Средство, уменьшающее токсическое действие аранозы
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (si)s А 61 К 31/00
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГО С ПАТЕ НТ С С С Р) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4229650/14 (22) 13.03.87 (46) 30,03.93. Бюл. ¹ 12 (71) Всесоюзный онкологический научный центр AMH СССР (72) Т.А,Богуш и С.М.Ситдикова (56) Богуш Т.А. Экспериментальная онкология, 1985. т. 7, № 3, с, 69-71, (54) СРЕДСТВО, УМЕНЬШАЮЩЕЕ ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АРАНОЗЫ
Изобретение относится к медицине а именно к фармацевтической промышленнбсти, и может быть использовано для профилактики токсического действия аранозы при работе с данным препаратом, В доступной патентной и научно — технической литературе не встречается веществ, применяемых в качестве модификаторов токсического действия аранозы, что дает. возможность считать данную заявку пионерной.
Зиксорин является препаратом, индуцирующим активность микросомных ферментов печени, увеличивает концентрацию цитохрома Р— 450 и ускоряет процессы, связанные с цитохромом P — 450.
Зиксорин ранее в качестве модификатора токсического действия аранозы не использовался и такое применение не вытекает с очевидностью из его свойств, поскольку в контрольных опытах с препаратом СКФ 525 — А, являющимся специфическим ингибитором цитохрома P — 450, биологический эффект не изменился (табл.
) . Ж, 1804839 А1 (57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и может быть использовано для профилактики токсического действия аранозы при работе с данным препаратом. Защитное действие зиксорина проявляется в отношении желудочно-кишечной токсичности и гематотоксичности аранозы, 3 табл. 2 ил.
В табл. 2 приведены результаты изучения влияния зиксорина на токсическое действие аранозы, которую вводили в дозах
550, 650, 700, 800 и 850 мгlкг. вызывающих гибель 50 — 100% животных. Предварительное введение зиксорина существенно снижает токсичность аранозы, увеличивая д среднюю продолжительность жизни и количество выживших животных, Защитный эффект зиксорина в отношении желудочно-кишечной токсичности ара- нозы изучался при введении препарата в О© высокопереносимой дозе 300 мг/кг и в до- 6д тзе 550 мг/кг, являющейся токсичной, Из ЧО табл. 3 видно, что в группах, получивших зиксорин + араноза, происходит меньшая потеря массы тела животных по сравнению с животными, которым вводили только аранозу.
Защитное действие зиксорина проявилось также и в отношении гематотоксичности аранозы, которую оценивали по количеству лейкоцитов в периферической крови, Араноза в дозе 200 мг/кг вызывает лейкопению на 1-3 сутки после введения
1804839
Таблица 1
ВЛИЯНИЕ СКФ 525-А НА ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АРАНОЗЫ (AP ) Средняя продол- % павжительность жиз- ших живони павших тных в животных группе
Воздействие
1Ф % Доза АР, опы- мг/кг тов
Количество павших животных Количество животных в г ппе
400
1 /10
2 /10
3/10
2 /10
10 / 10
9/10
СКФ + AP
СКФ+ AP
СКФ+ AP
4,0
18,0» 1,0
21,3+1,1
20,5+2,5
9,4+1,3
10,7+1,1, 10
2 600
800 препарата. Предварительное введение зиксорина уменьшило выраженность и продолжительность лейкопении. 300 мг/кг. аранозы вызывают снижение количества лейкоцитов на 1 — 4 сутки после введения препарата, Защитный эффект зиксорина проявился и в этом случае, хотя был выражен только на 3 — 4 сутки (фиг. 1).
Пример 1. Опыт проводили на самцах мышей линии СВА весом 22,0-24,0 г по следующей схеме
1 группа — животные, которым ввели аранозу в дозе 550 мгl кг;
2 группа — животные, получившие 550 мгlкг аранозы после предварительного вве- 15 дения зиксорина; . 3 группа — интактные животные.
В группу 2 вводили зиксорин в доез 80 мгlкг один раз в день в течение четырех дней, Через 24 ч после последнего введения 20 зиксорина в группу 1 и 2 ввели аранозу в дозе 550 мгlкг. В каждой группе использовалось по 10 мышей. Животные были под наблюдением 40 суток. В течение первых 12 дней, т.е, до начала гибели животных реги- 25 стрировали массу тела. Отмечен защитный эффект эиксорина в 1 — 6 сутки (табл, 3).
Гибель мышей, получивших только аранозу, началась на 13 сутки поле введения препарата и составила 70 всех животных 30 в группе. Средняя продолжительность жизни павших животных — 15,9+.0,8 дней. В группе животных, получивших аранозу после предварительного введения зиксорина, пало три мыши на 17 сутки, что составило только 30%. (фиг; 2).
