Способ получения производных дифосфоновой кислоты

 

Использование: в качестве препаратов для лечения нарушений обмена веществ. Продукты: производные дифосфоновой кислоты ф-лы RiR2N-CR3R4-CRsRe-(CH2)mОСН2С (OHXPfOXOHfcb. где RI и R2 - водород или метил. RS - водород или Ci-Cs-алкил, R4 и RS - водород или метил. Re - водород, m - число 0 или 1, или RI и Rz вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо. RI и Ra вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют пирролидиноаое или пиперидиновое кольцо, RI и RS вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо, R4 и Re вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогексильное кольцо . RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они связаны, обозначают спирсциклопентановое кольцо, или их оптических изомеров. Реагент 1: RiR2N-CR3R«-CR5Re- (CHa)m-O-CH2-COOH, где Ri-Re и m имеют указанные значения. Реагент 2: НзРОэ. Рее-, гейт 3: РС1з. Условия реакции: образующийся продукт, подвергают гидролизу. 3 табл. W и

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ6ЛИК

1я)э С 07 F 9/38

ГОСУДАРСТВЕ1+10Е ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО. СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ЬЭ

Ca)

Ql (лЭ (21) 4614502/04 (22) 04.07.89 (31) P 3822650.2 (32) 05.07.88 (33) ОЕ (46) 23.06.93. Бюл. t4 23 (71) Берингер.Мамнхайм ГмбХ (ОЕ) (72) Элмар Восиес и Харальд Цилх (ОЕ) (56) Патент ФРГ hk 1300563, кл. С 07 F 9/38, 1969.

Патент ФРГ ге 2534391, кл. С 07 F 9/38, 1983.

Патент США N. 4407761, кл. С 07 F 9/38, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФОСФОНОВОИ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве препаратов для лечения нарушений обмена веществ.

Продукты: производные дифосфоновой кислоты ф-лы Й1Й2й-СЙЗЙ4 СЙ5ЙВ (СН2)в

Изобретение относится к способу получения новых производных дифосфомовой кислоты.

Предметом изобретения соответствемно этому являются дифосфонаты общей формулы:

1 ф Р(0)(он) 1М-С-(Снд„-о-Сн -С-он

3 4 Р(0)(ОН)1

„„5U,, 1823875 А3

ОСН2С (OfgP(O)(OHh32 гдЕ R1 и ЙЗ вЂ” вОдОрод или метил, йз — водород или С1-С5-алкил, Й4 и R5 водОрод или метил, ЙЭ водород, е — число 0 или 1, или й1 и Йз —, вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо, Й1 и йз вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, офразуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, R1 и Rs вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, .образуют пиперидиновое кольцо, Й4 и йэ вместе с атомами углерода. с которыми оми связаны. образуют циклогексильмое кольцо. Rs u Rs вместе с атомом углерода, с которым они связаны, обозначают спироциклопентэновое кольцо. Или их оптических 3 изомеров. Реагент 1: Й1йгй-Сйзй4-CRSRe(CH2)m-О-СН2-СООН, где R1-йб и m имеют указанные значения. Реагент 2: НзРОз. Реа-. гент 3: РС!з. Условия реакции: образующийся продукт. подвергают гидролиэу. 3 табл. в которой R1 u Rz — водород или метил, Йз — Водород или элкил C1 Cs

Й4 и Й5 водоррд или метил, . Й6 — водород. е — число 0 иля 1. или

Й1 и Йэ вместе с атомом азота образуют морфолиновОе кольцо.

Й1 и fb вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они связаны. образуют пирролидимовое или пиперидиновое кольцо, Й1 и Rs вместе с атОмом углерода и атомом азота, с которым они связаны. образуют пиперидииовое кольцо, 1823875

Н и Яв вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют пиперидиНОВОЕ КОЛЬЦО, Rs u Rs вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спиро-циклопентановое кольцо, или их оптические изомеры.

