3-оксотиазолидино [3,2-a] пиперазины или их гидрохлориды, обладающие транквилизирующим действием

 

Сущность изобретения: продукт 3-оксотиазолидино[3, 2 -a]пиперазины или их гидрохлориды формулы где n = 0, R₁ = R₂ = H; n = 1, R₁ = R₂ = H; n = 1, R₁ = R₂ = CH₃; n = 1, R₁ = CH₃, R₂ = C₄H₉; n = 1, R₁ = CH₃, R₂ = C₅H₁₁. Реагент 1: соответствующий бромальдегид или бромацеталь. Реагент 2: этилендиамин. Реагент 3: этиловый эфир тиогликолевой кислоты. Условия реакции: в водном этаноле при температуре кипения реакционной смеси. 1 табл. 2 ил.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новой гетероциклической системе, представленной 3-оксотиазолидино[3,2a]-пиперазином, его гидрохлоридом и гидрохлоридами 8,8-диалкил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазинов общей формулы где n 0, R₁ R₂ H (Ia); n 1, R₁ R₂ H (Iб); n 1, R₁ R₂ CH₃ (Iв); n 1, R₁ CH₃, R₂ C₄H₉ (Iг); n 1, R₁ CH₃, R₂ C₅H₁₁ (Iа), обладающим транквилизирующей активностью, благодаря чему вновь синтезированный класс химических соединений может представить интерес в целях поиска новых биологически активных соединений. В литературе описаны тиазоло[3,2-a]пиримидины, которые обладают спазмолитическим действием, антигистаминной и противовоспалительной активностью. Аналогом по биологическому действию выбран широко применяющийся за рубежом в клинике неврозов и неврозоподобных состояний, сопровождающихся страхом, атипичный тpанквилизатор буспирон-8-[4-(4-(2-пиримидил)-1-пиперазинил(бутил)-8-азаспиро(4,5) -декан-7,9-дион. Целью изобретения является выявление в новом классе тиазолидино[3,2-a] пиперазинов соединений, обладающих транквилизирующей активностью. Поставленная цель достигается 3-оксо-тиазолидино[3,2-a]пиперазинами или их гидрохлоридами указанной формулы, которые получают бромированием соответствующих альдегидов, конденсацией полученных β-бромальдегидов или бромацеталя с этилендиамином, переводом образовавшихся 2,2-диалкил-1,2,5,6-тетрагидропиразинов в 8,8-диалкил-3-оксо-тиазолидино[3,2-a]пиперазины, а диаминоацеталя в 3-оксотиазолидино[3,2-a] пиперазин с последующей обработкой последних эфирным раствором хлористого водорода. 3-Оксотиазолидино[3,2-a] пиперазин (соединение Iа) представляет собой устойчивое белое кристаллическое вещество со слабым запахом, растворимое в воде, спиртах, хлороформе, плохо растворимое в эфире. Гидрохлориды 3-оксотиазолидино[3,2-a] пиперазинов (соединения Iб-Iд) представляют собой устойчивые белые кристаллические вещества без запаха, растворимые в воде, хлороформе, этиловом спирте, нерастворимые в эфире. П р и м е р 1. 1,1-Диэтокси-2-этилендиаминоэтан. Смесь 39 г (0,2 моль) бромацеталя, 25,7 г (0,3 моль) 70%-ного раствора этилендиамина, 20 г (0,145 моль) углекислого калия, 15 мл воды и 100 мл этанола при перемешивании кипятят в течение 20 ч. Охлаждают, отфильтровывают от осадка. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Выход 13 г (37,4%), т.кип. 93-95^оС/4 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4445. Найдено, С 54,56; Н 11,38; N 15,98. С₈Н₂₀N₂O₂ Вычислено, С 54,51; Н 11,44; N 15,89. ИК-спектр, ν, см^-1: 1650 (О-С-О); 3280 (NH). Спектр ПМР, σм.