Способ получения гетероциклических соединений

 

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений фор-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> -низший ацил

R<SB POS="POST">2</SB> -низший алкил

A<SB POS="POST">1</SB> -низший алкилен, HET -остаток тиадиазола

A<SB POS="POST">2</SB> -низший алкилен

R<SB POS="POST">3</SB> -низший алкил

R<SB POS="POST">4</SB> -гидроксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний. Получение целевых соединений ведут из соответствующей карбоновой кислоты и амина фор-лы HN(R<SB POS="POST">3</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>), где R<SB POS="POST">3</SB>, R<SB POS="POST">4</SB> имеют указанные значения, при молярном соотношении (1,2-1):(1-1,2) в инертном органическом растворителе. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦ иЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTY

НО. Яз — -A> C0N

Rg о-A,— S—Rg а е

Н0. з

3 -А — СОЗЕ

Rg о-А -8где R — низший

R — низший

А — низший

Не". -остаток

А 1 — низший ацил; алкил у алк иле н; тиадиазола; алкилен;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯм

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 4028351/23-04 (62) 3979033/23-04 (22) 24. 10.86 (23) 11. 11.85 (31) 219327/ 1985 (32) 01. 10.85 (33) ЛР (46) 30.06.89. Бюл. Ф 24 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко

ЛТД (ЗР) где R< — низший ацил; R g — низший ,алкил, А< — низший алкилен; Het — ос,таток тиадиазола; А — низший алкилен, R> — низший алкил; R4 — гидроксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний.

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, в частЦЯ (11)

1111 4 С 07 D 285/04//А 61 К 31/415

2 (72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (ЛР) (53) 547.794.3.07(088.8) (56) Патент Великобритании В 2058785, кл. С 07 С 59/90, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений фор-лы

Получение целевых соединений ведут из соответствующей карбоновой кислоты и амина фор-лы HN(R>) (R<), где

R, К4 имеют указанные значения, при молярном соотношении (1,2-1):(1-1,2) в инертном органическом растворителе. 2 табл. ндсти новых гетероциклических соединений формулы

R> — низший алкил;

R< — гидроксигруппа, являющихся антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединения SRS — А, представляющего собой

1491 337 изводных тиадиазола.

N — М N — М

1 1 — Д 1

HS S $Н ЕБ S SCHWAÑÎÎÍ бавляют 600 мл 10Х-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 80 С. После охлаждения реакционную смесь подкисляют, прибавляя концентрированную хлористоводородную кислоту(рН ниже

1), полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, перекристаллизовывают из ацетона и получают 60 r ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил?тио) уксусной кислоты, т.пл. 170 С.

Пр имер 2.

О

II -М (1 1». но о(сн,1pr íî 1 о(снд

nPr n Pz

Смесь 2 r 4-(3-бромпропокси)-2- 40

-окси-3-ьропилацетофенона, 1, 6 г 2амино-5-меркапто-1, 3,4-тиадиаэола, 1,6 r карбона а калия и 20 мл N,Nдиметилф »рмамида перемешивают в течение 1 ч при 20-30 С и после прибавле- 45 ния 100 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоня- 50 ют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая н — и

11 1 о(сн»1 -S S Зн лРг смесь лейкотриенов — липоксигенаэных продуктов полиненасыщенных кислот, принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д.

Указанное свойство предполагает воэможность применения соединений формулы (I) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка

После перемешивания смеси 60 r

2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 25 r гидроокиси калия и 750 мл этанола в течение 1 ч при 70 С к смеси прибавляют 68 r этил-o(-бромацетата и результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси нерастворимые соединения отфильтровывают и полученньп» фильтрат концентри- 30 руют при по»1»»же»»ном давлении. К полученному таким образом остатку прии т.д.) и ишемических болезней сердца и моз"а, вызываемых SRS-А. Цель изобретения — получение новых гетероциклических соединений, проявляющих новый вид биологической активности, — антагонистов анафилактического соединения SRS-А в ряду проПримеры получения исходных соединений, пРг означает и-пропильную группу).

Пример 1.

2, 3 r 4-13- f(5-амино-1, 3, 4-тиадиазол2-ил) тио) пропокси -2-окси-3-пропилацетофенона, т. пл. 144-145 С.

Вычислено, 1: С 52, 29; Н 5, 76;

N 11,43; S 17,45.

Сfq Нд»N Оз Sa

Найдено, Е: С 52 09; Н 5, 71;

N 11,58; S 17,61.

По описанной методике получают целевое соединение 2-окси-4-13- ((5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио,» пропокси(-3-пропилацетофенон, т.пл. 127-129 С.

1491337

N — М

Л Х.

О но- 1--0(сн,),вг

nPr

Смесь 3, 1 r 4-(3-бромпропокси)-2-окси-З-пропилацетофенона, 2,Ф г ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио) уксусной кислоты, 3 г карбоната калия и 30 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После прибавления 150 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом.

Отделенный водный слой подкисляют

10Х-ной хлористоводородной кислотой .и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоО

N — М (- й» н о(сн), И иРР

О.