Соединения согласно изобретению получают тем, что карбоновую кислоту общей формулы:

H) Rg в4 11 <- -<-(сЯ ()-си -соон

Rl

2)R) в которой R>-Rs u m имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие фосфористой кислотой и тригалогенидом фосфора, и затем обмыляют до свободной дифосфоновой кислоты, Используемые в способе карбоновые кислоты общей формулы 11I вводят во взаимодействие с 1 — 2, предпочтительно 1,5 моль фосфористой кислоты и 1 — 2, предпочтительно 1-5 моль тригалогенида фосфора при температурах 80 — 130 С предпочтительно

100 — 110 С, Реакцию также можно проводить а присутствил разбави-:елей, как галоидуглеводороды, в особенности хлорбензол, тетрахлорзтан, или также сульфолан, соответственно, диоксан. Последующий гидролиз осуществляктт путем кипячения с водой, целесообразнее, однако, с полуконцентрированной соляной или бромоводородной киСлОтОЙ.

В качестве тригалогенидов фосфора принимают во внимание в указанном способе, например, трихлорид фосфора или трибромир фосфора, в качестве оксигалогенида фосфора — прежде всего оксихлорид фосфора.

Образующиеся в случае способа при известных условиях тетраалкиловые сложные эфиры можно омылять до сложных диэфиров или свободных тетракислот (четырехосновных кислот). Омыление до сложных диэфиров, как правило, осуществляется тем, что сложные тетраалкиловые эфиры обрабатывают галогенидом щелочного металла, предпочтительно иодидом натрия, в пригодном растворителе, как, например, ацетон при комнатной температуре, При этом образуется симметричная динатриевая соль сложного диэфира, которая при известных условиях благодаря кислому ионообменнику мож т превращаться в

Жидкие носители для инъекционных растворов должны быть стерильными и предпоч50 тительно залиты в ампулы. твердые носители представляют собой. например, крахмалы, лактозу, маннит, метилцеллюлоэу, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты. более высокомолекулярные жирные кислоты (как

55 стеариновая кислота), желатину, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры, твердые высокомолекулярные полимеры (как полизтиленгликоли); пригодные для орального применения композиции в желательном случае могут содер5

45 сложный диэфир/дикислоту. Омыление до свободных дифосфоновых кислот происходит. как правило, путем кипячения с полуконцентрированной соляной или бромоводородной кислотой. Однако, также можно осуществлять отщепление с помощью триметилсилигалогенида, предпочтительно бромыда или иодида.

Свободные дифосфоновые кислоты, наоборот, путем кипячения со сложными алкильными эфирами ортомуравьиной кислоты снова можно переводить в сложные тетраалкиловые эфиры. Свободные дифосфоновые кислоты общей формулы 1 можно выделять в виде свободных кислот или в форме их моно- или ди-щелочных солей. Щелочные соли, как правило, могут очищаться путем переосаждения иэ смеси воды с метанолом или воды с ацетоном.

В качестве фармакологически совместимых солей прежде всего применяются соли щелочных металлов и аммония, которые получают обычным образом, например, путем титрования соединений с неорганическими или органическими основаниями, как, например, гидрокарбонат натрия или калия. раствор едкого натра, раствор едкого кали, водный аммиак, или аминами, как, например, триметил- или триэтиламин.

Предлагаемые по изобретению новые вещества формулы 1и их соли могут вводиться в жидкой или твердой форме энтерально или парентерально, При этом принимают во внимание все обычные формы введения, например, таблетки, капсулы, драже, сиропы. растворы, суспензии и т.д. В качестве инъекционной среды принимают во внимание предпочтительно воду, которая содержит обычные в случае растворов для инъекций добавки, как стабилизаторы. агенты растворения и буферы. Такого рода добавки представляют собой, например, тартратные и цитратные буферы, этанол, комплексообразователи (как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости.

1823875 жать подслащивающие и вкусовые вещества.

Дозировка может зависеть от различных факторов, как способ введения, внешний вид, возраст и/или индивидуальное состояние. Суточно вводимые дозы составляют примерно 0,1-100 мг/человек, предпочтительно

1 — 20 мг/человек и могут вводиться разделенно один раз или в несколько раэ.