д. 4,67 (1Н, т, СН); 3,51-3-91 [4Н, м, (ОСН₂)₂] 2-67-2,91 [6Н, м, N(CH₂)₂] 1,45 (3Н, с, NH и NH₂); 1, 22 [6Н, т, (ОСН₂СН₃)₂] П р и м е р 2. Оксотиазолидино[3,2-a]пиперазин (Iа). К 52,5 г (0,3 моль) 1,1-диэтокси-2-этилендиаминоэтана прибавляют по каплям 200 мл 18%-ного раствора соляной кислоты при 15-20^оС и оставляют при комнатной температуре на 3 ч. В вакууме водоструйного насоса при температуре водяной бани 50-60^оС удаляют воду и избыток соляной кислоты. К оставшейся сухой массе прибавляют 200 мл этанола и при перемешивании и охлаждении водой добавляют 16,8 г (0,3 моль) гидроокиси калия. Через 15 мин прибавляют 36 г (0,3 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты, затем 30,3 г (),3 моль)триэтиламина. Реакционную смесь при перемешивании кипятят в течение 5 ч. После охлаждения прибавляют 16,8 г (0,3 моль) гидроокиси калия и отгоняют спирт. Остаток экстрагируют кипящим бензолом. После отгонки бензола остаток перегоняют в вакууме. Выход 11,8 г (22,3%); т.кип.154-155^оС/5 мм рт.ст. т. пл. 75-76^оС (бензол-нонан, 1:1), R_f 0,51 (силуфол UV-254, хлороформ-метанол, 2:1, проявитель пары йода). Найдено, С 45,45; Н 6,50; N 17,81; S 20,38. С₆Н₁₀N₂O_S
Вычислено, С 45,54; Н 6,37; N 17,70; S 20,26. ИК-спектр, ν см^-1: 1550 (С=О); 3300 (NH). Спектр ПМР, σм.д. 4,64 (1Н, м, 9-СН); 4,16 (1Н, м, 5-Не); 3,54 и 3,62 (по 1Н, м, 2-СН₂); 3,22 (1Н, м, 8-Не); 3,03 (1Н, м, 6-Не); 2,95 (1Н, м, 5-На); 2,56-2,74 (2Н, м, 6-На и 8-На); 1,9 (1Н, с, NH). П р и м е р 3. 2-БРом-2-метилгексаналь. К смеси 50 мл абсолютного эфира 9,5 г (0,08 моль) 2-метилгексаналя, 5 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляют по каплям 14,4 г (0,09 моль) брома с такой скоростью, чтобы реакционная смесь успевала обесцвечиваться. После прибавления брома смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч, ее охлаждают ледяной водой, прибавляют по каплям 10%-ный раствор углекислого калия до слабощелочной реакции. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Выход 13 г (18%), т.кип. 60-62^оС/6 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4590. Найдено, С 43,48; Н 6,71; Br 41,45. С₇Н₁₃BrO
Вычислено, С 43,54; Н 6,79; Br 41,38. ИК-спектр, ν см^-1: 1715 (С=О). П р и м е р 4. 2-Бром-2метилгептаналь. Процесс ведут аналогично примеру 4, используя 10,5 г (0082 моль) 2-метилгептаналя и 14,4 г (0,09 моль) брома. Выход 14,5 г (85,3%), т.кип. 70-72^оС/6 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4605. Найдено, С 46,30; Н 7,24; Br 38,67. С₈Н₁₅BrO
Вычислено, С 46,39; Н 7,30; Br 38,58. ИК-спектр, ν см^-1: 1710 (С=0). П р и м е р 5. 2,2-Диметил-1,2,5,6-тетрагидропиразин. К 42,8 г (0,5 моль) 70%-ного раствора этилендиамина, 65 г (0,47 моль) углекислого калия, 30 мл воды и 250 мл ацетонитрила при 20-25^оС прибавляют по каплям 72,5 г (0,48 моль) α-бромизомасляного альдегида. Оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Фильтруют и после отгонки ацетонитрила остаток экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия. Отгоняют эфир и остаток перегоняют в вакууме. Выход 16,2 г (30%), т.кип. 44-46^оС/5 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4745. Найдено, С 64,18; Н 10,71; N 24,88. С₆Н₁₂N₂
