Нз1МО „ Вычислено, ь: С 71,330; Н 11,60; N 5,20. Йайдено, Ф С 71 15 Н 11 67; 5,13 ° Пример 3. В смесь 0,44 г 603-го гидрида натрия с 50 мл сухого толуола по каплям вводят раствор 1,16 г н-гептилового спирта в толуоле, кипятят с обратным холодильником ч, а затем вводят 6,48 г 1,4-дибромбутана, после чего дополнительно кипятят с обратным холодильником 15 ч с последующим фильтрованием с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 1,90 r светло-желтого l-(4-бромбутилокси)-гептана. 1„90 г полученного таким образом 7- 4-бромбутилокси)-гептана доЬав5 175 ляют в смесь 0,64 г 2-пирролидона с 0,33 г 604-го гидрида натрия и 50 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю .яссу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего, наконец, перегоняют, получив 1,65 г бесцветного 1-(4-(гептилокси)-бутил1-азациклопентан-2-она. ! Внешний вид: бесцветный прозрач-! <, ный,маслоподо(куцый продукт., Температура колбнки: 108 — 112 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст. Данные элементного анализа для С Н 29ИО . Вычислено,3: С 70,54; Н 11,44; х 5,48.. Найдено, Ж: С 70>81; H 11 53; N 5,21! Пример 4. 1.02 г н-гексилового спирта, 7,32 r 1,6-дибромгексана, 2,24 г порошкообразного гидрата окиси"калия и 50 мл диметилсульфоксида смешивают между собой при комнатной температуре в течение 15 мин, подвергают экстракционной обработке дихлорметаном, в результате чего получают экстракт. Полученный таким образом экстракт промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, пОсле чего, .наконец, перегоняют получив 2,16 r светло-желтого 6-(6бромгекси)-гексана. 2,16 г полученного таким образом 6-(6-бромгексилокси)-гексана добавляют в смесь 0,69 г 2-пирролидона, 0,36 г 60 ь-го гидрида натрия и 50 мл бензола, который пблучают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 15 ч, ! а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют получив 1,70 г бесцветного 1-(6-(гексилоксид)-гексил) -азациклопентан-2она. 0422 Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество. Температура колонки: 118 — 122 С при остаточном давлении 0,2 мм рт,ст. Данные элементного анализа для C i6H31 Nn " Вычислено,i: С 71,33; Н 11,60; N 5,20. 10 Найдено,i: С 71,21; Н 11,68; N 5,03, Пример 5., 1,02 r и-гексилового спирта с 6,90 г 1,5-дибромпентана, 2,24 г порошкообразного гидрата окиси калия и 50 мл диметилсульфоксида смешивают между собой при комнатной температуре в течение 12 ч, подвергают экстракционной обработке дихлорметаном, в результате чего получают экстракт. Полученный таким образом экстракт промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют, получив 1,82 r светло-желтого 6-(5-бромпентилокси) — гексана. 1,82 г полученного таким образом 6-(5-бромпентилокси)-гексана добавляют в смесь 0,82 г азацйклогептан2-она с 0,32 г 603-го гидрида натрия и 50 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат, Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего, наконец, перегоняют, получив 1,57 г бесцветного 1-f5-(гексилокси)-пентил1-азациклогептан-2.. Она. Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт. Температура колонки: 119 - 122 С о при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст. Данные:элементного: анализа для С,Р Н33 )О „ Вычислено, : С 72,04; H 11,73; N 4,94, Найдено, 3: С 72,25; Н 11,81; N 4,87 Пример 6. В смесь 1,74 г н-децилмеркаптана с 5,64 г 1,2-дибромэтана и 50 мл бензола по каплям вводят раствор 1,67 г 1,8-диазадицикло(5,4,6)ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Приготовленную таким образом 175042? реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,54 г светло-желтого 10(2-бромэтилтио)-декана„ 2,54 r полученного таким образом 10-(2-бромэтилтио)-декана добавляют в .смесь 0,77 r 2-пирролидона с 0,40 r. 604-го гидрида натрия и 50 мл 1р сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 16 ч, а затем фильтруют с целью уда- 15 лить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлени- 20 ем, после чего перегоняют, получив 1,95 r бесцветного 1-(2-(децилтио)этил)-азациклопентат-2-она. Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт. о Температура колонки: 130 - 135 С при остаточном давлении 0,2 мм рт,ст Данные элементного анализа для С<6 31 Вычислено,i : С 67,31; Н 10,94; 1 4,91. >0 Найдено, i: С 67,21; Н 10,76; N 4,88. Пример 7,. В смесь 0,76 г н-пропилмеркаптана с 8,16 r 1,8дибромоктана и 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,67 г 1,Ь-диазодицикло(5,4,0)-ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,36 г светло-желтого 3-(8-бромоктилтио)45 пропана. 2,36 r полученного таким образом 3-(8-Ьромоктилтио)-пропана добавляют в смесь 0,75 г 2-пирролидона с 0,39 г 60 -го гидрида натрия и 50 мл сухого толуола„ который получают кипячением с оЬратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 15 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся ма5S териалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют„ получив 2,03 г бесцветного 1-(8-(пропилтио)-октил) -азациклопентан-2-она„ Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, Температура колонки: 144 - 150 С при остаточном давлении 0,8 мм и,ст,. Данные элементного анализа для С15 Í„9NOS. Вычислено, 4: С 66,37; H 10,77; N 5,16. Найдено, 3 С 66,23; Н 10,51; iv 5,23. Пример 8, В смесь 1,60 г н-нонилмеркаптана с 6,06 r 1,3-дибромпропана и 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,67 г 1,8-диазодицикло (5,4,0)ундецена-/ (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 15 ч, Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой t сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют, получив 2,32 r светло-желтого 9-(3-Ьромпропилтио)-нонана. 2,32 г полученного таким образом 9-(5 бромпропилтио)-нонана добавляют в смесь 0,93 г азациклогептан-2-она с 0,36 г 603-ro гидрида натрия и 50 мл сухого трлуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, получив 2,01 г бесцветного 1-(3-(нонилтио)-пропил -азациклогептан-2-она, Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподоЬный продукт. Температура колонки: 142 - 147 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст. Данные элементного анализа для С 13НЯИОБ. Вычислено, 3: С 68,95; Н 11,25; N 4,47 ° Найдено, . : С 68,88; Н 11,13; N 4,59, Пример 9. В смесь 0 90 г нбутилмеркаптана с 7,32 г 1,6-дибромгексана и 50 мл бензола по каплям вводят раствор l,67 r 1,8-диазадицикло(5,4,0)ундецена-7 (ДДУ) и пере9 175 мешивают при комнатной температуре 10 ч, Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат освобождают от растворителя ei-o отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,15 г светло-желтого й-(6-бромгексилтио)-бутана. 2,15 г полученного таким образом 4-(6-бромгексилтио)-бутана добавляют в смесь 0,96 г азациклогептан-2-она с 0,37 r 60 -ro гидрида натрия и 50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат, Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, получив 1,81 г бесцветного 1-(6-(бутилтио)гексил)-азациклогептан-2-она, Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество. Температура колонки: 140 - 144ОC при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст, Данные элементного анализа для C (H g 1NOS . Вычислено, Ж: С 67,31; H 10,94; N 4,91. Найдено, 1; С 67,46; Н 10,91; N 4,77 Пример 10, В смесь 1,46 г н-октилмеркаптана с 8,59 r 1,9-дибромнонана и 50 мл бензола по каплям вводят 1, 67 г 1,8-диаэодицикло(5,4,0) ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,86 г светJlo-æåëToro 8-(9-бромнонилтио)-октана. 2,86 г полученного таким образом 8-(9-бромнонилтио)-октана дббавляют в смесь 0,92 г азациклогептан-2-она с 0,36 г 603-ro гидрида натрия и 50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят 18 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким обравом фильтрат промывают Во дой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, 2,8 47,1 47,1 Как видно из табл.2, добавление соединения примера 13 оказывает сти04? 2 получив 2,41 г бесцветного 1-j9-(октилтио)-нонил -аэациклогептан-2-она, Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт„. Температура колонки: 177 - 183 С при остаточном давлении 0,3 мм рт.ст, Данные элементного анализа для С зНфБЬОБ. 10 Вычислено:i: С 72,00; Н I1,32; л 3 65 ° Найдено,З: С 72,25; Н 11,99; N 3,42. Примеры 11 - 74. Соединения общей формулы (I) по-! 