Нижеследующие примеры показывают выполнение способа, синтеза предлагаемых в изобретении соединений. Соединения, как правило. получаются в виде высокоплавящихся твердых продуктов (моно- или динатриевая соль), структура которых подтверждена Н-, Р- и при известных условиях 13с ямр-спектроскопией. Чистота веществ определена с помощью С, Н. N, P, S, Na-анализа, а также путем тонкослойного электрофореза (целлюлоэа, оксалатный буфер с рН = 4,0), Для характеристики отдельных

СОЕДИНЕНИЙ УКазЫВаЮтСЯ Мче1-ЗНаЧЕНИЯ (= относительная мобильность) в расчете на пиРофосфат (Мче1=1), Пример 1, R,S-5-амино-3-окса-гексан1-окси-1,1-дифосфоновая кислота

0,67 r (5 ммоль) R,S-5-амино-З-окса-гексановой кислоты расплавляют вместе с 0,82 г (10 ммоль) фосфористой кислоты при 100 С.

Удаляют масляную баню. прикапывают 1 мл (11 ммоль) трихлорида фосфора и нагревают следующие 24 ч при 100 С наружной температуры. После охлаждения смешивают с 10 мл воды, кипятят 45 мин с обратным холодильником, отсасывают, фильтрат концентрируют наполовину, раствор подщелачивают с помощью 10н раствора гидроксида натрия до рН - 5, смешивают с 20 мл метанола и раствор охлаждают на ледяной бане. Выпавший осадок отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и очищают через ионообменную колонку (35 г амберлита — IR 120 H -форма). Получают

0,49 г - 347(, желательного соединения, которое содержит 0,5 моль воды. Т.пл. 240260 С; Мге): 0,40.

Используемая в качестве исходного материала R,S-5-амино-3-оксагексановая кислота получается следующим образом:

R,S-5-метил-морфолин-3-он (т.пл. 62-64 С) кипятят с гидроксидом бария и свободную кислоту (т.пл. 190 — 193 С) получают из бариевой соли с помощью серной кислоты при рН 5.

Аналогичным образом получают путем взаимодействия фосфористой кислоты и трихлорида фосфора с а) R,S-5-N,N-диметиламино-3-окса-гексановой кислотой (т.пл. 108-110 С/ получена путем восстановительного метилирования

55 ды и выходом 277;. т.пл. 245-250 С (аЯ .

++9.3О, с-1,0 в воде), Мге!. 0.30; и) R-амино-6-метил-3-окса-гептановой кислоты (т.пл. 143 — 147ОС. (а)Г: -24,3, с-1,1 в воде) R-5-амино-6-метил-3-окса-гептан-1окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 26, т.пл. 245-250 С; (ag:

- 18,9, с - 1.0 в воде, Мге!: 0.30:

R,S-5-амино-3-окса-гексановой кислоты с помощью муравьиной кислоты (формальдегида) R,5-5-М,N-диметиламино-З-окса-гексан-1окси-1,1-дифосфоновую кислоту в виде

5 свободной кислоты с 1 моль воды и с выходом

36, т.пл, примерно 270 С M«1: 0,40.

Пример 2. Аналогично тому, как описано в примере 1, получают путем применения

10 а) 5-амино-3-окса-пентановой кислоты (т. пл. 188 — 1 90 С) 5-амино-3-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 317,; т.пл, 255 — 260ОС; Мге1; 0,30; б) 6-(N-ацетил-амино)-3-окса-гексано15 вой кислоты (масло) 6-амино-3-окса-гексан1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 237,; т,пл. 125-130 С.

Mre1. 0,30; в) 5-N-метиламино-3-окса-пентановой

20 кислоты (т.пл, 242-245 С) 5-N-метиламиноЗ-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 28)ь. Т.пл

155 !60 С. Mãå1: 0.35; г) гидрохлорида 6-N, N-диметиламино-325 окса-гексановой кислоты (масло) 6-N,N-диметиламино-3-окса-гексан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом

22О, т,пл. 115 120 С. Мге!. 0,30; д) R-5-амино-3-окса-гексановой кислоты сЛ

30 (т. пл. 182-185 C, (a$ - - 30,5, с = 1.5 в воде)

R-5-амино-3-окса-гексан-1-окси - 1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 30 . .Т. пл. 118-120 С (a$ - 22,6 . с = 0,8 в воде.

