Способ получения средства с трансдермальным проникновением

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения средства с трансдермальным проникновением. Цель изобретения - повышение биодоступности. Сущность изобретения заключается в том, что смешивают активное вещество или пролекарство, выбранное из группы, включающей метилсалицилат, силициловую кислоту, ибупрофен, амлодипин, глипизид, доксадозин, индометацин, пропрамолол, пирексикам, пролекарственную форму пироксинама с водно-этанольным растворителем усилителем проникновения,такого как олеиновая кислота (цис-9-OKi адекановая кислота), цис- 11-октадеценовая кислота и 1-додецилазацикло-гептан-2-он (азан), полученный гель нагревают и охлаждают. 13 табл.

СОЮЗ СОВГТСкИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з А 61 К 9/08

ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ЕДОМСТВО СССР

ОСПАТЕНТ СССР) Г

ОПИСАНИЕ ИЗОВ ЕТЕНИЯ

К, ПАТЕНТУ

ОО

С4 о

«3

)Оо

1)4203579/14

2) 30.10.87

6) 23.08,93, Бюп. N 31

31) 925641

82) 31.10,86

3) US

1) Пфайэер Инк (VS)

72) Майкл Ли Франкур и Рассепл Овен оттс (US)

6) EP 43738, кл. А 61 К 9/06, 1985.

4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА С

РАНСДЕРМАЛЬНЫМ ПРОНИКНОВЕНИ7) Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается

Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается пособа получения средства с трансдеральным проникновением.

Целью изобретения является повышеие биодоступности, В соответствии с настоящим изобретеием описываются новые, эффективные, силивающие трансдермапьное праникаие, фармацевтические композиции для рансдермального употребления на людях ли низших животных. Композиции согпаса изобретению могут включать любое из ирокого множества фармакологически акивных соединений или их пролекарственых форм. Тем самым, предлагаемые композиции включают безопасное и эффекивно действующее количество фармаколочески активного соединения.

Наиболее предпочтительными конкретыми усилителями проникания благодаря х эффективности и легкодоступности являl тся олеиновая кислота. (цис-9-октадецено„„БЦ„„1836078 А3 способа получения средства с трансдермальным проникновением. Цель изобретения — повышение биодоступности.

Сущность изобретения заключается в том, чта смешивают активное вещество или пролекарство, выбранное из группы, включающей метипсалиципат, силициповую кислоту, ибупрафен, амладипин, глипиэид, доксадоэин, индометацин, пропрамолол, пирексикам, пралекарственную форму пироксинама с водно-этанольным растворителем усилителем проникновения, такого как олеиновая кислота (цис-9-ак- адеканавая кислота), .цис11-актадеценавая кислота и 1-додецилазацикпа-гептан-2-ан (аэан), полученный гель нагревают и охлаждают. 13 табл. вая кислота). цис-11-актадеценовая кислота (цис-вакценовая кислота), и 1-додецилаэациклогептан-2 он, именуемый также как азон.

Предпочтительный диапазон концентрации этанапа для обеспечения оптимапьнага трансдермального потока физиологически актлвных соединений и их пралекарственных фарм в композициях согласно иэабретени а составляет от 20 до

60 ь па объему, Особенно предпочтительный диапазон концентраций дпя усилителей проникания согласно изобретению составляет от 0,1 до

17, (масс./об.) и особенно от 0.25 до 0,5 (масс./аб.) по причине эффективности и отсутствия раздражения.

Как упоминалось выше, согласно изобретению предлагаются также методы лечения ревматических ипи воспалительных состояний путем использования фармацевтических композиций согласно изобретению, включающих безопасное и

1836078 эффективно действующее количество фармакологически активного соединения, выбранного среди метилсалициловой кислоты, ибупрофена, пироксикама и пролекарственных форм пироксикама.

Терапевтически полезными уровнями индивидуальных фармакологически активных соединений и пролекарственных форм являются общеизвестные в данной области техники как полезные для каждого из таких соединений. Указанные фармацевтические композиции могут приобретать множество форм, например быть в виде раствора, геля или суспенэии активного соединения или пролекарственной формы.

В качестве пролекарственной формы физиологически активного соединения в данном контексте имеется в виде структурно родственное соединение или производное активного соедине.ния, которое поглощается телом человека или низшего

;животного, где оно преобразуется в целое физиологически активное соединение. Само по себе пролекарственная форма может обладать слабой целевой активностью или вообще ее не иметь.