Вычислено, С 64,24; Н 10,78; N 24,97. ИК-спектр, ν, см^-1: 1640 (С=N), 3150-3450 (NH). Спектр ПМР, σ, м.д. 7,53 (1Н, т СН); 4,33-3,63 (2Н, м, 5-СН₂); 2,87 (2Н, т, 6-СН₂); 2,27 (1Н, ш.с. NH); 1,20 [6Н, с (СН₃)₂]
П р и м е р 6. 2-Бутил-2-метил-1,2,5,6-тетрагидропиразин. Процесс ведут аналогично примеру 5, используя 13,7 г (0,16 моль) 70%-ного раствора этилендиамина, 20 г (0,14 моль) углекислого калия и 28,5 г (0,15 моль) 2-бром-2-метилгексаналя. Выход 12,3 г (54%), т.кип. 89-91^оС/5 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,46,90. Найдено, С 70,12; Н 11,68; N 18,11. С₉Н₁₈N₂. Вычислено, С 70,07; Н 11,76; N 18,16. ИК-спектр, ν, см^-1: 1650 (С=N); 3200-3450 (NН). Спектр ПМР, σ, м.д. 7,20 (1Н, т, СН); 3,17-3,47 (2Н, м, 5СН₂); 2,60-2,93 (2Н, м, 6-СН₂); 1,53 (1Н, ш.с. NH); 1,06 (3Н, с, СН₃); 0,80-1,47 (9Н, м, С₄Н₉). П р и м е р 7. 2-Амил-2-метил-1,2,5,6-тетрагидропиразин. Процесс проводят аналогично примеру 5, используя 12 г (0,14 моль) 70%-ного этилендиамина, 20 г (0,14 моль) углекислого калия и 28,5 г (0,14 моль) 2-бром-2-метилгептаналя. Выход 12,8 г (55%), т.кип. 97-100^оС/4 мм рт.ст. n_D²⁰, 1,4720. Найдено, C 71,42, Н 11,92; N 16,73. С₁₀Н₂₀N₂
Вычислено, С 71,37; Н 11,98; N 16,65. ИК-спектр, ν, см^-1: 1650 (С=N); 3200-3450 (NH). Спектр ПМР, σ, м.д. 7,37 (1Н, т, СН); 3,20-3,53 (2Н, м, 5-СН₂); 2,63-2,90 (2Н, м, 6-СН₂); 0,87-1,60 (NH, м, С₅Н₁₁); 1,07 (3Н, с, СН₃). П р и м е р 8. 8,8-Диметил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазин. К 10,6 г (0,094 моль) 2,2-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиразина прибавляют 11,4 г (0,094 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перегоняют в вакууме. Выход 17,3 г (98% ), т. кип. 154-155 ^оС/4 мм рт.ст. R_f 0,53 (силуфол UV-254, хлороформ-метанол, 6:1, проявитель пары йода). Найдено, C 51,49; Н 7,42; N 15,03; S 17,03. С₈Н₁₄N₂OS
Вычислено, C 51,58; Н 7,58; N 15,04; S 17,21. ИК-спектр, ν см^-1: 1660 (С=0); 3300 (NH). Спектр ПМР, σм.д. 4,40 (1Н= м, 9-СН); 3,93-4,27 (1Н, м, 5-Не); 3,53 (2Н, с, 2-СН₂); 2,60-3,13 (3Н= м, 5-На, 6-На, 6-Не); 2,10 (1Н, с, NH); 1,10 и 1,03 (3Н, с, с, СН₃). П р и м е р 9. 8-Бутил-8-метил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазин. Процесс ведут аналогично примеру 8, используя 11,3 г (0,073 моль) 2-бутил-2-метил-1,2,5,6-тетрагидропиразина и 8,8 г (0,073 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты. Выход 14,8 г (89%), т.кип. 172-173^оС/5 мм рт.ст. R_f 0,52 (силуфол UV-254, хлороформ-метанол, 6:1, проявитель пары йода). Найдено, С 57,79; Н 8,67; N 12,34; S 14,00. С₁₂Н₂₀N₂OS
Вычислено, С 57,86; Н 8,83; N 12,27; S 14,04. ИК-спектр, ν см^-1: 1670 (С=0= 3290 (NH). Спектр ПМР σ, м. д. 4,43 (1Н, м, 9-СН); 3,97-4,27 (1Н, м, 5-Не); 3,50 (2Н, с, 2-СН₂); 2,53-3,13 (3Н, м, 5-На, 6-На, 6-Не); 2,23 (1Н, с, NH); 0,73-111,67 (9Н, м, С₄Н₉); 1,10 (3Н, с, СН₃). П р и м е р 10. 8-Амил-8-метил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазин. Процесс ведут аналогично примеру 8, используя 12 г (0,07 моль) 2-амил-2-метил-1,2,5,6-тетрагидропиразина и 8,5 г (0,07 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты. Выход 14,9 (86%), т.кип. 175-177^оС/3 мм рт.ст. R_f 0,56 (силуфол UV-254, хлороформ-метанол, 6:1, проявитель пары йода). Найдено, С 59,57; Н 9,08; N 11,68; S 13,12. С₁₂Н₂₂N₂OS
