Способ получения 5-проп-1-инил-1-(5-0-триметилацетил- @ -d- арабинофуранозил)урацила или его соли щелочного металла

 

Сущность изобретения: продукт-5-проп- 1-инил-1-{5-0-отриметилэцетил-/ -D-арабинофурэноэил)урацил: т.пл. 204-210°С, БФ Ci H2i07N2. Реагент 1:1- -О-эрэбинофуранозил}-5-проп-1-инилурацил; 2 - триметилацетилхлорид. Условия реакции: в среде абсолютного дихлорметана при 0°С. Целевбй продукт обладает противовирусной активностью .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ сОциАлистических

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О

„„,А с= ссн, И (СЖ СО

1 (21) 4742616/04 (22) 22. 11.89 (46) 30.07.93. Бюл. М 28 . (31) 8827339,6 (32) 23.11.88 (33) GB (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед(GB) (72) Саад Джордж Раким (GB) (56) Европейский патент М 272065, кл. С 07 Н 19/06, опубл. 22,06.88, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ПРОП-1ИНИЛ-1-(5-О-ТРИМЕТИЛАЦЕТИЛ- Р -0- .

Изобретение относится к способу получения нового производного 5-пропинилпиримидин нуклеозида. конкретно к способу получения 5-проп-1-инилу-1-(5-О-триметилацетил- P -D-арабинофуранозил)урацила формулы i или его соли щелочного металла, обладающих противовирусной активностью. в частности противогерпесвирусной активностью.

Цель изобретения — получение новых производных пиримидин нуклеозидов, обладающих более высокой. эффективностью, при стоматическом оральном применении, что придает нуклеоэиду особу ценность в медицинской терапии.

Поставленная цель достигается en0co.бом получения 5-проп-1-инил-1-(5-О-триме„„«Д,Ä 1831486 АЗ (я)з С 07 Н 19/073, А 61 К 31/70

АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)УРАЦИЛА ИЛИ

ЕГО СОЛИ ЩЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛА (57) Сущность изобретения: продукт-5-проп1-инил-1-(5-О-отриметилацетил Р -0-арабинофураноэил)урацил: т,пл, 204-210 С, БФ

С1тНл Оттйг. Реагент 1: 1-ф-0-арабинофураноэил)-5-проп-1-инилурацил; 2 — триметилацетилхлорид. Условия реакции: в среде абсолютного дихлорметана при 0 С, Целевой продукт обладает противовирусной активностью, тилацетил-Р-0-арабинофуранозил) урацила вышеприведенной формулы I, который заключается в том, что соединение формулы П

0 на 1 с=ссн

А з но Л

Он подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, обеспечивающим введение триметилацетильной группы 5 — позиции сахарной составляющей.

8 качестве ацилирующего агента обычно используют триметилацетилгалид (например. хлорид) или триметилуксусный ангидрид, в предпочтительном варианте в присутствии основания такого, как пиридин или триэтиламин, которое может также служить в качестве растворителя для реакции при температуре в области от О до 70 С, в предпочтительном варианте от 0 до 30 С, в вще более предпочтительном варианте — от

Одо 15 С. Отношение ацилирующего агента

1831486 к соединению формулы П s предпочтительном варианте составляет примерно 1,2:1 в/в.

Соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть также получены при помощи известных приемов, например, в результате взаимодействия соединения формулы 11 с соответствующим основанием, таким, например, как гидрид натрия.

Пример 1. 5-проп-1-инил-1(5-0-триметилацетил-Р-арабинофуранозил)урацил.

В перемешиваемый раствор 1-ф-0-арабинофуранозил)-5-проп-1-инил-урацила (0,28 г, 1 ммоль), синтезированного по способу, описанному в Европейском патенте

hL 272 065) в сухом пиридине (5 мл):при температуре 0 C в атмосфере сухого азота по каплям добавляют раствор триметилацетилхлорида (0,15 мл, 0,14 r, 1,2 ммоль) в сухом дихлорметана (5 мл) в течение 10 мин.