5 лучены аналогично примерам 1 — 10. В табл.! указаны значения радикалов R, ai и и, а также температура колонки. Пример 75.. Приготовлена пробная мазь, имеющая следующий состав, мас А: Кетопрофен . 5,0 Пропиленгликоль 3,0 Изопропилмиристат 2,0 25 . Белый вазелин 87,0 Соединение (Z), пример 35 3,0 Пример 76. Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий сле30 дующий состав, мас. ; Кетопрофен Зтанол Очищенная вода Соединение (Т.), при35 мер 13 3,0 Исследовано воздействие соединения примера 13 на подкожное проникновение кетопрофена, используя шкуру со спины безволосой мыши (женс40 кая особь, каждая в возрасте 9 недель), с помощью метода диффузии клеток, который состоит из введения 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим определе45 нием количества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давления). Для сравнения повторили вышеописан50 ный эксперимент, за исключением того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение примера l3, ввели контрольный раствор, не содержащий это соединение. Результаты 55 по активности соединения примера 13 предстаefleHbl в табл.2. 1750422 1,0 25,0 20,0 12,0 4,0 34,8 м гирующее воздействие на проникновение кетопрофена, Пример 77, Приготовлен аэрозольный раствор следующего состава, мас,ь: Кетопрофен 1,0 Изопропилмиристат 1,0 Этанол 20,0 Флеон 75,0 Соединение (I) пример 13 3,0 Пример 78, Приготовлена гидрофольная мазь следующего состава, мас.3: Индометацин Ьелый вазелин Стеариновый спирт Пропиленгликоль НСО-60 Метил-и-оксибензокислота 0,1 Пропил-и-оксибензокислота Очищенная вода Соединение (I), пример 13 3,0 Активность соединения примера 13 определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что тестируемое соединение заменили вышеуказанной тестируемой мазью. Результаты представлены в табл.3. Как видно из табл.3, проникновение индометацина способствует до- . бавление соединения примера 13, Пример 79,. Приготовлена гелевая мазь следующего состава, мас.4: Индометацин 1,0 Диизопропиловая кислота 1,1 Этанол 48,0 Очищенная вода 46,9 Соединение (I), пример 13 3,0 Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что вместо испытываемого раствора брали вышеуказанную мазь. Результаты приведены в табл.4. Как следует из таблицы 4, проникновение индометацина в значительной степени усиливается при добавлении соединения по предлагаемому изобретению. Пример 80„ Приготовлен крем следующего состава, Mac, . : Преднизолон 3,0 Триэтаноламин 0,1 Глицерин 3,0 Моностерилглицерин 4,0 Стеариновая кислота 15,0 Очищенная вода 69,9 10 Соединение (I) пример 65 . 5,0 Пример 81. Приготовлена мазь следующего состава, мас„Ф: Динатрий хромогликат 1,0 15 Полиэтиленгликоль 4000 43,0 Цетиловый спирт 5,0 Полисорбат 60 5,0 Изопропилмиристат 5,0 Пропиленгликоль 15,0 Полиэтиленгликоль 300 23,0 Соединение (I) пример 54 3,0 Пример 82. Приготовлен раствор следующего состава, мас,3: Пиндолол 4,0 Пропиленгликоль 46,5 Этанол 46,5 Соединение (I), представленное в табл.5 3,0 Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида MisrarЯсrain весом 200 -.250 r в каждой, у которых шкур на спине выбрили электробритвой„ Каждым из испытываемых растворов (содержание пиндолопрепараты) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из групп в количестве 150 мкл/ /2,5><2,5 см и затем заклеили этот 4О участок. Через 3 ч после обработки у подопытных крыс взяли кровь для определения с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением концентрации пиндолола в сыворотке. Ре45 зультаты представлены в табл.5. Для сравнения вышеописанный опыт повторили, за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличался от тестируемого толь50 ко тем, что не содержал соединений (I) также проделали сравнительный эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличался от тестируемого только тем, что соединение (I) заменили сравнительным соединением. Результаты представлены в табл.5. Как видно из табл.5, соединение (I) в тестируемом растворе в значи1750422 14 тельной степени способствует подкожной абсорбции пиндолола в сравнении с контрольной группой и также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола по сравнению со сравнительным соединением, Кроме того,. на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с содержанием соединения (I), не выступило ничего необычного, такого как эритема или отек. Пример 83,, Приготовлен тестируемый раствор следующего состава,. мас. 1: Пиндолол 0,4 Этанол 48,3 Вода 48,3 Соединение (I), пример 13 3,0 Активность соединения (I) определяли с помощью метода диффузии клеток таким же способом, как в примере 76, за исключением того, что вышеуказанный тестируемый раствор испольэовали вместо раствора, испытываемого в примере 76. Результаты представлены s табл.6. Как видно из табл.6, соединение (I) оказывает значительное, способствующее проникновению индолола, действие по сравнению с контрольной группой, а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением. Пример 84. Приготовлена акриловая лента следующего состава, мас.3(г): Пиндолол R . э 1 2 Никазол TS-444 37,68 Лимонная кислота 0,6 Соединение (I), пример 13 0,72 1,0 мг/см2 Активность этого соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см (включающую 0,8 мг пиндолола), Результаты представлены в табл,7. Как видно из табл.7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соединения (I). Пример 85, Приготовлен контрольный и тестируемый раствор соответствующего состава, приведенный в табл.8: В опытах использовали несколько групп крыс,:.в каждой из которых было по четыре мужских особи крыс Mistar.-Strain весом 200 — 250 г, которым не давали пищу в течение 24 ч. Каждый из контрольных растворов А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спине крыс одной группы в количестве 175 мкл/2,5х2,5 см и затем эти участки заклеили. Указанным крысам подкожно ввели 201-ную глюкозу„ Через 2 ч после введения глюкозы у крыс взяли кровь и исследовали ее на 20 содержание в ней глюкозы. Для сравнения вышеуказанный опыт повторили, за исключением того, что в испытываемый раствор вместо соединения по примеру 13 ввели азон. Еще для сравнения кровь крыс одной группы, которая подверглась только голоданию 8 течение 24 ч (далее "нормальная группа"), исследовали на содержание глюкозы в крови. Далее З0 группы крыс, которым ввели контроль- ный раствор А, контрольный раствор В и тестируемый раствор, названы "контрольная группа А", "контрольная группа В" и "тестируемая группа" соответственно. Результаты опытов представлены в табл.9. Как видно из табл,,9, контрольная группа В (в которой использован один глибенкламид) не оказывает какого-ли40 бо воздействия на гипоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использова-, но соединение (I) оказывает значитель4g ное воздействие на усиление абсорбции глибенкламида, в результате чего глибенкламид абсорбируется подкожно и понижается уровень глюкозы. Кроме того, соединение (I) оказывает более 50 сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с Азоном использованным в качестве сравнительного соединения. Пример 86„ Приготовлен тестируемая эмульсия следующего состава, мас.4 Глибенкламид 1,0 Моноолеоилглицеринпилогулутаминовый эфир 47,0 1750422 Очищенная вода 47,0 Соединение (I), пример 13 5,0 Пример 87,, Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас,3: 5-Фторурацил (5-Fu) 1,8 Этанол 47,6 Вода 47,6 Соединение (I), пример 13 3,0 Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что вышеописанным тестируемым раствором заменили раствор, использованный .в примере 76„ Результаты приведены в табл.!0. Как видно из табл„10, добавление соединения (I) значительно увеличивает проникновение 5-Fu no сравнению с контрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности, 1 Ф Пример 88. Приготовлен тестируемый раствор следующего состава, мас,4: фенол красный 0,07 Очищенная вода 96,93 Соединение (I), представленное в таол.11. 