Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефалоспорина ф-лы нгы s N. s tS-i-C-CONHT-O ф и f OR COO ,e где А - радикал ф-лы: Rlffl©N -N-QИЛИ JL® , -й-О«« в котором Ri-H, цианогруппа или ди( алкил)амино- Ci-C4 алкил, R2 - Н или галоген , цианоили амино-группа, Рз - Н или галоген алкил, Ci-C4 алкокси, - Ci- С4 алкилтио-, амино ди(С1-С4 алкил) аминоили ди(С1 С4-алкил) амино- Ci-C4 алкилтиогруппа, R4 - -Ci-C4 алкил, a R -Н или Ci-Ce алкил, который может быть замещен карбоксильной или цианогруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противомикробным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут N ацилированиемсоответствующего цефалоспорина со свободной 7-аминогруппой. 1 табл. ел с XI со 00 SO ел (Л
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ н2ну н ° $
S о сооО (21) 4355188/04 (62) 4028462/04 (86) PCT/P 86/00099 (28.02.86) (22) 11.02.88 (23) 31,10,86 (31) РСТ/J Р 85/00102 (32) 01.03.85 (33) МС (46) 15.01.93. Бюл, № 2 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. JP) (72) Акио Мияке, Масахиро Кондо и Масахико Фудзино (JP) (53) 547.869.1.07 (56) Патент СССР ¹ 1169542, кл. С 07 D 501/46, 1981, Патент ЧССР № 232735, кл. С 07 D 501/38, опубл. 14.02.85.
Европейский патент № 0122585, кл. С 07 D 501/46, опублик, 1984.. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефалоспорина ф-лы
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают противомикробным действием и могут найти применение в медицине.
Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной бактерицидной активностью.,, Ы,, 1788955АЗ
R) з.е ®и -f P, з " Ле"" в котором В1 — Н, цианогруппа или ди(С1-С4 алкил)амино- С1-С4 алкил, йг — Н или гало- а ген, циано- или амино-группа, Вз — Н или галоген С1-C4 алкил, С1 — С4 алкокси, — С1- (у) С4 алкилтио-, амино ди(С1-С4 алкил) аминоили ди(С1 — С4-алкил) амино- С1-С4 алкилтиогруппа, R4 — -C> — С4 алкил, а и -Н или С1 — Св алкил, который может быть замещен карбоксильной или цианогруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые а обладают противомикробным действием. Цель — разработка способа получения более Ор активных соединений. Получение ведут N- p ацилированиемсоответствующего цефалоспорина со свободной 7-аминогруппой. 1 табл. Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение. Пример 1. 7 P -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (2)-мето ксии м и н оа цетамидо) — 3-((имидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат. (1) 7 Р -трет-бутоксикарбониламино-3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карб оновую кислоту (4,14 г), имидазо (1,2-b)-пи1788955 ридазин-(4,14г) и йодистый натрий (8,28г) прибавляют к смеси 20 мл воды и 20 мл ацетонитрила, и смесь нагревают в течение 2 часов при температуре 70 С с перемешиванием. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (100г). Колонку промывают ацетоном и 95о ной смесью ацетон-вода, после чего продукт элюируют 75 -ной смесью ацетон-вода. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и концентрируют, и остаток лиофилиэуют с получением 1,14 г 7Р -Tðåò-бутоксикарбонил-3-амино-3-((имидаэо (1,2-bl пиридаэиний-1-ил)метил)-3-це фем-4-ка р бок с ил ата s виде порошка, ИК-спектр Р а< КВг см: 1760, 1710, 1610, J520, 1385, 1370. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 1,39(9Н, с), 3,08 и 3.48 (2Н, АВ кв, i=18 Гц), 4,91 (1Н, д, 1=6 Гц),5,1-5,6(ЗН, м),7,6 — 8,2(2Н, м),8,78 (2Н, ш.с). 9,07(1Н, д, l=4 Гц),9.31(1Н, д i=10 Гц), TCX (Merck, Art 5715; растворитель: ацетонитрил-вода, 4:1), Rf = 0,4. (2) 7 Р -(трет-бутоксикарбониламино)-3-((имидаэо (1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил)3-цефем-4-кэрбоксилат(2,45 г) растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешива1бт при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 100 мл простого эфира с перемешиванием. Отделившийся осадок собирают фильтрацией и промывают простым эфиром с получением 1,42 г 7 Ра мино-3-((имида за(1,2-Ь)пир идаэ иний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат трифторацетат. Выход: 95 . ИК-спектр vm x КВг см: 1780, 1680, 1525, 1410, 1380. Спектр ЯМР (СРзСООР) дельта: 3,50 и 3,80(2Н, АВкв, J=18 Гц) 5,51 (2Н, ш.с.),5,58 и 6,09 (2Н, АВкв, l = 14 Гц), 7,96 (1Н, д.д. =5 Гц и 10 Гц), 8,26(1Н, д, l=2 Гц),8,40(1Н, д, l=2 Гц), 8,71 (1Н, д, i=10 Гц), 9,00 (1H, д, J=5 Гц). TCX(Merck, Art 5715; растворитель: ацетонитрил-муравьиная кислота-вода: 3:1:1), RJ=0,5. (3) К 20 мл дихлорметана прибавляют 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-2-метоксииминоуксусную кислоту (202 мг), N-оксибенэтриазол (153 мг) и дициклогексилкарбодиимид (206 мг) и полученную суспензию перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат прибавляют к раствору 445 мг 7 Р -амино-З-((имидэзо(1,2-Ь)пиридазиний-. 1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат-трифто рацетэта в 8 мл диметилацетамида и смесь 5 перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 30 мл простого эфира, После удаления эфирного слоя декантацией остаток растворяют в воде и подвергают хрома10 тографии на колонке XA0 — 2 . Колонку проявляют простым эфиром и затем 20%ной смесью этанол-вода. Элюат, содержащий целевое соединение, концентрируют, и . остаток лиофилизуют с получением 0,2 г ука15 эанного в заголовке соединения. Элементный анализ для С19Н17К9053г . 