Вычислено, С 59,46; Н 9,15; N 11,56, S 13,23. ИК-спектр, ν, см^-1: 1670 (С=0); 3300 (NH). Спектр ПМР, σ, м.д. 4,43 (1Н, м, 9-СН); 4,10-4,30 (1Н, м, 5-Не); 3,50 (2Н, с, 2-СН₂); 2,50-3,17 (3Н, м, 5-На, 6-На, 6-Не); 1,70 (1Н, с, NН); 0,93-1,57 (11Н, м, С₅Н₁1); 1,10 (3Н, с, СН₃). П р и м е р 11. Гидрохлорид 3-оксотиозолидино[3,2-a]пиперазина (Iб). К раствору 1,6 г (0,01 моль) 3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазина (Ia) в 20 мл сухого бензола прибавляют по каплям эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 1,88 г (95,4%), т.пл. 295-297^оС. Найдено, С 37,14; Н 5,62; N 14,51; S 16,52; Cl 18,16. С₆Н₁₁N₂SOCl
Вычислено, С 37,02; Н 5,69; N 14,39; S 16,47; Cl 18,21. ИК-спектр, ν см-¹: 1690 (С=0). П р и м е р 12. Гидрохлорид 8,8-диметил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазина (Iв). 1,9 г (0,01 моль) 8,8-диметил-3-оуксотиазолидино-[3,2-a]пиперазина растворяют в 20 мл абсолютного эфира и прибавляют по каплям эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из толуола. Выход 2,15 г (94,7%), т.пл. 213-215^оС. Найдено, С 43,21; Н 6,65; N 12,60; S 14,46; Cl 15,98. С₈Н₁₃N₂OSCl. Вычислено, С 43,15; Н 6,79; N 12,58; S 14,40; Сl 15,92. ИК-спектр,ν см^-1: 1690 (С=0). П р и м е р 13. Гидрохлорид 8-бутил-8-метил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазина (Iг). Процесс проводят аналогично примеру 12, используя 2,3 г (0,01 моль) 8-бутил-8-метил-3-оксотиазолидино[3,2-a] пиперазина. Выход 2,6 г (97%), т.пл. 206-207^оС. Найдено, С 49,77; Н 7,86; N 10,60; S 12,16; Cl 13,43. С₁₁Н₂₁N_2OOSCl. Вычислено, С 49,89; Н 7,99; N 10,58; S 12,11; Cl 13,39. ИК-спектр, ν см^-1: 1690 (С=0). П р и м е р 14. Гидрохлорид 8-амил-8-метил-3-оксотиазолидино[3,2-a]пиперазина (Iд). Процесс проводят аналогично примеру 12, используя 2,5 г (0,01 моль) 8-амил-8-метил-3-оксотиазолидинo[3,2-a] пиперазина. Выход 2,75 г (95%), т.пл. 204-205^оС. Найдено, С 51,54; Н 8,28; N 10,17; S 11,69; Cl 12,78. С₁₂Н₂₃N₂OSCl
Вычислено, С 51,69; Н 8,31; N 10,05; S 11,50; Cl 12,72. ИК-спектр,ν см^-1: 1690 (С=0). Фармакологические исследования соединений Ia-Iд проводили в сравнении с буспироном, содержание по 10 мл буспирона гидрохлорида. Соединение Ia и буспирон в виде взвесей с твином -80 и соединения Iб-Iд в виде водных растворов вводили внутрибрюшинно за 45 мин, а при определении кожной температуры за 60 мин до начала эксперимента. Контрольным животным вводили эмульгатор или физиологический раствор. Действие вещества в каждой дозе изучено на 5-10 животных в группе. Всего в опытах использовано 1025 беспородных белых мышей (масса 18-24 г) и 152 белые крысы-самцы (масса 120-130 г). Исследование анксиолитического (транквилизирующего) действия проводили комплексно, исследуя различные эффекты, свойственные атипичным транквилизаторам. Оценку специфического анксиолитического эффекта проводили с помощью метода "конфликтная ситуация" "Конфликт" создавался у крыс путем столкновения двух мотиваций питьевой и оборонительной, предварительно у животных вырабатывали ситуационный питьевой