В рамках здравых медицинских соображений количество заданного физиологически активного соединения или используемой пролекарственной формы может колебаться в зависимости от излечиваемого конкретного состояния, тяжести состояния, длительности лечения, характера используемого соединения, состояния пациента и других факторов в пределах конкретных знаний и опыта наблюдающего пациента врача.

В то время, как фармацевтические композиции согласно изобретению могут использовать широкое множество физиологически активных соединений или их пролекарственных форм, полезных для лечения, например, грибковых и бактериальных инфекций, воспалительных состояний, боли, ишемической болезни сердца, включая стенокардию и гипертонию, аллергических состояний и диабета, предпочтительная группа физиологически активных соединений включает метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пироксикам и вышеупомянутые пролекарственные формы пироксикама, из которых все характеризуются полезностью для лечения ревматичЕских и воспалительных состояний; амлодипин для лечения ишемической болезни сердца. особенно стенокардии, или гипертонии; глицизид для лечения диабета и доксаэосин для лечения гипертонии.

Доэировочные формы для фармацевтических композиций согласно изобретению

50 стом 8-16 недель забивали путем смещения позвонков в шейном отделе, Участок брюшинной кожи на полную толщину вырезали хирургическим путем и устанавливали между двумя идентичными диффузионными полу-ячейками, имеющими площадь поверхности 1,0 см . Затем участки кожи гидратировали в течение 18 часов изотоническим буфером по Соренсену (0,067M фосфата натрия, рН 7,38) до проведенйя экспериментов. Человеческую кожу, взятую могут включать растворы, лосьоны, мази, кремы, гели, свечи, препараты для устойчивого выделения с ограничением скорости и устройства для этого.

5 В дополнение к необходимому этанолу, воде и усилителю проникания для композиций согласно изобретению, типичные дозировочные формы могут включать инертные носители, такие как гелеобразующие мате"0 риалы, минеральное масло, эмульгаторы, бензиловый спирт и тому подобное, Конкретные иллюстрации некоторых таких препаратов приведены ниже в примерах, Фармацевтически допустимые соли вышеупомянутых физиологически активных соединений включают как катионные соли тех соединений, которые содержат кислотную группу, такую как карбоновую кислоту, так и соли присоединения кислоты тех сое20 динений, которые содержат атом азота, Под физиологически допустимыми катионными солями имеются в виду соли, образованные нейтрализацией свободной карбоксилатной группы физиологически ак25 тивных соединений, например салициловой кислоты и ибупрофена, Нейтрализация осуществляется контактированием указанных карбокислотосодержащих соединений с основанием фармацевтичски допустимого ме30 талла, аммиаком или амином. Примерами таких металлов являются натрий, калий. кальций и магний. Примерами таких аминов являются N-метилглюкемин и этаноламин.

Термин фармацевтически допустимые соли присоединения кислоты означает подобные соли, образованные между свободной аминовой группой вышеупомянутых физиологически активных соединений {например, пироксикама, амлодипина и докса40 зосина) и фармацевтически допустимой кислоты. Примерами таких кислот являются уксусная, бензойная. бромистоводородная, хлористоводородная, лимонная, фумаровая, малеиновая, янтарная, виннокаменная

45 кислоты, бензолсульфокислота, и-толуолсульфокислота и метансульфокислота, Образцы кожи для изучения проникания, Бесшерстных мышей-самцов, возра1836078 ри хирургических операциях или аутопсии, 1 срезали дерматомом толщиной 400 мкм и г дратировали тем же путем.

Листки Stratum corneum получали из свиной или человеческой кожи обработкой т ипсином. Так, образцы кожи, на полную тоолщину срезали на терматоме до толщины

50-400 мкм, расправляли стороной

tratum corneum вверх на фильтровальной умаге. насыщенной 0,5 сырого трипсина фосфато-буферном солевом растворе. рН ,4. После выдерживания в течение некольких часов при 37 С слой отслаивали с одлежащих слоев, промывали в соевотрипсиновом ингибиторе и нескольких смеах дистиллированной воды и расправляли а проволочной сетке для сушки, Образцы ранили в эксикаторе при комнатной темпеатуре до употребления.