3НгО; Вычислено (%): С 40,07; Н 4,07; N 22,13 Найдено (О): С 39,75: Н 3,51; N 21,89 20 ИК-спектр >max КВг, см: 1765, 1660, 1610, 1520. Спектр ЯМР (д6 -ДМСО) дельта: 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, J= 18 Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,99 55 (1Н, д, l= 4,5 Гц), 5,27 и 5,51 (2Н, Авкв, i=14 Гц), 5,63 (1H, д.д. 1=4,5 Гци 8 Гц), 7,8 — 8,32 (1Н, м), 8,12 (2Н, ш.с,) 8,76(2Н,c), 9,04 (1Н, д. J=4 Гц), 9,31 (1Н, д, 1=9 Гц), 9,44 (1Н, д, 1=8 Гц). Пример 2. 7 Р -(2-(5-амино-1 2 4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо )-3-((и мида зо(1,2-Ь)п и рида зи н ий-1-ил) мети л)-3-цефем-4-карбоксилат. (1) К раствору 218 мг пятихлористого фосфора в 3 мл метиленхлорида прибавляют с охлаждением при температуре -20 С 202 мг 2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2)-метоксииминоуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре -20 С и в течение двух часов при температуре -50C. Реакционную смесь концентрируют при пониженном. давлении и остаток растирают в порошок 10 мл гексана. Осадок собирают фильтрацией с получением хлористоводородной соли 2-(5-амико1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-метоксииминоа цетилхлорида. (2) хлористоводородную соль 7 Р-эмина-3-((имидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)ме тил)-3-цефем-4-карбоксилата (354 мг) растворяют в смеси 10 мл ацетона и ID мл воды при охлаждении льдом. После прибавления 504 мг бикарбоната натрия и одноминутного перемешивэния весь объем хло ристоводородной соли 2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-метоксиаминоа цетилхлорида, полученной выше, прибавляют к смеси и перемешивают энергично в течение 20 минут при охлаждении льдом. 1788955 5 К реакционной смеси прибавляют 20 мл этила цетата и верхний слой удаляют, а нижний слой дважды промывают, каждый раз 20 мл этилацетата, Водный слой отделяют и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1, после чего промывают смесью 20 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата, а затем смесью 10 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата. Потом водный слой доводят до значения рН 3 и хроматографируют на колонке MCI-геля, СНР20Р (Мицубиши Казеи, Япония), вначале водой. затем водным ацетонитрилом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, Merck, Art 5715, растворитель: ацетонитрил-вода, 4:1): Rf=0,26, ИК-спектр vm» КВг см . 1765, 1660, 1610, 1520. Пример 3. 7 Р -(2-(5-амино-1.2.4-тиадиа зол-3-ил)-2-(Z)-м етокси и ми н о а цетам идо )-3-((имидазо(1,2-Ь)пи ридазиний-1-ил)мети л)-3-цефем-4-ка рбоксилат. 3-1) Применяя методику примера 2, но используя 606 мг триэтиламина вместо 504 мг бикарбоната натрия, укаэанное в заголовке соединение получают и идентифицируют путем сравнения его ИК-, SIMP-спектров, величины Rr в тонкослойной хроматографии.и время удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии с теми значениями, которые имеет полученный в примере 2 продукт. 3-2) Применяя методику примера 2, но используя тетрагидрофуран вместо ацетона, получают указанное в заголовке соединение. 3-2) Применяя методику примера 2, но используя ацетонитрил вместо ацетона, получают указанное в заголовке соединение. Пример 4. 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-метоксиими ноацетамидо )-3-((имидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)мети л)-3-цефем-4-ка рбоксилат. Хлористоводородную соль 7Р-амино-3((имидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)-3-цефе м-4-карбоксилата (354 мг) растворяют в смеси 4 мл диметилформамида и 1,11 г трибутиламина, и раствор охлаждают до температуры -20 С. К нему прибавляют хлористоводородную сол ь 2-(5-а M и н о-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетилхло рида и смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре от -10 С до 0 C. Реакционную смесь разбавляют 60 мл этилацетата и затем обрабатывают 2 мл 4Н 55 раствора хлористого водорода в простом эфире. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают 20 мл этилацетата и 20 мл метиленхлорида и затем суспендируют в 5 мл воды. Смесь доводят до рН 3 и хроматографируют на колонке MCI геля, CHP-20P (Мицубиши Казеи, Япония). Колонку проявляют вначале водой и затем водным ацетонитрилом, и фракции, содержащие целевое соединение. объединяют и концентрируют, а остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения. Полученный продукт показывает ИК-, ЯМР-спектры, Rr-величину в тонкослойной хроматографии и время удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии, идентичные тем значениям, которые имеет продукт, полученный в примере 2. Пример 5. 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2(Z)-мета к си ими н о а цетамидо) -3-((и мида зо(1,2-Ь)п иридазиний-1-ил)метил )-3-цефем-4-ка рбоксилат. 