Пример 2. Опыт проводили на самцах мышей линии СВА весом 20,0 г по следующей с хеме:
1 группа — животные, которым была введена араноза в дозе 300 мг/кг;
2 группа — животные, получившие 300 мг/кг аранозы после предварительного введения зиксорина;
3 группа — интактные животные.
Зиксорин и аранозу вводили по обычной схеме (пример 1), В каждой группе было использовано по 10 мышей, B течение 40 суток наблюдения гибели животных в опыте не было.
На протяжении всего срока наблюдения регистрировали массу тела животных (табл.
3), Защитный эффект зиксорина проявился на 6 — 10 сутки, с 10 суток животные начали набирать массу.
С 1 суток проводили подсчет уровня лейкоцитов в периферической крови, Лейкопения отмечалась на 1 — 4 сутки. К 7 суткам уровень лейкоцитов в опытных группах достиг контрольного, Защитный эффект эиксорина при дозе аранозы 300 мг/кг проявился на 3 — 4 сутки. Уровень лейкоцитов в группе, получившей зиксорин+ араноза, в эти сроки наблюдения был выше, чем в группе, получившей только аранозу, Таким образом, модифицирующее действие зиксорина проявляется в отношении общей, гемато- и желудочно-кишечной токсичности араноэы, Применение зиксорина в качестве модификатора может найти использование для профилактических мероприятий при промышленном производстве араноэы, Формула изобретения.
Применение зиксорина в качестве средства, уменьшающего токсическое действие аранозы.
1804839
Таблица 2
ВЛИЯНИЕ ЗИКСОРИНА (ЗС) НА ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АРАНОЗЫ (АР) павших животных в группе
Количество павших животных Количество животных в группе
Доза АР, мг/кг
В оздействие
Средняя и родолжительность жизни павших животных
ММ опытов
550
550
650
650
700
800
800
< 0,05
Достоверность различий между средней продолжительностью жизни животных, Таблица 3
ВЛИЯНИЕ ЗИКСОРИНА(ЗС) НА ИЗМЕНЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА ЖИВОТНЫХ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ АРАНОЗЫ (АР) Масса тела животных, г. ни послевве ения
Воздей стене.
l0
Контроль
AP 300 мг/кг
ЗС+А
22,2 чО,2 22,3+0,4
24,5+0,5 24,9+0,4
20.0 +0,5 18.9 +0.5
19,5чО. 6 19,1 +0,5
22,3О,5
22,0чО,З
21,1 +0,4
21,0+0,4
21 Оь0 4
20. 6 -0,4
20.9+0.2
18,1ч.0.6 19.8.:О,5
13.2 чО.4 17.5 +0.6
< 0.001 < 0.01
19.8» 0.6
19,2 +0, 4
20,0 чО.2
16.2+0.4
< 0,001
20.2 ч0,3 l 9.7+0,4
21.0 .0.3
21,0чО.3!
Контроль
АР 550 мгlкг
3 С+АР
23,5 +0,3 23,8ч 0,4
23.1 = 0,4 23,3 +0,4
23,3 +0,2
23,2 +0,3
23,0+0,4
23.0 чО.З
23.0 +0.3
20,1 чО,З
20,4 О,5
20,8 0.2
22,0чО,4
< 0.02
23,0+0.2
23,0 +0.4
20,8 +0,5
20.5 О,8
17 3 +О 2 17 9чО 2
20.2 +0,4 20,3 чО,З
< 0.001 < 0.001
18,7 Ю,2
20.7 +0,2
< 0,001
18,2 Н),6
19,3 +0.5
20.6 +О.З
22.8чО,3
< 0.001
Достоверность различий между группами.
3 С+АР
АР
ЗС+АР
ЗС+АР
АР
3 С+АР
ЗС+АР
3 С+АР
АР
ЗС+АР
18.2 +1,3
19,0
15,9 +0,8
17,0
14 2й1 3
13,1+1,4
10.4:"0,8
1 4,8+2, 1
13.5 0,9
12,8+.1,3
9,4 +1,3
10,3+-1,3
10,1 +4 0,7
13,4 +1,0
100
5/10
1/10
7/10
3/10
10 / 10
7/10
10 / 10
8/10
10 / 10
5/10
10 / 10
7/10
10 / 10
10 / 10
1804839
g 120 х
Ш о
М
lЮ !
Ю
3 60
Ъ о т
-40
2 5 (5
0 1 Z 3 и 5 8 T дци посад ьвеЬвия АР— араноза(АР) — — — — эиксорин + враноза р,;д колебании количества лейкоцитов у контрольных животных
1804839
Х к Ы
% л ь
Ю ш б 14 15 16 17 16 !9 20 дНИ flOChE МСдЕния 4Р
1t 1 араноза зиксорин + аранозв
Фиг. 2
Составитель Т. Богуш
Техред М.Моргентал
Корректор М,Петрова
Редактор
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101
Заказ 911 Тираж . Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5