рефлекс, и затем в момент взятия воды крыса получала болевое раздражение (удар током). В результате создавалась ситуация, при которой животное не могло удовлетворить доминантную питьевую потребность, и возникал "конфликт" двух мотиваций, что выражалось в проявлении беспокойства, эмоционального напряжения. Действие соединений исследовали также при помощи модифицированной простой модели тревожности. В течение 3 мин регистрировали время пребывания в светлом отсеке челночной камеры, а также количеством переходов мышей между отсеками. Противосудорожную активность изучали по предупреждению электрошоковых и коразоловых судорог. Антагонизм с коразолом является прогностическим тестом для суждения об анксиолитическом действии. Гипотермический эффект определяли у мышей при помощи кожного электротермометра ТПЭМ-1. Седативное действие оценивали по угнетению ориентировочных реакцией у мышей по тесту "залезание на сетку". Кроме того, дополнительно проводилось изучение антидепрессивного действия соединений Iб-Iд. В опытах in vitro исследовали влияние вещества на активность моноаминоксидазы (МАО) гомогената мозга крыс в отношении серотонина (5-ОТ). Для этого в качестве источника МАО были использованы 50%-ные гомогенаты мозга крыс. Продолжительность преинкубации фермента с соединениями 30 мин. Концентрации соединений Iб-Iд 1-4 и 10^-3 моль пробы. Субстрат серотонин (5-ОТ), креатинин сульфат. Об интенсивности дезаминирования судили по количеству аммиака, определяемого в безбелковой надосадочной жидкости методом изотермической перегонки по Конвею с последующей несслеризацией и фотометрированием. Средние значения высчитаны из 4 и 5 опытов. В условиях фармакологического эксперимента исследовали влияние соединений Iб-Iд на токсичность триптамина у сгруппированных мышей. Вещества вводили подкожно, соединения Iб-Iд в дозе 30 мг/кг, соединения Iа в дозе 50 мг/кг за 60 мин до внутрибрюшинного введения триптамина (250 мг/кг). Через 24 ч отмечали процент погибших животных. Миорелаксантный эффект нейротоксическое, побочное явление у соединений исследовали по нарушению координации движений, миорелаксации, у того же вида животных, используя методику "вращающегося стержня". Определяли также острую суточную токсичность у мышей. Полученные данные статистически обрабатывали (Беленький. Элементы количественной оценки фарм. эффекта, Л. С. 19, 1963 г.). В модифицированной простой модели тревожности у соединений Ia и Iб в дозе 50 мг/кг наблюдается тенденция к увеличению времени пребывания мышей в светлом отсеке челночной камеры с одновременным уменьшением переходов между отсеками. У соединений Iв и Iд наблюдается незначительное изменение обоих показателей в той же дозе, а у соединения Iг, даже наблюдается снижение обоих показателей поведения мышей. Буспирон в дозе 5 мг/кг увеличивает время нахождения мышей в светлом отсеке челночной камеры с одновременным уменьшением количества переходов между отсеками. На фиг. 1 изображено влияние буспирона и соединений Ia-Iд на показатели поведения в модифицированной простой модели тревожности у мышей. Условные обозначения: Б буспирон, Iа-Iд предлагаемые соединения; арабские дозы в мг/кг; А общее врем (с) пребывания в светлом отсеке челночной камеры; В количество перебежек между отсеками челночной камеры; звездочка статистически значимые различия с контролем при Р 0,05;