5-1) Применяя методику примера 4, но используя диметилацетамид вместо диметилформамида, укаэанное в заголовке соединение получают и идентифицируют при помощи физико-химических измерений, 5-2) Применяя методику примера 4, но используя триэтиламин вместо трибутиламина, получают указанное в заголовке соединение. Пример 6. Способом, описанным в примерах 1-5 получают следующие соедикения: (1) 7 P (2-(5-амино-1,2,4-тиадиаэол-3ил)-2(Z)-это к си ими и о а цетамидо)-3-((6-циа н оимидазо(1,2-а)п и ридиний-1-ил)-метил)-3цефем-4-каобоксилат Н21 Н ь Е 1, Г г Ос,н, соо Элементный айализ для C22H19N905S2x х4Н20 Вычислено(;ь): С42,24; Н 4,35; N20,15, Найдено (0): С 42,12; Н 3,90; М 19,97 ИК-спектр @max КВг см . 2250, 1760, 1620, 1525 ЯМР-спектр (дб-ДМСО) дельта: 1,19 (3Н, т, 1=7 Гц),2,98и3,44(2Н,АВкв, )=18 Гц),4,12 (2Н, кв l=7 Гц), 5,00 (1Н, д, l=5 Гц), 5,1 — 5,6 (2 Н, м), 5,66 (1 Н, д.д., =5 Гц и 8 Гц), 8,10 (2 Н, ш.с.), 8,2 — 9,0 (4 Н, м), 9,42 (1Н, д, I=8 Гц), 9,76 (1Н, ш,с.). (2) 7 P -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(Z)-метоксии мин оацета мида)-3-((имид азо(1,2-а)пириди ний-1-ил) метил)-3-цефем4-карбоксилат 1788955 S 11 СЮНН Г -й сн н- ю н сюФ юс "ъ Элементный анализ для СиюН1з1чв0532 х x4HzO Вычислено(): С 40.95; Н 4,47; N 1,9.10. Найдейо (%): С 41,15; Н 4„23; N 18,54. ИК-спектр 2,пах КВ г см: 1770, 1620. 1530, 1390, 1360, 1045, 770. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 2,96 и 3,42 (2Н, АВкв, i=18 Гц), 3,86(ÇH,с), 4,98 (1Н, д; 1=4,8 Гц), 5,26 и 5,48 (2Н, АВкв, 1=14 Гц), 5,62 (1 Н, д.д. 1=8 Гц и 4,8 Гц), 7,40-7,60 (1H, т), 7,86 — 8,20 (3H, м), 8,34-8,76 (ЗН, M), 8,869.00 (1Н, д),9,43 (1Н, д, 1=8 Гц). (3) 7 P (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(2)-это кси ими ноа цетамидо)-3-((и мида за(1,2-а)пи риди н и й-1-ил) метил}-3-цефем-4 -карбоксилат 2 К C0NH ò — 1 Ф ю "1 сюю ЮСН2СН 3 Элементный анализ для С 1Н юйзОцЯгх x4HzO: Вычислено(%): С 42,00: Н 4,70; N 18,66. Найдено (%): С 42,25; Н 4 25; N 18,44. NK-спектр 2ъ» KBr см: 1770, 1610, 1530, 1390;1360, 1040, 765. Спектр ЯМ Р (д6-ДМСО) дельта: 1,20 (ÇH, т, 1=7Гц),3,02и3,44(2Н,АВкв, 1=18Гц),4,12 (2Н, кв, 1=7 Гц), 5,01 (1H, д, 1=4,8 Гц), 5,42 (2 Н, ш.с.), 5,66 (1H, д,д., 1=8 Гц.и 4,8 Гц), 7,50 (т, 1 = 7 Гц), 8,00 (т, 1=7 Гц), 8,40-7,00 (м) и 8,98 (д, 1=7 Гц) (общее 6Н), 9,42 (1 Н, д, 1=8 Гц), 8,16 (2Н, с). (4) 7 Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(2)-этоксииминоа цетамидо)-3-((6-хлор и мида зо (1,2-а)пи риди н и й-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат S о юс,н, Элементный анализ для C2 x3Hz0: Вычислено(%): С 40,88; Н 4.08; N 18,16; Найдено (%): С 40,85; Н 3„97; N 18,01. . ИК-спектр vm» KBr см: 3300, 3150, 1780, 1680, 1620, 1520, 1390, 1040; Спектр-ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 1,11 (ЗН, т, 1=7 Гц), 2,99 и 3,44 (2 Н, АВ кв, 1=18 Гц), 4,13 (2Н, кв. 1=7 Гц), 5,00 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,27 и 5,49 (2Н, АВкв, 1=14 Гц), 5,66 (1Н, д.д. I=8 Гци 4,8 Гц),8,00-8,86(м) и 9,30(с)(общее 5Н), 9,42 (1 Н, д, 1=8 Гц). (5) 7 Р -(2-(5-амин о-1,2,4-тиадиа зол-3ил)-2(Z)-это кси имйн оацетамидо)-3-((3-(диме 5 тиламинометил)имидазо (1,2-а)пиридиний1-ил)метил)-3-цефем-4-ка рб о ксил ат н S . сн,н(сн,12 л 1 2 н сююе 1 0 OGH2сн Элементный анализ для С24Нпйв05$2 х хЗНгО: Вычислено(%): С 45,06: Н 5,20; N 19,71 Найдено (): С 45,18: Н 4 68; N 19,57. 15 ИК-спектр ип1» KBr см: 1770, 1660, 1615, 1530. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 1,26(ÇH, т, 1=7 Гц), 2,90 (ЗН,с), 2,98 (ÇH, с), 4,17 (2Н, кв, 1=7 Гц), 5,06 (2Н, ш.с.), 5,19 (1Н, д, 1=4,5 20 Гц), 5,68 (1Н, д.д., 1=4,5 Гц и 8 Гц), 6,96-7,56 (2Н, м), 7,54-К7,76 (1Н, м), 7 84 — 8,00 (1 Н, м), 8,10 (2H, ш.с,), 8,76-9,00 (1Н, м), 9,48 (1 Н, д, 1=8 Гц). (6) 7 P (2-(5-амино-1,2,4-тадиазол-З-ил)25 2(2)-цианометилоксиминоацетамидо)-3-((и мидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат Нн S- $0 Yig соину ЮСН2СИ ИК-спектр ивах КВг см: 3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010, 760. Спектр ЯМР (020) дельта: 3,16 и 3 52 35 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 5,15 (1 Н. д, 1=4,8 Гц); 5,31 (2Н, ш.с.), 5,82 (1H. д, 1=4,8 Гц), 7,40- . 7;80, 7,90-8,30 и 8,60-8,0 (6Н, м). (7); 7 Р-(2-(5-амино-1,2 4-гиадиазол-3- . ил)-2(2)-зтоксиминоацетамидо)-3-((3-циано 40 имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-це фем-4-карбоксилат . ос,н, Элементный анализ для CzzH Вычислено (%): С 43,49; Н 4,15; N 20.45 Найдена(): С43;58; Н 359; N 20,38. ИК-спектр vm» КВг см: 2245, 1770, 1680, 1640, 1610, 1510; Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 1,20 (3H, т, 1=7 Гц), 3,01 (1Н, АВкв х 1/2. I = 18 55 Гц), 4,12 (2 Н, д, 1=7 Гц), 4,98 (1 Н, д, 1=4,5 Гц), 5,33 и 5,58 (21-(, АвКв, 1=14 Гц), 5,65 (1 Н, д.д., 1=4,5 Гц и 8 Гц), 7,64-7,88 (1Н, м), 8,04 (2Н, ш.с.), 8,00-8,48(1 Н, м), 8,92-9,12 (2Н, м), 9,42 (1Н, д, 1=8 Гц), 9,47 (1Н, с). 1788955 10 (8). 7 Я2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(Z}-циан ометоксииминоацетамидо)-3-( (б-цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат S соо ОСН,сн Элементный анализ для C23H17N905S2 х x4,5Í20: Вычислено (%): С 42,85; Н 4.07; N 19,56. Найдено (%): С 42,68; Н 4 01; N 19,51, ИК-спектр wax КВг см: 3400, 2250, 1760, 1670, 1650, 1610, 1610, 1530. Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта; 2,96 и 3,46 (2 Н, АВ кв, 1=16 Гц), 5,01 (1 Н, д, I = 5 Гц), 5,02 (2Н, с), 5,27 и 5,53 (2Н, Авкв, 1=15 Гц), 5,64 (1H, д.д, 1=5 Гц и 8 Гц), 8,2 — 9,0 (4Н, м), 8,22 (2Н, ш.с.), 9,66(1Н, д, 1=8 Гц), 9.77 (1Н, ш.с.). (9). 7 Р -(2-(5-амино-1,2.4-тиадиазол-3ил)-2(Z)-мето кси ми н оа цета м идо)-3-((6-циа ноимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил)-3 . -цефем-4-карбоксилат Нй И соо ОСН3 Элементный анализ для C21H17N90sS2x хЗНгО: Вычислено (%): С 42, 49: Н 3,91; N 21,24. Найдено (%): С 42.56; Н 3,67; N 21,01. ИК-спектр и„„КВг см: 3450, 2250, 1760, 1600, 1520. Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,46(2Н, АВкв, 1=16 Гц), 3,86 (ÇH, с), 5,00(1Н, д. 1=5 Гц),5,28 и5,54(2Н.Лвкв, 1=15 Гц),5,64 (1Н. д.д. 1=5 Гц и 8 Гц), 8,11 (2Р, ш.с.), 8,2 — 9,0 (5Н, м), 9,44 (1 Н, д, 1=8 Гц), 9,78 (1 Н, ш.с.). (10). Мононатриевая соль 7 -(2-(5-амин о-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2(Z)-ка р бо кси метоксииминоацетамидо)-3-((6-цианоимидазо(1,2-а)пиридин ий-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилата Ц CONH -Т вЂ” .1 ON с 04 Г 2 1! н сро 1 осн,соотг а Элементный анализ для C22H16N907S2NGx х5Н20: Вычислено (%): С 37,99; Н 3,77; N 18,12. Найдено (%): С 38,18; Н 3 33; N 17,15. ИК-спектр wmax КВг см: 2240, 1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1045. Спектр ЯМР (1320) дельта: 3,16 и 3,59 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 5,24 (1 Н, д, 1=4,8 Гц), 5,38 (2Н, ш,с.), 5,86 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,2 — 9,0 (4Н, м), 9,8(1Н, ш,с.). (11). 7 р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(2)-карбоксииминоацетамидо)-3-((ими 5 дазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем -4-карбоксилат > нгн, -н s О Y i cow г-7--1 И 11 сооо10 осн,соон Элементный анализ для C21H17N807S2NBx х5Н20: Вычислено(%): С 42,79; Н 3;08; N 19,01, Найдено (%): С 42,88; Н 3 64; N 17,55, 15 ИК-спектр vmax KBr см: 1760, 1600, 1520, 1400, 1305, 1050, Спектр ЯМР (D20) дельта: 3,16 и 3,53 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,32 (2Н, ш.с.), 5.86 (1Н, д. 1=4,8 Гц), 7,40— 20 8,80(6Н, м). (1 2). 7 P -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(Z)-мета ксии м ин оа цетамидо)-3-((и м ид азо(1,2-Ь)пи ридазиний-1-ил)метил)-3-цефе м-4-карбоксилат 25 Н1Н -N З ®Н 1Г сОНН-,— . соотг ОСН3 30 Элел1ентный анализ для Сго H19N90gS2 х х4 Н20: Вычислено (%): С 39,93; Н 4,52; N 20,95 Найдено(%): С 40,35; Н 4,68; N 20,68. ИК-спектр vmax КВг см: 1770, 1670, -1. 35 1610, 1520. Спектр ЯМР(дб-ДМСО) дельта: 1,20(ÇH, т, 1=7 Гц), 3,03 и 3 44 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 4,13 (2Н, кв 1=7 Гц), 4,99 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 5,28 и 5,52 (2Н, АВкв, 1=14 Гц) 565(1Н,д.д., 1=45 40 Гц и 8 Гц), 7,8 — 8,2 (1Н, м), 8,75 (2Н, с), 9,05 (1Н, д, l=4 Гц), 9,28 (1 Н, с), 9,43 (1 1-1, д, 1=8 Гц). (13). 7 -(2-(5-ал1ино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(2)-метокси ими нов цета мида)-3-((8-метил им ида зо(1,2-Ь)п и рида зи н ий-1-ил)-метил) -3-цефем-4-карбоксилат н н з.„ " 3 У СО11Н-т — Р Н.1 о н соо С 13 О Н3 50 Элементный анализ для C2oH19N90gS2x х4Н20: Вычислено (%): С 39,34; Н 4,62; N 20,64. Найдено (%): С 39,48; Н 4,92; N 20,74. ИК-спектр vmax КВг см; 1765, 1670, 1610, 1520 Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,17(ÇH, с), 3,90 (ÇH,с), 3,06 и 3,39 (2H, АВкв, 1=18 Гц), 5,09(1Н, д, 1=4,5 Гц),5,50(2Н, ш,с.),5,70(1Н, д.д., 1=4,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1 Н, д., l=5 Гц), 7,97 1788955 12 (2Н, .ш.с.), 8;32 — 8,52 (1Н, м), 8,56 — 8,66 (1H, м), 8,84 (1Н, д, l=5 Гц), 9,47 (1Н, д, (=8 Гц). (14) 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Зил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)-3-((5-метил имидазо(1,5-а)п иридиний-2-ил)метил)-3-ц" ефем-4-карбоксилат 2 " S,саин-,-г.,Д. 3 — уФ сн н 0 Н3 о — " N соо ос,н, Элементный анализ для C22H22N805SQx х 2H20: Вычислено (%): С 45,67; Н 4,53; N 19,37. Найдено (%): С 45,31; Н 5 00; N 19,21. ИК-спектр vmax KBr см: 1760, 1660, 1610, 1510, 1390, 1350. Спектр ЯМР (д6-ДМ СО) дельта: 1,20 (ÇH, т, J=7 Гц), 2,66 (ÇH, с), 3,17(2Н х 1/2 АВкв,. i=18 Гц), 4,12 (2Н, кв. J=17 Гц), 5,03 (1H, д, l=5 Гц), 5,06 и 5,54 (2Н, АВ кв, i=14 Гц), 5,67 (1H, д.д., l=5 Гц и 8 Гц), 6,9 — 7,4 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, I= 8 Гц), 8,09 (1Н, ш.с.), 8,63 (1 Н, с), 9,39 (1Н, д, (=8 Гц), 9,93 (1Н, с). (15}. 7 j3-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо-3 ((6-метил и мида зо(1,2-.Ь)пи рида з ини й-1-ил)-метил)-3-цефем-4-ка рбоксилат Н2Н З.,„ cONH 1 ON с V rN=-CH сн,н N cooO Í Элементный анализ для C2QH19N908Sgx х5Н20: Вычислено (%): С 38,77; Н 4,72; N 20,34, Найдено (%): С 38,94; Н 4,69; N 20,32. ИК-спектр и„„,< КВг см . 1765, 1660, 1605, 1520. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта; 2,99 и 3,43 (2Н, АВкв, (=18 Гц}, 2,67(ÇH. с), 3,86(ÇH, с),4,97(1Н,д, l=4,5 Гц),5,24и5,40{2Н, АВкв, (=14 Гц), 5,61 (1Н, д.