Мге1: 0,30; е) S-5-амино-3-окса-гексановой кислоты (т,пл. 180-182 С, (а)6 - 28,5 С, с - 1,4 в воде) S-5-амина-3-окса-гексан-1-окси-1,1дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и вы-

40 ходом 34 (,, т,пл, 115 — 120 C, (a)P) ; + 21 2, с = 0,8 в воде, Mrel: 0,30; ж) 5-амино-6-метил-3-окса-гептановой кислоты (масло) 5-амино-6-метил-3-оксагептан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с

45 моль воды и выходом 22, т.пл. 135—

140 С Мге): 0.35: з) S-5-амино-6-метил-3-окса-гептановой кислоты (т.пл. 140-145 С (а) Я: 23,9, с 1 в воде) S-5-амино-6-метил-3-окса-гептан-1окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль so1823875 щим образом

15 жуточные продукты.

25

35

50

55 к) S-5-а ми но-7-метил-3-окса-октановой кислоты (т,пл. 148-150 С) (а)6. + 17.7О, с 1,2 в воде) S-5-амино-7-метил-3-окса-октан-1окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 317, т.пл. 250 — 255ОС, (ag: +

14,8, с = 6 в воде, Мгм: 0,30, л) 5-амино-5-метил-3-окса-гексановой кислоты (т.пл. 243-145 С) 5-амино-5-метилЭ-окса-гексан-1-окси-1.1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 27ф„т.пл.

155 160 С. Mre1. 0,40, м) 5-амино-4-метил-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 213-215 С) 5-амино-4-метилЭ-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 33, т.пл.

145-150 С. Mre1: 0,30; н) 5-(4-морфолинил)-3-окса-пентановой кислоты — гидрохлорида (масло) 1-окси-5-(4морфолинил)-3-окса-пентан-1,1-дифосфон овую кислоту с 1 моль воды и выходом 28, т,пл. 135 140 С. Mre1: 0,35 о) 3-(N-ацетил-3-пиперидинил)-3-оксапропионовой кислоты (масло) 1-окси-(3-пиперидинил)-3-окса-и ропан-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 15ф„. .пл. 185 190 С. Mre>: 0,30, и) 3-(2-аминоциклогексил)-3-окса-пропионовой кислоты (т.пл. 218 — 220 С) 3-(2аминоциклогексил)-3-окса-пропан-1-окси-1,1дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 19, т.пл. 215 — 220 С. Mre): 0,25; р) 5-амино-4.4-пентилен-Э-окса-пентановой кислоты (т.пл. 203 — 205 С) 5-амино4,4-пентил е н-3-окса-пента н-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 29%, т.гГл. 235-240 С. Mre>: 0,30, с) S-4-(2-пирролидинил)-3-окса-масляной кислоты (т.пл. 152-155 С. (a)6: + 20,3 . с - 1.3 в воре) S-1-окси-4-(2-пирролидинил)Э-окса-бутан-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 26%, т.пл. 120-125 С, (a)gд: + 18,0, с = 0,9 в воде. Мге1: 0,30; т) R-5-амино-4-метил-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 210 — 212 С, (a)g : - 97,0О, с

- 1 в воде) R-5-амино-4-метил-3-оксапентан1-окси-1.1-дифосфоновую кислоту (с 1 моль воды и выходом 23, т.пл, 140 — 145 С. (сф:

- 22,5О, с = 1 в воде, Mre1: 0,30; у) S-5-амино-4-метил-3-окси-пентановой кислоты (т,пл. 212-214 С. (а) : + 97,8, с - 1 в воде) S-5-амина-4-метил-3-оксапентан-!-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 15%, т.пл. 145 — 150 С. (аЯ . + 22,9, с - 1 в воде, Mre1: 0,30; ф) 4-(2-пиперидинил)-3-окса-масляной кислоты (т.пл. 158 — 160 С) 1-окси-4-(2-пиперидинил)-3-окса-бутан-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 247,, т.пл

175 180 С Мге1: 0.30.