на фиг.2 показано влияние буспирона и соединений Ia-Iд в условиях конфликтной ситуации у крыс. Условные обозначения: Б буспирон, Ia-Iд предлагаемые соединения; арабские дозы в мг/кг; звездочка статистически значимые различия с контролем при Р 0,05. Исследования анксиолитического эффекта на сложной специфической модели "конфликтная ситуация" у крыс подтвердили наличие транквилизирующего эффекта у всех соединений. Так, введение соединений Ia-Iд в дозе 50 мг/кг приводит к заметному увеличению основного показателя (взятия воды), несмотря на электроболевое раздражение. Буспирон в дозе 5 мг/кг обладает аналогичным действием. Изучение противосудорожной активности показало, что антикоразоловый эффект соединений Ia-Iд проявляется с дозы 50 мг/кг (20%). Наиболее выражен эффект у соединения Iб (40%), увеличение дозы соединений Ia и Iб вдвое не приводит к увеличению антикоразоловой активности. Буспирон не предупреждает вызванных коразолом судорог. Соединения Ia-Iд в тех же дозах не предупреждают токсических судорог в тесте "максимального электрошока". Буспирон, согласно литературным данным проявляет противосудорожную активность в этом тесте в субтоксических дозах (ЕД₅₀366,9 мг/кг), т.е. практически лишен этой активности. Соединения Ia-Iд в дозе 50 мг/кг, подобно буспирону в дозе 5 мг/кг, вызывают понижение кожной температуры мышей на 1,5-3^оС (см. таблицу). В тесте "залезание на сетку" соединения Iв-Iд не проявляют эффекта в дозах до 25 мг/кг. В дозе 59 мг/кг соединения Iв-Iд обнаруживают седативный эффект. Наиболее ярко этот эффект выражен у соединения Iг (100%). У соединений Iв (20%) и Iд (40%) данный эффект выражен немного слабее. У соединений Ia (40%) и Iб (60%) седативный эффект проявляется лишь в субтоксической дозе 50 мг/кг. Буспирон уже в дозе 5 мг/кг вызывает угнетение ориентировочных реакций у 80% мышей. В опытах in vitro соединения Iб-Iд в концентрации 1^. 10^-3 моль ингибируют дезаминирование серотонина на 20-30%
В опытах на мышах соединения Iв-Iг в дозе 30 мг/кг, Iд в дозе 50 мг/кг и Iб в дозе 100 мг/кг повышают токсичность у сгруппированных мышей на 30-40% по сравнению с контрольной группой. Побочное нейтротоксическое действие соединений Iв-Iб в дозе 100 мг/кг и соединений Ia и Iб в дозе 500 мг/кг не обнаружено. Буспирон в дозе 58,15 мг/кг вызывает миорелаксацию у 50% животных. Соединения Ia и Iб вызывают гибель у 100% мышей в течение суток в дозе 1500 мг/кг. Тот же эффект соединений Iв-Iд наблюдается в дозе 300-500 мг/кг (см. таблицу). Буспирон вызывает судороги и боковое положение у мышей в дозах порядка 400 мг/кг, а у крыс наблюдается гибель в течение суток от дозы 136 мг/кг.

Формула изобретения

3-Оксотиазолидино[3,2-a]пиперазины или их гидрохлориды общей формулы

где n=0, R₁=R₂=H;
n=1, R₁=R₂=H;
n=1, R₌R₂=CH₃;
n=1, R₁=CH₃, R₂=C₄H₉;
n=1, R₁=CH₃, R₂=C₅H₁₁,
обладающие транквилизирующим действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 29-2000

Извещение опубликовано: 20.10.2000        

---