д. (=4,5 Гц и 8 Гц), 7,86 (1Н, д, l=9 Гц), 8,10 (2 Н, ш.с,), 8,58 — 8,76 (2 Н, м), 9,20 (1Н, д, (=9 Гц), 9,43 (1Н, д, (=8 Гц), (16} 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(2}-метоксииминоацетамидо)-3-((6-этоксиимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат Н2Н, N З О N S - н г 1 1 г- осн сн С O — Н. " СН2Ы вЂ” -.б И N сооэ Осн Элементный анализ для С21(-(21И908Я х хЗНгО: Вычислено (%): С 41,11; Н 4,43; N 20,54 Найдено (%}: С 40,95, Н 4,56, и 20,32. ИК-спектр vmax КВг см: 1770, 1670, 1600, 1500. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 1,44 (ÇH, т, l= 7 Гц), 2,98 и 3,42 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 5 3,87 (ЗН, с). 4,46 (2Н, кв, l=7 Гц), 4,98 (1Н, д, l=4,5 Гц). 5,20 и 5,50(2H. АВкв, (=14 Гц),5,60 (1Н,д,д, (=4,5Гци8Гц),7,57(2Н,д. (=14Гц), 8,04 (2Н, ш,с.), 8,46 (1Н, д, l=2 Гц), 8,64 (1H, д. (=2 Гц), 9,24 (1Н, д, (=10 Гц), 9,40 (1Н, д, l0 f=8 Гц). (17), ? P (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Зил} 2(Z)-метоксииминаацетамидо)-3-((6-метилтиоимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат 15 н2н N $ вн Т1(сонН -„- r.-N- Scq, II 9 соо Оснз Элементный анализ для С о(-(19N908S8 х х7/2 HgO: Вычислено (%): С 38,45; Н 4,20; N 20,18. Найдено {%): С 38,40; Н 4 25; М 20,11. 25 ИК-спектр 2„,х КВг см: 1770, 1670, 1600, 1520. Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,66 (3(-(, с), 3,01 (2Н х 1/2, АВкв х 1/2, l= 18 Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,98 (1Р, д, l=4,5 Гц), 5,22 и 5,50 (2Н, 30 д, i=14 Гц), 5,63 {1 Н, д,д., l=4,5 Гц и 8 Гц), 7,91 (1Н, д, (=10 Гц), 8,10 (2Н, ш.с.), 8,54 — 8,74 (2 Н, M), 9,22 (1 Н, д, i=10 Гц), 9,44 (1 Н, д, (=8 Гц). (18). 7Р -(2-(5% амино-1,2,4-тиадиазол-3З5 ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-({6-хлороимидазо(1,2-Ь)пи ридазиний-I-ил)-метил) -3-цефем-4-карбоксилат н,N -14 9 СЮНН-т — 1 1,:-НАС(40 1" с — м - сн2н а-.(ll н сооО 1 осн, Элементный анализ для С19Н16С(М90532 4Н20. Вычислено (%): С 36,99; Н 3.89; К 20,27. Найдено (%): С 36 80; Н 3 12; N 20,09. ИК-спектр vmax KBr см; 1775, 1670, 1610, 1520. Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,42(2Н,АВкв, i=18 Гц),3,86(ЗН,с),4,98(1Н, д, (=4,5 Гц), 5,24 и 5.55 (2Н, АВкв, (=14 Гц). 5,59 (1Н, д.д, (=4,5 Гц и 8 Гц), 8,09 (2Н, ш.с.), 8,17 (1Н, д, (=9 Гц), 8,73-8,90 (2Н, M}, 9,42 55 (1Н д (=8 Гц) 9,48(1Н, д, (=9 Гц), (19). 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(Z)-метоксии ми ноа цетамидо)-3-((6-метоксиимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-ка рбоксилат 1788955 S соое ос"3 Элементный анализ для CzoH «gNgOgS2 х х 9/2 HzO: Вычислено (%): С 38,34; Н 4,50: N 20,12. Найдено (%): С 38,39; Н 4 54; N 20,02. ИК-спектр imax KBr см: 1770, 1670, 1610, 1510. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,43(2H, АВкв, 1=18 Гц), 3,86(ЗН, с),4,06(ÇH, с), 4,97 (1 Н, д, =4,5 Гц), 5,20 и 5,50 (2 Н, АВ кв, 1=14 Гц), 5,62 (1H, д.д„!=4,5 Гц и 8 Гц), 7,62 (1Н, д, l=9 Гц), 8,04 (2Н,.w,с.), 8,36 — 8;68(2Н, м), 9,22 (1 Н, д, l=9 Гц), 9,42 (1Х, д, l=8 ГЦ). (20). 7 Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(Z)-мето кси и ми ноацетамидо)-3-((6-ме— тилимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат HN ун он„з о, сооо осн, Элементный анализ для С2оН1эй905Яг х х 5Н20: Вычислено (%): С 38,77; Н 4,72; N 20,34. Найдено (%): С 38,94; Н 4 69; N 20,32. ИК-спектр l max КВг см; 1765. 1660 1605, 1520. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 2,99 и 3,43(2H,АВкв, i=18 Гц),2,67(ЗН, с), 3,86(ÇH. с),4,97(1Н, д, l=4,5 Гц), 5,24 и 5,40 (2Н, АВкв, l= 14 Гц), 5,61 (1Н, д.д„ =4,5 Гц и 8 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=9 Гц), 8,10(2Н, ш.с.), 8,58 — 8,76(2Н, м),9,20(1Н, д, l=9 Гц), 943 (1H, д, l=8 Гц). (21) 7 Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Зил)-2(Z)-мето ксии ми но а цета мида)-3-((6-диметиламиноимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1 -ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат н1н, -н з «н S ,сокн-т — «» « .-л«- н(сн,«, II N соо осн, Элементный анализ для CgiHzzN x4H2O: Вычислено (%): С 39,99; Н 4,79; 22,21. Найдено(%): С 40,26; Н 3,90; 22,07, ИК-спектр (KBr) см: 1775, 1670. 1610, 1590, 1510. Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта; 3,04 (2Н, ш.с). 3,14 (6Н, с), 3,86 (ÇH. с), 4,96 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 5,15 и 5,43 (2 Н, АВ кв, i =14 Гц), 5,57 (1 Н, д.д. l=4,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1 Н, д, 1-10 Гц), 8.07 (2Н, ш.с.), 8.24 (1Н, ш.с.), 8,39 (1Н, ш.с.), 8,96(1Н, д, i=10 Гц),9,40(1Н, д, 1=8 Гц), (22). 7 P (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç5 ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-((6-фторимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)-метил)3-цефем-4-карбоксилат собак-Г-«дуг ll н со о « 1 осн, Элементный анализ для CigH>gNgOSSzF х 15 х4Н20: Bû÷èñëåíî (%): С 37,69; Н 3,99; N 20,82. Найдено (%): С 38,03; Н 3 89; N 20,55. ИК-спектр ц,х КВг см: 1770, 1670, 1610, 1520. 