3,0 Исследовали воздействие соединения (I) на подкожное проникновение фенола кратного, который трудно проникает под кожу, используя обезволошенную шкуру на спине женских особей мышей (в возрасте 9 недель) и с помощью метода диффузии клеток, который включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натрия, содержащего 2 мМ фенола красного, донору, после чего определяли количество фенола красного, проникшего в слой рецепторов,с помощью быстродействующего денситометра (559 нм). Результаты представлены в табл.11. Как видно из табл.11, использование соединения (I) в тестируемом растворе приводит к значительному усилению абсорбции фенола красного 1о сравнению с контролем и наблюдается удовлетворительное усиливающее воздействие по сравнение со сравнительными соединениями. Пример 89. Приготовлен тестируемый раствор следующего состава, 1 мас. 4; Препарат из табл,12 1,0 Этанол 48,0 Очищенная вода 48,0 Соединение (I), пример 13 3,0 Активность препарата определяли по методу диффузии клеток так же, как в примере 76,,эа исключением того, что вместо тестируемого раствора по примеру 76 использовали вышеуказанный тестируемый раствор,и кбличества различных.nрепаратов, проникших через кожный барьер, из15 меряли- стандартными способами, Результаты (средние значения 3 - 7 кожных клеток) приведены в табл.12, Как видно из табл.12, использова20 ние соединений (I) приводит к значительному увеличению проникновения различных препаратов. Пример 90., Приготовлены свечи указанного ниже состава и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5 кг. ЗО Эти три вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определенные интервалы времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы. Для сравнения этот опыт повторили, эа исключением того, что соединение по примеру 13 за40 менили на Азон. Результаты представлены в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей. Как видно из табл.!4, в контроль45 ной группе (ввели только инсулин), не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальной группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано соеди50 нение по настоящему изобретению) заметна значительная гипоглицеминовая активность s крови и, кроме того, не наблюдается никакого ранящего воздействия на слизистую оболочку 55 той части ректума, в которую введен,. свеча. Пример 91, Приготовлены све чи с антибиотиками и исследовали и действие в контрольной и тестируе17 Оценка через 24 ч + опенка через 72 ч Общая оцен ка 55 17504 мой группах . Каждая группа включала по 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5 кг каждый. Каждый из кроликов был лишен пищи в течение 24 ч перед опытом.. Зти два 5 вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно„ После этого через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жидкостной хроматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке. Результаты представлены в табл.16. AUG - площадь под кривой на хрома.тограмме. Как видно из табл.16, соединение (I) в значительной степени способст- . вует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков. 20 Пример 92„ Приготовлены свечи следующего состава, мас.Ф: Препарат, представленный в табл. 17 1,7 Витепсол Н-15 96,0 Соединение (I), пример 13 3,0 Повторили опыт примера 91, за исключением того, что использовали . вышеуказанные свечи и в каждой группе было 3 - 4 кролика. Результаты представлены в табл.17. Как видно из табл.17, соединение предлагаемого изобретения значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu. 35 и она классифицируется как слабое раздражейие (Π— 2 точки), умеренное раздражение (2 — 6 точки) и серьезное раздражение (6 - 8 точек). Как видно из табл„18, соединение (I) почти не проявляют раздражающее воздействие на кожу, как и контрольный раствор, однако сравнительное соединение Азон проявляет умеренное раздражающее воздействие в течение временного периода rto меньшей мере 72 ч, Из вышеописанного теста можно установить, что соединения (I) оказывают черезвычайно слабое раздражающее воздействие на кожу. Пример 94, Для рассмотрения вопроса об общей токсичности сое22 18,
I. 3i-ного испытательного раствора каждого из соединений примеров 13,35,54 и 67 в 100 мл полиэтиленгликоля 300, и затем плотно прикрепили его к спинной шкурке на 24 ч. Реакцию раздражения спинной шкурки этих кроликов оценивали 3 раза, через 24, 48 и 72 ч после снятия пластыря, используя способ, соответствующий методу Драйза. Для сравнения выполнили вышеописанную процедуру, за исключением того, что вместо 33-го испытательного раствора использовали контрольный раствор (только полиэтиленгликоль) и была выполнена еще одна процедура, где соединение (I) было заменено сравнительным соединением азон в указанном 3 -ном испытательном