N — N

1 о(сн )з — а g зсн соон

По методике, описанной в примере 3, с использованием в качестве исходных соединений 100 мг 2-окси-4- 1$-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2ил)тио1пропоксиj-3-пропилацетофенона, полученного в примере 2, и 40 мг бромуксусной кислоты получают 70 мг

N — N

О(сн ) g sea соон

5РР из исходного соединения

Вычислено,X: С 49,97; Н 5,24;

N 728;S2502.

С 6 Ngp Nq0>Sg

Найдено, 7: С 50,00; Н 5,33;

N 7,19; S 24,82.

ПримерЗ.

М вЂ” М

ЛА о(сн,),-s $ асн,-сооН няют при пониженном давлении и получают твердое соединение. Последнее перекристаллизовывают из этанола и получают 2,5 г ((5- I(3-(4-ацетил-3.окси-2-пропилФеиокси)пропил1тио)—

1, 3, 4-тиадиазол1-ил) тио) ух с ус ной кислоты, т.пл. 129-130 С.

25 Вычислено,7: С 48,85; H 5,01;

N 6,33; S 21,74.

cÄv«N О S3

Найдено, 7: С 48,78; Н 5,13;

К 6,29; S 21,49.

30 йример4

f(5- 3- (4-ацетил-3-о кси-7-профилфе45 нокси) пропил1 тио1-1, 3, 4-тиадиазбл-2ил) тио1 уксусной кислоты. Полученное . соединение обладает теми же свойствами, что и соединение, полученное в примере 3.

ВОПР имер 5.

149 i 337

Il

N — М

Л А

ЕН3

0(СН»)з — g g БСН»СОМ

n Pr» 0Н

К смеси 0,5 г ((5- )(3-(4-ацетил3-окси-2-пропилфенокси)пропил тип)—

1, 3, 4-тиадиаэол — 2-ил) тио) уксусной кислоты, 0,23 r дициклогексилкарбоди-15 имида, О, 14 r 1-оксибензотриаэола и

50 мл тетрагидрофурана прибавляют смесь 0,27 г хлористоводородной соли N-метилоксиамина, 0,3 г триэтиламина и 5 мл N,N-диметилформамида и 20 результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темпера,туре. После этого нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при понижен- 25

1 ном давлении. К полученному остатку прибавляют 100 мл этилацетата и смесь последовательно промывают водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют этилацетат, нерастворимые соединения отфильтровывают, а полученный

35 фильтрат концентрируют. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и н-гексана и получают

0,18 г 2- ((5- (3-(4 — ацетил-3-окси-2-проп илфе нокси) пропил) тио -1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тио) -N-окси- N-ме тилацетам»да, т.пл. 97-99 С.

Вычислено,3: N 8,91.

С „Н„1 1,, Найдено, Ж: N 9,06.

Соединения по изобретению общей формулы (Z) являются сильными антагонистами по отношению к действию

SRS-А и, следовательно, пригодны для профилактики и лечения различ. ных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-А, а также ишемических болезней сердца и ишемических

55 болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых SRS-А.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-А, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-А, и бронходилаборным действием наряду с указанной активностью. Предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD4 у морских свинок.

Методика. Самцов морской свинки

Хартлей, весящих 500-700 r, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 r в ванну для изолированных органов, содержащую

10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95Х кислорода и 57. углекислого газа при 37 С. о

Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин. В течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,О r. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума

) на субмаксимальную концентрацию

SRS-А (полученного иэ легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеи на концентрацию LTD<, равную

10 М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин °

При испытании соединения по примеру 5 на ингибирование сокращений илеума наблюдают снижение реакции ° илеума морской свинки на введение

SRS-А ИКАО до 1,6 х 10 M.

При испытании соединения по примеру 5 на ингибирование сокращений трахеи наблюдают снижение реакции трахеи морской свинки на введение

14 1337

LTD ИК (концентрация, ингибирующая реакцию на 507) до 4,2 ° 10

Токсичность. Минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения предлагаемого сое динения мышам и крысам в каждом случае, равна более 1000 мг/кг.

Для ограничения динамической роли

SRS-А и для модулирования его действий при кариоэных патологических состояниях желательно иметь специфиорально.

О

0 со она (А1 о1о

Новые соединения формулы I в сравнении с аналогом формулы А обладают более высокой абсорбционной способно- 25 стью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с ава1

НО. Rs

g -A — СОМ

A, A< и Het имеют ука35 занные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы зня

40 где R> и R4 имеют указанные значения, при их молярных соотношениях (1,2-1):

: (1-1 2) в инертном органическом растворителе.

ыд о-x -$- ы» -8-k>- соон а<

Составитель Н. Капитонова

Редактор М. Петрова Техред Л.Сердюкова Корректор А.Козориз

Заказ 3764/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 9>1 где  — низший ацил;

R< — низший алкил;

А < — низший алкилен;

Het — остаток тиадиазола;

А — низший алкилен;

R> — низший алкил;

R — гидроксигруппа, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы ческий и активный 1tl vlvo рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение.

Соединение FPL 55712 (соединение формулы А) проя вля ет по те нциал ьную анти-SRS-А-активность в изолированных тканях и является аналогом соединений формулы (I), Однако его период биологического полураэложения очень короток и оно очень плохо усваивается логом. формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений формуЛы