20 Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 3,00(2Н, х1/2, АВкв x1/2, i=18 Гц),3,86(ÇH, с),4,98 (1Н, д, l=4,5 Гц), 5,26 и 5,59 (2Н, АВкв, i=14 Гц), 5,62 (1Н. д.д., l=4,5 Гц и 8 Гц), 7,9-8,24 (3H, м), 8,62 — 8,86(2Н, м), 9,41(1Н, д, 1=8 Гц), 25 9,48 — 9,74(1Н, м). (23). Мононатриевая соль 7 Р-(2-(5-амин о-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(2)-ка рбоксимет оксииминоацетамидо)-3-((имидазо(1,2-b)-п иридази ний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбок30 силата нн -н в юн 1 Yi cW > -н-(сн л« вЂ” 1Ф 8 соов осн,со,н 55 н,«« н ел« соын — 1,.-ц- зсн, О Н (СН2Л« СН Й(СН ) соо «Ас1 осн Элементный анализ для С2оН >gNg07S2Ng х х 3/2H20: Вычислено (%): С 34,38; Н 4,18; N 18,04. 40 Найдено (%): С 34,48; Н 3 64; N 17,54. ИК-спектр 1 max КВг см: 1770, 1600. -1. 1520. Спектр ЯМР (д6-ДМСΠ— D20) дельта: 3,52 и 3,72 (1Н, АВкв, i=18 Гц), 4,34 (2Н, с), 45 4,98 (1Н, д, l=4,5 Гц), 5,34 и 5,50 (2Н, АВкв, ) =14 Гц), 5,68 (1 Н, д, =4,5 Гц), 7,90 (1H, д.д., l=5 Гц и 10 Гц). 8,17 (1Н, д, i=10 Гц). (24). Хлористоводородная соль 7 f3-(2-(5амина-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-2(2)-метоксии-50 миноацетамидо}-3-((6-(2-диметиламиноэтилти о) и м идазо(1,2-Ь)п и рида зи н ий-1-ил)мет— ил)-3-цеф ел -4-ка рбо ксил ата 1788955 Элементный анализ для С2з 124N100582 х х 21!20,11/2 !20: Вычислено (%) С 35,03; Н 4,73; N 17;76. Найдено (%); С 35,15, Н 4„46; М 17,66. ИК-спектр vmax КВг см: !770, 1675, 5 1625, 1510; СпЕктр ЯМР (д6-ДМСΠ— 020) дЕльта. 2,90 (6 Н, с), 3,3 — 3,85 (6 Н, м), 4,08 (3 Н, с). 5,18 (1H, д, 1=4,5 Гц), 5,46 (2Н, ш.с.), 5,82 (1Н, д, t=4,5 Гц),7,97(1Н,д, 1=-10 Гц); 8,27(1Н, ш.с), 10 8,73 (1H, д, 1=10 Гц), 8,79 (1 Н, ш.c.). (25). 7 Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2()-метоксиими ноацета мида)-3-((7-метил имида зо(1,2-Ь) пи рида зи н ий-1-ил) метил )-3-цефем-4-карбоксилат 15 н,ь! .н 81 YI 11 СО1 Н-т — т а -н. с О ы "-с!1ф — 1.11,с II з н, соое ОС Н3 Элементный анализ для С2оН igNg0gS2 х .Х5Н20: Вычислено (%): С 38,77; Н 4,72; N 20,34. Найдена (%); С 38,82; Н 4 75; N 20,32, 25 ИК-спектр 111Iax ÊÂã см: 1760, 1665, 1610, 1520. Спектр ЯМР (д6 — ДМСО) дельта: 2,56 (ЗН, с), 3,00 (2Н х 1/2, АВкв х 1/2, 1=18 Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,99 (1 Н, д, 1=-4,5 Гц), 5,20 и 5,43 30 (2 Н, АБкв, I =-14 Гц), 5,62 (1 Н, д.д,, 1=4,5 Гц и 8 Гц), 8,09 (2Н, ш.с,), 8,58 — 8,74 (2Н, м), 8,97 (1 Н, ш.с,), 9,08 (1 Н, ш.с.), 9,42 (1 Н, д, 1=8 Гц), Пример 7. Хлористоводородная соль 7 /3-(2-(б-амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2Д- 35 мета кси и м и и аа цета мида)-3-((им идаз о(1,2Ь)п и рида з и н ий-1-ил) метил)-3-цефем-4-ка рбаксилата. К раствору 7 Я2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-мета ксииминоа цета мида)-3-(40 (имида за(1,2-Ь)пи ридазиний-1-ил)метил)-3 -цефем-4-карбоксилата (130 мг) в 0,4 мл воды прибавляют 200 мкл 1Н раствора хлори. стоводородной кислоты. Затем прибавля1от 20 мл ацетона и смесь перемешивают в те- 45 чение 5 мин. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетона и сушат с получением указанного в заголовке соединения. ИК-спектр vmax КВг см1: 1780, 1675, 50 1620, 1520, 1450, 1380, 1220. Пример 8. 7 Р-(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил) 2(Z)-метоксииминоацетамидо) -3-((б-аминоимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1Г К ил) метил)-3-цефем-4-KG р баксилат ны -н 1д. сонн-(Q jA< сн,нн- 1Л,„, осн, ИК-спектр (KBr) см-1: 1765, 1605, 1520, 1500. Сйектр ЯМР (D20 + DCI), д: 3,63 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 4,26 (ÇH, с), 5,46 (1 Н, д, 1=5 Гц),5,66(2Н, АВкв, 1=15 Гц), 6,02 (1H, д, 1=5 Гц), 7„47 (1 Н, д., 1=10 Гц), 8,10 (2Н, с), 8,35 (1Н, д., 1=10 Гц). Элементный анализ для С19Н1вй1о05Я2 х х 7H20: Рассчитано (%): С 34,75; Н 4,91; N 21.33 . Найдено (%): С 34,62; Н 4,71; N 21,06. Пример 9. 7 Р-(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2}этоксииминоа цета мида)3-((б-аминоимидазо(1,2-Ь)пиридазиний- t èл)метил)-3-цефем-4-карбоксилата н н, -N ь СОнН-1 — != ΠΠ— 14 (СН>N ГЛ1-Н 11 н ñþî 1 асн,сн, ИК-спектр (КВг) см; 1770, 1665, 1525, 1510, Спектр ЯМР (а6 — диметилсульфаксид+ 020): 1,37 (ÇH, т.; 1=7 Гц), 3,41 (2Н, АВкв, 1=18 Гц), 4,38 (2Н, кв, 1=7 Гц), 5,25 (1 Н, д., J =5 Гц), 5,34 (2 Н, c), 5,90 (1 Н, д,. 1=5 Гц), 7,37 (1Н,д., 1=10 Гц),8,10(2Н, с),8,39(1Н,д., 1=10 Гц). Пример 10. 7 Р-(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(7)-мета кси ими нов цетамида) -3-((5-а мин а им идазо(1,2-а)п и риди н ий-1-ил ) метил)-3-цеф ем-4-кар ба к сил ата .ф-1,1 Й .3 сооо осн, ИК-спектр vpIax КВг см . 1760, 1660, 1610, 1550, 1525. Спектр ЯМ Р (d6 — ди метил сул ьфоксид + 020): 3,37 (2Н, АВкв, 1=8 Гц), 4,12 (ÇH, с), 5,22 (1Н, д,. 1=-5 Гц), 5,29 (2Н, с)., 5,87 (1 Н, д„ 1=5 Гц), 6,73 (1Н, д., 1=8 Гц), 7,38 (1Н, д., 1=8,5 Гц), 7,92 (1Н, д.д., 1=8 Гц и 8,5 Гц), 8,10 (2Н, с). Пример 1 !. 7 Р-(2-(5-амина-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2(Z)-атаксии миноа цета мида)3-((5-аминоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилата ын и сооо 1 осн,сн, 17 1788955 ИК-спектр пах КВг сМ 1: 1765, 1605, 1580, 1550, 1525, 1525. Спектр ЛМР (d6 — диметилсульфоксид+ OzO) д: 1,31 (ЗН, т., 1=7 Гц), 3,29 (2Н, АВкв., 1=18 Гц), 4,27 (2Н, кв., l=7 Гц), 5,11 (1Н, д„5 1=5 Гц), 5,31(2Н, с),5.78(1Н, д., l=5 Гц), 6,68 (1Н, д., I=8 Гц),7,51 (1Н,д,!