растворе. Результаты активности соединений (I)приведены в табл.18, в которой общая оценка представлена следующим уравнением: динений (1) провели испытания с использованием крыс для определения, проявят ли эти соединения острую токсичность на крысах при введении перорально или подкожно. Более конкретно, создали группы, каждая из которых состояла из 4 - 5 мужских особей крыс весом 100 - 120 гм, этим группам вводили соединения (I), причем одна крыса получала 0,5 мл/10 г. В течение одной недели после введения крысы группы наблюдались для определения их общих симптомов, изменения в весе и смертности. Для сравнения вышеописанная процедура повторялась,;.. используя сравнительное соединение вместо соединениЙ (I) . Результаты в виде ЛД приведены в табл,19. Как показано в табл, 19, соединения (I) не вызывают у крыс необычных симптомов к их смерти после перорального или подкожного введения этих соединений, Из приведенных выше результатов, видно, что соединения (Х) полностью безопасны„ Предлагаемые соединейия (I) по сравнению с известными оказывают мощное воздействие на- проницаемость и абсорбцию лекарств через мембраны живого организма, в частности кожные покровы, а также мембраны прямой кишки, носа, рта, влагалища и тому подобное„ Эти воздействия являются эффективными для широкого диапазона. лекарств или они усиливают фармакологические эффекты„ Далее, соединения (Х) можно использовать вместе с множеством основ и в различных медицинских формах. 0422 .20 Формула изобретения Способ получения лактамов общеи формулы 0 ,н-(сн,),R снр Где R - -0(с -С„ )-алкил или -S(C -С г ) -алкил; m = 1 или 3, 10 и = 2 - 10; отличающийся тем, что соединение формулы I о (н-ма (сн,) где m имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы R-(СНя)п-Br, 20 где R и и имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе при кипении реакционной смеси. Т а б л и ц а При- Соединения формулы (Т.) п n R (2 -S- (CH ) -СН (2 S-(CHг) Снз 2 -S-(Снг)9-СН 2 -S-(Снг) о СН 3 -S-(СН ),-СН, 3 $ (СНг)в СН 3 3 S=(CHг)9 СН3 4 -Б- (СН2)6 -СН 4 -S- (СН,) 7 -СН, 5 -S-(CH ) 5 -$-(Снг) -СН 5 -Б-(СНг) -Сн 6 $ (СНг) СН 6 .-Б- (Снг)5 -СНЗ 7 -$- (Снг)9 -Снз 8 +S-,(СНг) -СН, 3 -$(СНг) -СН 3 -$- (Снг)т -СН р 3 -Б-(Снг)8-СН 3 -s-(сн ) -сн г9 4 -$-(СНг)г-СН з 4 -S (ÑÍ ), -СН, 4 -.S (СНг) — СН 3 4 -S-(СН ) -СН 4 S- (Сн2)б Сн 4 -S-(СН т-СН 4 -Б-(СН г) 8 СН 5 -S- (СН2) 3 -СН g 5 -s-(сН ) -сн 5 -$-(снг)5-СН 3 11 1 12 1 13 1 14 1 16 1 17 1 18 1 19 1 20 1 21 1 22 1 23 1 24 1 25 1 26 1 27 3 28 3 29 3 30 3 31 3 32 3 33 3 34 3 35 3 36 3 37 3 38 3 39 3 40 3 Температура колонки С/ остаточное давление мм рт.ст. 111-117/0,5 117-122/0,2 130-135/0,2 142-148/О 4 122-128/0,2 128-132/0,2 134-139/0,2 125-131/0,2 130-134/0,2 124-129/0,2 129-134/0,2 i 55-160/О, 2 126-131/О, 2 129-133/0,2 175-181/О, 5 144-150/0,8 130-134/0,2 140-144/0,3 142-147/0,2 145-151/0,2 122-126/0,3 127-131/0,5 1 37-14.1/О, 3 134-139/0,2 145-150/0,3 154-. 159/0,3 148-152/0,2 133- 138/0,3 141-146/О, 5 145-149/0,5 22 1750422 Соединения формулы (Т) Температура колонки о С/ остаточное давление мм рт.ст. Пример n (Г 144-149/0,2 172-177/О, 2 134-138/0,5 140 144/0,5 143-148/О, 2 139-144/0,2 146-150/0,5 154-159/0,5 158-164/О, 5 17/-183/0,3 165-171/0,6 162-167/0,5 99-105/0,2 115-121/0,2 127-133/0,3 105-111/0,2 111-117/0,2 122-127/0,2 108-11 2/0,2 118-122/0,2 110-115/О, 2 117-121/0,2 111-115/0,2 118-122/0,2 125-129/0,2 131 †1/0,2 117-122/0,2 129-132/0,2 108-113/0,2 119-122/0,2 127-132/0,2 118-122/0,4 121-12У0,2 129-132/0,2 41 3 42 3 43 3 44 3 45 3 46 3 48 49 51 53 56 57 58 60 1 61 1 62 1 63 1 Ь4 67 68 70 3 71 3 72 3 73 Табл ица2 Тестируемое соеКоличестКоличество накоплен ного проникшего кетопрофена, мкм, через период времени, ч Активность динение во подопытКонтрольный раствор 2 15,5+2,0 42,4+5,9 1,0 5 б 6 б 8 9 .9 2 3 3 4 5 Ь 3 4 5, 5 Ь Ь -S-(СН ),,-СН -s-(c»2)„ -сн -Б- (С»2) 2-СН "Б. (С»2) СНЗ +8-(СН ) -СН, 2 3 8 (СН .) Сн .8. (ЧН2) 8 - (СН2СНЗ) 2- 7 З -Б-(СН2)2 — СН -S- (CH2) g -СН НЗ -о-(сн,) -сн „о-,(сн ), -сн -О- (С»2) 7-С» 3 —,о- (сн,) -сн, -о-(сн ) -сн 2 9 Э -О-(СН2) -СНЗ -О-(С»2),-СН, - О- (СН 2). — СН 3 -О- (СН2) — СН У -О- (СН2) — СН У -о-(сн,) -сн, -о-(сн ) -сн, -О-(СН2)9 -СН -О- (СН ) 6 -СН 9 -О- (СН ) -СН г г 3 -О- (СН ) — СН 2 3 5 -о-(сн ) — сн 2 5 3 -О-(СН ) -СН га -О- (СН 2) -СН -о-(сн,) -сн -О- (СН, ) 5.