Используемую в примере 2 а) 5-аминоЭ-оксапентановую кислоту готовят следуюЭтаноламин в присутствии гидрида натрия вводят во взаимодействие с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты с получением морфолин-3-она (т.пл. 100-102"С) и из него путем нагревания с гидроксидом бария и последующей обработки серной кислотой получают желательную кислоту.

Таким же образом получают и вводят во взаимодействие указанные в табл.1 промеВ случае примеров 2 б) и 2 о) исходные аминоспирты ацетилируют лишь на азоте, затем в присутствии гидрида натрия вводят во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты с получением соответствующего этилового эфира алкоксиуксусной кислоты и после этого омыляют с помощью раствора гидроксида натрия. Все промежуточные продукты получаются в виде масел.

В случае примеров 2 г) и 2 н) трет.-ами.носпирты в присутствии гидрида натрия вводят во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты (2 н), соответственно, натриевой солью хлоруксусной кислоты (2 г), в последнем случае омыляют с помощью смеси этанола с серной кислотой до соответствующего этилового эфира и в обоих случаях затем омыляют с помощью 2н соляной кислоты.

Все промежуточные продукты получаются также и здесь в виде масел.

Пример 3. 5-Амино-3-окса-пентан1,1-дифосфоновая кислота

К 144 мг (6 ммоль) гидрида натрия в 5 мл абсолютного толуола прикапывают 1.73 г (6 ммоль) тетраэтилового эфира метандифосфоновой кислоты. По окончании выделения водорода дополнительно перемешивают еще 30 мин и после этого прикапывают 1,7 г (6 ммоль) N-(2-бромметокси-этил)-фталимида (т.пл. 83 — 85 С), Перемешивают 24 ч при комнатной температуре. смешивают смесь с водой. в водной фазе устанавливают рН = 5 с помощью 2н соляной кислоты, отделяют органическую фазу, высушивают и концентрируют. Остаток очищают через 250 г силикагеля (элюирующее средство: метиленхлорид-метанол по объему 4/1) и получают 0,35 г =- 12ф, тетраэтилового эфира

5-фталимидо-Э-окса-пентан-1,1-дифосфоновой кислоты в виде маслянистого вещества.

Затем сложный эфир кипятят с обратным холодильником вместе с 10 мл 6н соляной кислоты в течение 12 ч. после охлаждения

1823875

10 отсасывают выпавшую в осадок фталевую кислоту, фильтрат обрабатывают углем, отфильтровывают и концентрируют. Остаток обрабатывают водой, в растворе устанавливают рН = 5 с помощью 2н раствора гидроксида натрия и при охлаждении льдом смешивают с большим избытком метанола.

Осадок отсасывают и высушивают. Получают 0,125 г - 7,2 желательного соединения в форме мононатриевой соли с 1 моль воды, т,пл. выше 300 С. Mre1: 0,30.

Для важнейших соединений изобретения в.табл.2 представлены данные по анализу и спектрам и протокол фармакологических испытаний, в котором приведено сравнение с известным соединением по уровню техники, которое также структурно близко к заявленным соединениям, Н-NMP-данные

Прим.1 (2g) 2е: 0.98/1.00 (d; ЗН); 3.10—

3,30 (m; 2Н); 3.43-3.50 (m; 1Н): 3.70 — 4.00 (m;

2 Н).

Прим. 2л: 1.35 (S; 6H);,58 (S; 2Н): 3.964,06 (t; 2Н).

Прим. 2м: 1.22/1,24(б; ЗН); 2.90-3,00(гп;

1Н); 3.10 — 3.20 (m; 1Н); 3.80 — 3.95 (m; 2Н);

4.09-4.20 (m; 1Н).