=8,5 Гц 7,90(1Н, д.д. I=8 Гц и 8,5 Гц), 8,15 — 8,35 (2Н, м). . П.р и м е р 12. Получение 7 р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2)-метоксиимин 10 оацетамидо)-3-((имидазо(1,2-Ь)пиридазин ий-1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилата н2н м " сонн и- с .(Ч 3 о и =сн н-- -1 N 8 осн з 15 (1). Раствор 1,52 г 2-(амина-1.2,4-тиади- 20 азол-3-ил)-2(Z)-оксииминоуксусной кислоты, 1.68 r 1-оксибензотриазола и 2,48 г дициклогексилкарбодиимида (DCC) в.70 мл N,Nдиметилформамида (ДМФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ча- 25 сов, Смесь вводят в охлажденный раствор 3,82 r дигидрохлорида 7-амино-3-((имидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил)-3-цефем -4-карбоксилата в смеси 50 мл ДМФ и 4 мл N,N-диметиланилина при -20 С. Получен- 30 ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. После удаления образующихся осадков путем фильтрации, фильтрат вводят в 1 литр простого диэтилового эфира. Поверхностный 35 жидкостной слой декантируют и осажденные продукты промывают ацетоном. Сырой продукт подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем. Фракцию, элюированную смесью ацетон-вода 40 (3:1), концентрируют при пониженном дав: лении и остаточный продукт концентрирования лиофилизируют. Полученное твердое .вещество растворяют в 10 мл воды и затем подвергают хроматографической обработке 45 в колонке с MCI GEL СНР 20 Р, элюирование осуществляют смесью вода-этанол. Элюированную фракцию вода-этанол (90:10) концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования ли- 50 офилизируют. В результате получают 0,8 грамма 7 P (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(2)-оксиимино а цетамидо)-3-((имидазо (1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил)-3-цефем-4 -карбоксилата. 55 (2). В раствор 0,5 г 7Р-(2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z)-оксииминоацетамидо) -3-((имидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил ) 3-цефем-4-карбоксилата в 20 мл ИЛ-диметилацетамида вводят. 0,138 r карбоната калия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. В реакционную смесь вводят раствор 0,2 г йодистого метила в 5 мл ЦЛ-диметилацетамида и перемешивают в течение пяти часов, Реакционную смесь вливают в 200 мл простого этилового эфира. Поверхностный жидкостной слой декантируют и осажденные продукты подвергают хроматографическому разделению на силикагеле. Фракцию, элюированную смесью ацетон-вода (3;1) концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с MCIGELCHP 20 и элюирование осуществляют смесью вода-этанол. Фракцию, элюированную смесью вода-этанол (85:15) концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования лиофилизуют и в результате получают 0,1 грамма указанного в заглавии соединения. Спектры ЯМР и ИК идентичны спектрам продукта, полученного в примере 1. Пример 13. Получение 7 Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбоксимет оксиими ноа цета мидо)-3-((им идаз о(1,2-а)пи ридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксил ата. К Нуg $ я II н сооо осн,соон I). К раствору 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-оксоуксус ной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 r 2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил) уксусной кислоты и 10,7 г диоксида селена при ледяном охлаждении добавляют 6,2 г Отрет-бутоксикарбонилметилгидроксилами на(полученный из 14 г N-трет-бутоксикарбонилметоксифталамида и 2,3 г метилгидразина) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем этанол удаляют путем выпаривания, а остаток встряхивают с этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт подкисляют с помощью 1Н HCI и зкстрагируют зтилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из гексана.до получения кристаллов, После фильтрации и сушки получают 11 г 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,419 1788955 20 тиадиазол-3-ил)-?-(Z)-.òðåò-бутоксикарбонилметоксиимино) уксусной кислоты. Температура плавления. 128 С (с разложением). . ЯМР спектр(СОС!з) д; 1,43(9Н, S), 1,53 (9Н, S), 4,73 (2Н, S). И) К раствору 10 г 2-(5-трет-бутоксикарбо н ил а м ин о-1,2,4-тиади азол-3-ил)-2(Z)-тр е т-бутоксикарбонилеметоксиимино) уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют 5,4 г пентахлорида фосфора, и смесь перемешивают в течение 20 мин при ледяном охлаждении. Реакционную смесь концентрируют при пониже1п1ом давлениидосуха, к полученному таким образом остатку добавля1от гексан и растворитель вновь удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и получе11ный pGGTBop добавляют при ледяном охлаждении к раствору, полученному по реакции 10 r 7 Р-амино-3-((имидазо(1,2-а)п ириди11ий-1-ил) метил)-3-цефем-4 -KGp6oKcHëàTà и 16 г N,0-бис-триметилсилилацотамида в 200 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь перемешивают при такой жетемпературе