-СН, ных мышей 24 ч 48 ч Продолжение табл, 23 Активность КоличестТестируемое сое- динсние во подопытных мышей 24 ч 48 ч Соеди+ нение по примеру 4 64,6+9,3 140,4+0,4 3,3 Примечание. Количество проникшего за 48 ч кетопрофена .в тестируемой группе Активность Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе Табли ца3 Тестируемое соединение КоличестАктивность во подопытных мышей 24 ч 48 ч П р и м е ч а н и е. Количество проникшего за 48 ч индометацина в исследуемой группе Активность Контрольное соединение (носитель) 5 Соединение примера 13 5 1750422 24 Родолжение табл. Количество накопленного проникшего кетопрофена, мкм, через период времени, ч Количество накопленного проникшего индометацина, мг/мл, через период време- . ни, ч 0, 40,1 4,4+0,4 1,0 5,1+0,4 14,2 0,7 3,2 Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе 1750422 Таблица4 Тестируемое соеКоличестАктивность Количество накопленного проникшего индометацина, мг/мл, за период време ни, ч динение во подопытных мышей 24 Контроль (носитель) 0,24+0,04 0,45+0,V6 1,0 Соединение по примеру 1,90+0,15 8,29+0,71 18,0 Таблица5 Актив" ность Тестируемое соединение Содержание пиндолола в сыворотке, кг/мл Контроль (носитель 1,0 16,81-9,4 Соединение примера 17 538,4 .63,7 32,0 Соединение примера 21 682,7+88,2 40,6 Азон (1-додецилазациклогепта" нон-2) 400,2+81,6 23,8 Контроль (носитель) 1,0 11,4+2,7 Соединение примера 13 47,8 545,1 89,8 1-метил-2-пиролидон 1,9 21, М16,7 1-этил-2-пиролидон 31,6 27,5 2,8 Примечание, Количество йроникшего за 48 ч индометацина в исследуемой группе Активность = Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе 1750422 П 28,а(>л 2,1 1,0 33,0 30,2 22,8 Азон 19,7 8,8 16,2 12,0 6,6 1,0 8,2 Азон 1,0 Азон 1,0 34,1 28,9 8,3 12,8 Азон 1,0 ПиролидонкарЬоновая кислота Контроль (носитель) Соединение примера 54 Соединение примера 62 Соединение примера 63 Контроль (носи" тель) Соединение примера 33 36 Диметилсульфоксид Контроль (носитель) Соединение примера 27 28 29 34 37 41 Контроль (носитель) Соединение примера 67 68 Контроль (носитель) Соединение примера 23,8+!2,S 23,6+ /,8 778, 2+ 78,4 j!3,2+57,6 538,1+70,7 465, а62 4 11,9+4,2 104,8+29,5 193 1+23 7 143,1+104,8 78,3+42,7 12,0 4,2 97,8+62ь7 12,3+0 4 156,01.49 уЗ 182,2+99,8 338,2+52,5 241,3+147, 1 221,1+!6,6 199, 1+98,0 183,2+66,0 285,3+83,3 179,6М2,3! 2,5+3,6 426,2+73,8 360,7+57,1 104,0+54,6 160,2+39,8 34,4+22,2 12 7 14,8 27,5 19,6 18,0 f6,2 14,9 23,2 14,6 1750422 3и Продолжение таблицы 5 Р9 1084,4+134,2 93/у1+121 Ь 897,3 129,3 821,2+93,5 31,5 27,2 26,1 66 23,9 АзонП р и м е ч а н и е. Концентрация пиндолола в сыворотке в тестируемой группе Активность Концентрация пиндолола в сыворотке в контрольной. группе Т а Ь л и ц а Ь Тестируемое соединение Активность Накопленное колиКоличестчество проникшего пиндолола, мкм, через период времени, ч во подопытных мышей ) 48 Контроль (носитель) 1,6+О,1 3 7+0,3 1,0 Соединение примера 13 4 50,0+7 0 127,6+4,8 34,5 1-этил2-пиролидон . : 4 1,3+0,1 2,7+0,2 0,7 Пиролидонкарбокислота 4 1, О+.О, 0 1,9+0, 1 0 ° 5 Примечание. Количество проникшего за 48 ч пиндолола в испытываемой группе Активность— i « Ю Количество проникшего за 48 ч пиндолола в контрольной группе 1750422 t а б л и ц а 7 Накопленное, количество проникшего пиндолола, мкг/мл, через период времени, ч Активность 24 48 339 .91 9291-25 1,0 Соединение примера 13 1212130 3634+54 3,9 П р и м е ч а н и е. Количество проникшего за 48 ч пиндолола в тестируемой группе Активность Количество проникшего за 48 ч пиндолола в контрольной группе Т а б л и ц а 8 Контрольныи раст вор Состав Глибенкламид 0 0,6 0,6 49,7 48,2 метанол 50 Очищенная вода 50 49,7 48,2 Соединение (I) пример 13 3,0 Табли ца9 Групп Нормальная группа 70+ 4 Контрольная группа А 154+10 Контрольная группа В 3,6 157+7 Тестируемое сое-. динение Контроль (носи-. тель (в Испытываемый раствор 115 4 Группа с использованием Азона 133+13 25,0 Скорость снижения Та бли ца10 Коли- Накопленное колиАктивность Тести руемое соечество проникшего 5-Ри, мкИ, через период времени, ч честдинение во подопытных 24 48 мышей Контроль (носитель) 3 Соединение примера 13 4 192+ 20 0,9 178+ 9 0,9 96+15 Примечание. Количество проникшего за 48 ч 5-Ри в тестируемой группе Активность Количество проникшего за 48 ч 5-Fu в контрольной группе Тестируемая группа (использовано соединение примера 13) 1-метил2-пиролидон 4 1 этил 2-пиролидон 4 1750422 34 Продолжение табл.9 Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой группе уровень глюкозы в нормальной группе + 1001 Уровень глюкозы в контрольной группе А - уровень глюкозы в нормальной группе 104+10 206+26 1,0 465+ 83 96 3+ 22 4, 7 1750422 Таблица !1 Коли- Накопленное колиТестируемое соединение Активность честчество проникшего фейола красного, мкИ, через период времени, ч во подопытных мышей 24 48 Контроль (носитель) 8 0,040,0 0,6+0,2 1,0 Соединение примера 13 3 24,ß6,0 51,9+9,9 86,5 Соединение при«ера 35 3 15,0+5 3 32 5+1,3 54,2 Соединение при.мера 54 3 18,3+1, 1 39,3+0,6 65,5 Соединение примера 67 3 17,8+3,6 33,8+5,8 8,4+7,6 14,5+0,7 56,3 24, 2 Азон 3 Таблица!2 Продолжение табл.12 Тестируемое Активность соединение Препарат Тестосте45 рон 2,5 2,4 Скополамин " П-амино-. Соединение прю;ера 13 4,5 Эритроме- цин бензокислота. Клотримазол 12 3 3,8 6,3 6,2 3,2 То же Кетотифен Триамицинолон Клонидин 5,5 Хлордиа : зепоксид Диазепам 4,8 3,5 Лидокаин 10,3 Простаг" 1 . ладин Е н 4,8 2,0 Экстрадиол П р и м е ч а н и е. Количество проникшего за 48 ч фенола красного в тестируемой группе Активность— Количество проникшего за 48 ч фенола красного в контрольной группе 5о,3 5,4 Никотино» ВдЯ КИСЛО 15,3 та П р и м е ч а н и е. Количество тестируемого препарата, проникшее за 48 ч в тестируемой группе Активность— Табли ца13 Состав Группа 100 Витепсол. Н-15, 4. 100 100 8-бромоциклический АМФ 1,25-дигидрокси з Инсулин (бычий, международная единица) Соединение (Т), пример 13, 4 1750422 38 Продолжение табл,12 Количество тестируемого препарата, проникшее за 48 ч в контрольной группе Нормаль- Контроль- Тестируеная ная мая 1750422 Табли ца 14 Свеча Изменение уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному, мг /дл, через период времени, ч 0,5 1 . 3 Нормальная группа +4 +О Контрольная группа -1 -30 -29 Группа Азона +2 АВРС-свечи Вес Цефалотин 11а 6,0 Ампициллинйа 6,0 Витепсол 91,0 Н-15 Витепсол Н-15 91,0 - Соединение (1) пример 13 3,0 Табли ца16 ABPC-свечи СЕТ-свечи Тестируемое соеAUC, мкг» Активк мин/мл ность! ЦС ю мкг х Актив- С,ио хмин/мл ность мкг/мл ма кс мкг, мл динение 1,4+0,2 123,0 1,0 1,0 1,6+0,3 t50,0 Соединение примера 13 20,0+0,3 774,0 Примечание. AUG антибиотиков в тестируемой группе Активность— АИС антибиотиков в контрольной группе Контроль (носитель) Тестируе-. мая группа (соединение примера 13) Та бли ца15 СЕТ-свечи Вес Соединение (Z) пример 13 3,0 8 3 7 4+О 4 443 0 3 0 42 1750422 Табли ца 17 Препарат Тестируемое сое- Активдинение нос т ь Индометацин Соединение примера 13 2,5 5-1 ц То же 4,8 П р и м е ч а н и е. AUC препарата в тести" руемой группе Активность AUC препарата в контрольной группе Т а б л и ц а 18 Наносимый раствор Общая оценка Средний показатель раздражения через период времени, ч 48 72 Контрольный раствор . 0,4+0,2 Испытательный раствор (соединение по примеру 13) 0,3+0,3 Испытательный раствор (.соединение по примеру 35) 0,6 2 О, О+0,0 О, 3+0,3 О, 3+О, 3 Слабое 0,3+0,3 0,3+0,3 0,5 -0,5 Слабое 3,8+1,3 Испытательный раствор (соединение по примеру 54 Испытательный раствор (соединение по примеру 67) Сравнительный раствор (соединение Азон) О, 5+0, 3 О, О+О, О Слабое 0,3+0,3 0,5+0,5 Слабое 0,5+0,5 0,5+0,5 Слабое 3,8+1,7 5,5+1,9 Умеренное 17 >042? 44 Таблица 19 ЛЛ 50 Ввводимое соединение Перораль- Подкожно но Соединение по примеру 13 >5 >5 Соединение по примеру 67 1-метил-2-пирролидон 1(х(2 1-этил-2-пирролидон 1<х <2 Пирролидонкарбоновая кислота 2(x(5 1с х<2 Азон >5 Составитель И.Бочарова Техред M. 1oðãåíòàë Корректор " Эрдейи Редактор Е.Панч Подписное Заказ 2606 Тираж В}{ИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113<Л5, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д . 4/5 1 rr Производственно-и1дательс кнй комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагарина, 101 Соединение по примеру 35 Соединение по примеру 54 2<хС5 2<х <5