Прим. 2п: 1,00 — 1.30 (m: ЗН); 1,55 — 1.90 (m; 3Н); 2.08 — 2.20 (m; 1Н); 2.50 — 2,62 (m; 1Н);

3.00 — 3.10 (m; 1H); 3.70 — 3.85 (двойной d; 1Н);

4.00-4.15 (двойной d; 1Н); 4.65-4.75 (m: 1Н). (S = синглет; d = дуплет; t = триплет, m = мультиплет) данные (в расчете на НзР04 = oppm)

Прим.1 (2g)2e: 19.44 (t)

Прим. 2л: 19.30

Прим. 2м: 19,40 и 19.56

Прим. 2n: 20.00 т = Триплет

Данные по токсичности: ID выше 800 мг/кг веса (на мышах)

Действие соединений по изобретению на гиперкалькемию крыс, Самцов крыс Wistar весом примерно по

160 г в день 1 тиропаратиоидектомизируют.

В день 5 успех операции контролируют тем, что спустя ночь поста определяют кальцемию (Calcaemie). С этого дня все животные получают одно и то же количество корма.

Кроме того, они получают 3 следующие друг за другом подкожные инъекции, причем одна — 23 мкг синтетического ретиноида (для индуцирования гиперкальцемии), другая— содержит испытуемый дифосфонат. Дополнительно все животные в самый первый и последний дни обработки получают 2 мкг тироксина. Спустя 24 ч после последней инъекции ретиноида и дифоьфоната и спустя ночь поста отбирают ретроорбитально и при анестезии эфиром кровь, В плазме on5 ределяют концентрации кальция путем атомной абсорбции.

В табл.3 предствлены некоторые иэ указанных примеров по сравнению для 4-амино-1-оксибутан-1,1-дифосфоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения производных дифосфоновой кислоты общей формулы ф5 . Р(о)(ОЩ1 „к-о-с-(он,)„-о-сн;с-он

В2

20 ВЧВ6 Р(0) (ОН) Z где R> и Rz — водород или метил;

Йэ водород или Ci С5 алкил;

25 R4 и Rg — водород или метил;

Я6 — водород;

m-0 или1, или Rt u Rz вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо, Ri и йз вместе с ато30 мом азота и атомом углерода, с которыми они связаны. образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, R> и Rs вместе,с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое

35 кольцо;

R4 и Re вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогек- сильное кольцо, Rs u Re вместе с атомом углерода, с

40 которым они связаны, обозначают спироциклопентановое кольцо, или их оптических изомеров, о т л и ч а юшийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы

Rg Rg Ж-С- С-(СН2) т 0-ÑÍ2-СООН где R> — Rs u m имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с фосфори55 стой кислотой и тригалогенидом фосфора с последующим омылением образующегося продукта до дифосфоновой кислоты, 12

1823875

Таблица 1 т.пл.,оС (а) Я в метаноле морфолинон и ример М

-3,7

+3,1

+3,9

-4.3

-4.0

-134,1О

+131,1 масло

Таблица 2

Таблица 3

2в

2д)

2е)

2ж)

2э)

2и)

2к)

2л)

2м)

2п)

2р)

2с)

2т)

2у)

2ф) N-метил-морфолин-3-он

R-5-метил-морфолин-3-он

S-5-метил-морфолин-3-он

5-изоп ропил-морфолин-Э-он

S 5-иэопропил-морфолин-3-он

R-5-изобутил-морфолин-3-он

S-5-изобутил-морфолин-3-он

5,5-диметил-морфолин-3-он

6-метил-морфолин-3-он

2-окса-5-аза-бицикло /4.4.0/-декан-4-он

1-окса-4-аза-бициклоспиро-/5.5/-ундекан-3-он

S-3-окса-6-а за-би цикл о-/4,3. О /- н он а н-5-он

R-6-метил-морфолин-3-он

$-6-метил-морфолин-3-он

3-окса-6-аза-бицикло /4.40/-декан-5-он масло

60-62

59-61

86-88

86-88

87-89

70-72

133-35

96-98

174-176

93-95

64-66

96-98

95-97

1823875

Продолжение табл. 3

0 - снижение гиперкальцемии от -0,99 до Ю,99 мг

А = 4-амино-1-оксибутан-1,1-дифосфоновая кислота (патент США 4407761) Редактор M. Козлова Техред М.Моргентал Корректор И. Шмакова

Заказ 2192 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета ho изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, РаушСкая наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина. 101

/+/

++

+++

++++

1,0

2,0

3,0

4,0

>5,0

"1,99

"2,99

3,99

"4,99