в течение одного часа, затем растворитель удаляют при выпаривании при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор промыва1от водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием, а остаток растирают в порошок вместе с гексаном. Нерастворимое вещество собирают путем фильтрации и получа1от 18 г 7Р-(2-(5трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-трет буто к с и ка р бан ил мето к сиими н оа цетам)-3-((имидазо(1,2-а)п и роиди и й-1-ил) метил)-3-цефем-4-кар бо ксилата. Полученное вышеописанное соединение добавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при ледяном охлаждении. Затем охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, После разбавления этилацетатом реакционную смесь концентрируют для удаления растворителя досуха, а остаток растирают в порошок с этилацетатом, Нерастворимое вещество собирают путем фильтрования и затем пропускают через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Фракци1о элюата ацетонитрил-вода (7:3) концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, Полученное твердое вещество растворяют в 50 мл . воды и храматографируют на колонке МС1 геля CHP -20Р (150 х — 300 меш); производство Мицубиши с помощью раствора водаэтанол. Фракцию, элюированную раствором вода-этанол (85;15) концентрируют при пони5 женном давлении, а остаток лифилизируют до получения 4,0 г названного соединения. Спектры ЯМР и ИК идентичны спектрам продукта, полученного в примере 6 (11). Минимальная ингибирующая концент10 рация (MIC) соединений, получаемых по способу изобретения (см. таблицу). (1). Методика оценки соединений. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) испытываемых соединений on15 ределяли по методу разбавления агара, По 1,0 мл каждого из водных растворов испытываемых соединений, приготовленных пуТ8М последовательных разбавлений, вливали в чашки Петри, после чего в эти 20 чашки вливали по 9,0 мл каждого соевого агара. Триптиказы и содержимое чашек перемешивали. Ха каждой из чашек с перемешанным агаром осуществляли штриховую разводку 25 одной полной порцией бактериальной суспензии (примерно 10 СГИмл) испытываемого микроорганизма. После инкубирозания при 37 С в течение 18 часов самая низкая концентрация 30 испытываемого соединения в среде, которая вызывала ингибирование роста испытываемого микроорганизма, была принята за минимальную ингибирующую концентрацию. Антибактериальная активность (макси35 мальная ингибирующая концентрация, мкг/мл) испытываемых соединений приведена в таблице. (2) Испытуемый микроорганизм; . Entегоbacter с1оасае IFO 12937, 40 (3) Соединение для сравнения: Цефтазидим формулы; 4нг — сомн Ан с :. сН;к -ос(снег COOH Формула изобретения 50 Способ получения производных цефалоспорина общей формулы I ни$ 55 ОВ СООе где R — атом водорода или С1-Сб-алкил, который может быть замещен карбоксильной или цианогруппой; А — радикал формулы 1788955 R ! у оы ц R — OH, л ни о . сн,л соо MIC мкг/мл в котором  — атом водорода, цианогруппа или ди)С вЂ” С4-алкил) амино -C>-С4-алкил; Rz — атом водорода или галогена, цианоили аминогруппа; Яз- атом водорода или галогена, Ci-C4ал кил, С>-С4-алкокси-. C>-C4-алкилтио-, амино-, ди(С -С4-алкил), амино- или ди(С С4-алкил)амино- С -С14-алкилтиогруппа; R4 - С>-С4-алкил; или их фармацевтически приемлемых солей, таких, как аддитивные соли с галоидводородными кислотами или соли с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где А имеет указанные значения, или его соль, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы И1 н2м1Г-8 S н — -с-сооН II N on, Испыт емое сое инение 1 (Пример 6-1) 2 (Пример 6-2) 3 (Пример 6-3) 4 (Пример 6-4) 5 (Пример 6-5) 6 (Пример 6-6) 7 (Пример 6-7) 8 (Пример 6-8) 9 (Пример 6-9) 10 (Пример 6-10) 11 (Пример 6-11) 12 (Пример 6-1) 13 (Пример.6-12) 14 (Пример 6-13) 15 (Пример 6-14) 16 (Пример 6-15) 17 (Пример 6-16) 18 (Пример 6-17) 19 (Пример.6-18) 20 (Пример 6-19) 21 (Пример 6-21) 22 (Пример 6-22) 23 (Пример 6-23) 24 (Пример 6-24) 25 (Пример 6-25) 26 (Пример 6-10) 27 Це тазидим. в которой свободная аминогруппа может быть защищена такой защитной группой, как трет-бутоксикарбонильная; R — атом водорода или C>-Cs-алкил, 5 который может быть замещен трет-бутоксикарбонильной или цианогруппой, или с ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, в целевом продукте удаляют трет-бутоксикарбониль10 ную группу, защищающую аминогруппу и/или трет-бутильную группу, защищающую карбоксигруппу или, в случае необходимости, целевой продукт, где R — атом водорода, подвергают взаимодействию с 15 реакционноспособным производным соединения общей формулы IV 20 где R" — C> — Cg-алкил, который может быть замещен карбоксильной или цианогруппой, с получением целевого продукта, где R имеет значения, отличные от атома водорода, свыделением целевого продукта в свободном 25 виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой, как аддитивная соль с галоидводорадной кислотой или соль с щелочным металлом. 0,78 0,78 0,78 0,39 1,56 1,56 0,39 2,56 0,39 0,78 3,13 0,39 0,78 1,56 3,13 0,78 0,78 0,2 0,78 0,78 0,78 0,78 3,13 1,56 0,78 0,78 