Смесь перемешивают при 0 С в течение

90 мин, затем при комнатной температуре

2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении,. остаточный пиридин совместно выпаривают с порциями этанола (3 х 25 мл, чтобы получить масло. Хроматографическое разделение на колонне из силикагеля при элюировании 8% метанолом) дихлорметаном дает чистый продукт, который растирают с простым эфиром; чтобы получить белое твердое вещество — целевой продукт, Температура плавления: 204 — 210 С.

Рассчитано, %: С 55,74. Н 6,011, N 7,65

Найдено, %; С 55,95, Н 6,006, и 7,525 (ДМСО) 11,55 (1H, 6 синглетов, NH) 7,58 (1Н, синглет, Н-6), 6,0 (1H, дублет, Н-1), 5,72 (1H, дублет, ОН-2), 5,62 (1Н, мультиплет, ОН3 ), 4.4 — 4, 13 (2 Н, мул ьтиплет, Н-5), 4,08 — 3,89

{3H, мультиплет, Н-2, Н-З, Н-4), 1,97 (ЗН, синглет, С=ССНз), 1,19 ррм(долей на миллион) (9Н, синглет, TBU).

Пример 2. Сол.ь натрия 5-проп-1инил-1(5-триметилацетил- Р -0- арабинофуранозил)урацила.

Суспензию гидрида натрия (0,05 г 80% в/о суспензии в масле, 1,66 ммоль, промытой несколько раз сухим тетрагидрофураном) в сухом тетрагидрофуране (4 мл) добавляют в перемешиваемый раствор 5проп-1-инил-1-{6-триметилацетил-арабинофурановил)-урацила (0,06 r. 1,64 ммоль) в сухом тетрагидрофуране, обеспечивая полное исключение влаги. Растворитель выпаривают спустя 1 ч, получая 0,1 r целевой соли натрия, Испытания на крысах осуществляли с использованием соединений настоящего изобретения.с тем, чтобы определить их биологическую ценность при помощи измерения мочевых выделений после орального применения в процентах от применяемой дозы. Высокие концентрации основного соединения, 1-ф -0-арабинофураноэил)-5проп-1-инилурацила, в моче указывают на .хорошее всасывание иэ кишечника, При сравнении с основным соединением соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают более, чем в 6 раэ

10 большим всасыванием, Улучшенная биоценность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, обеспечивает средство для достижения высоких концентраций активного

15 основного соединения в плазме после применения доз соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, которые существенно ниже тех доз основного соединения, которые потребовалисьдля то20 го, чтобы обеспечить столь же высокие концентрации s плазме. При этом значительно снижаются любые побочные эффекты или последующие осложнения; которые могут быть связаны с многократными высокими

25 дозами. лекарственного препарата.

Токсичность.

Клеточную токсичность анализировали при помощи анализа на ингибирование роста клеток. Субсливные культуры клеток Беро, выращиваемые на микротитрованных чашках с 96 углублениями, подвергали действию различных резбавлений препарата, и определяли жизнеспособность клеток ежедневно на воспроизведенных культурах, используя окрашивание красителем тетразолием (MTT). Концентрация, необходимая для 50% ингибирования жизнеспособности клеток через 96 ч, обозначается

CCID5o и составляет 477 рм.

Формула изобретения

Способ получения 5-проп-1-инил-1-(50-триметилацетил- P -D-арабинофураноэил)урацила формулы t

45 о н - с-ссн, О 04-Э и (c,,ññî о.I НО,7

50 но или его соли щелочного металла, о т л и ч аю шийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы И: о

55 нч. c ==ссн, о":- - н нО «О! нО,, сй

1831486

Составитель Г. Коннова

Техред М.Моргентэл Корректор И, Ш улла

Редактор

Заказ 2540 . Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при. ГКНТ СССР

113035; Москва, Ж 35, Рауаская наб., 4/5

Производственно-издательский. комбинат "Патент". г. Ужгород, ул.Гагарина. 101 с ацилирующим агентом, обеспечивающим необходимости переведением полученприсоединение триметилацетильной груп- ного соединения в его соль щелочного мепы в 5-положение с последующим в случае тэлла.