Изобретение иллюстрируется следуюими примерами;

Пример 1. Изучение трансдермального проникания амлодипина.

Кожу бесшерстных мышей, которую гидратировали в течение 18 ч в изотоничеком буфере по Соренсену (рН 7,38), устаавливали в диффузионной ячейке. одходящие донорную и приемную фазы омещали для замещения гидратационного аствора. Непрерывное перемешивание в аждой полуячейке обеспечивалось магнитыми стержневыми мешалками с приводом инхронным электродвигателем на скороти 300 об/мин. Диффузионные ячейки усанавливали в термостате и выдерживали ри 37 С с использованием разветвленной истемы циркуляции воды а течение всего ксперимента. С 60 — 90 минутными интерваами приемник, содержащий около 3,0 мл, нимали и анализировали с помощью ВЗТХ а амлодипин. Приемную камеру пополняи свежим раствором для замещения матеиала, израсходованного на анализ.

Количество амлодипина, перенесенного за диницу времени, рассчитывали и указываи как стационарный поток, Донорные/приемные растворы амлоипина.

Во всех экспериментах использоваи амлодипина бензолсульфонат, т.е. ензолсульфонат 2-/(2-аминоэтоки)метил/-4-(2-хлорфенил)-3- этоксикаронил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-диг дропиридина, Готовили водно-этанольные астворы, содержащие 55%, 30 и 20% этанола по объему в 0,01 M ацетатного буфера, Н 5. К порции этих растворов добавляли остаточное количество олеиновой кислоты ля получения концентрации 0,25% (об.)

0,224% масс./об.). К другим порциям до5

55 бавляли азон до концентрации 0,5% об./об.

Растворимость амлодипина бензолсульфоната при 25 С определяли для каждой среды с тем, чтобы можно было использовать

80 насыщенный раствор лекарственного средства в качестве донорной фазы. В приемном отделении испольэовали эквивалент донорного раствора, без лекарственного средства или усилителя проникания (олеиновой кислоты или азона).

Анализ на амплодипин

Анализ на амлодипин выполнялся с ïîмощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектированием на 240 нм. Подвижной фазой был 6 мМ

1-октан-натрийсульфонат, 42% (об,/об.) ацетонитрил и 1% (об./об,) тетрагидрофуран в 0.1 м двузамещеннонатрийфосфорной кислотой. Расход выдерживали на уровне

1,0 мл/мин при 32 С. Все образцы и стандарты разбавляли не менее 1:1 подвижной фазой до иньекции. Кривые калибровки высоты пиков были линейными. с пределом детектирования приблизительно 0.05 мкгlмл.

Результаты изучения сведены в приведенную ниже таблицу.

Обсуждение.

Максимальный поток амлодипина достигается в случае 30% этанола с аэоном или олеиновой кислотой в качестве усилителя проникания. Это верно, несмотря на тот факт, что 30%-этанольная среда содержала приблизительно в 10 раз меньше лекарственного средства, чем 55%-зтанольная среда. Соответственные скорости потоков для

30 -х этанольных носителей, содержащих азон и олеиновую кислоту были 87-ми и 58микратными, по сравнению с тем же носителем, не содержащим усилителем проникания. Время до установления стационарного потока, то есть время задержки, для амплодипина из олеинокислотных носителей колеблется от 3,4 до 5,0 часов, Время задержки для азоновых носителей составило лишь 1,5 — 3,2 часа. Различие во времени задержки между двумя группами усилителей проникания сочтено неэначительным.

Пример 2. Изучение трансдермального потока пироксикама.

Поток пироксикама irn vitro измеряли иэ этанол-буферных носителеи, содержащих

0,25 об.% (0,224% масс,/об.) олеиновой кислоты. Использованным буфером был буфер

Соренсена, рН 7,3-7.4, все эксперименты проводились при 32 С. Буфер приготовлен из 3,68 моногидрата двузамещенного фосфата натрия, 15,15 г однозамещенного динатрий фосфата, 8,80 г хлорида натрия, с t836078

25

55 раэбавлением до 2000 мл деиониэованной водой. Образцы кожи бесшерстных мышей или человеческой кожи устанавливали между двумя половинами того же диффузионного аппарата, что и при изучении амлодипина. Буфер вводили лишь в камеру (приемник) в контакте с внутрейней стороной кожи. Донорная камера, в контакте с наружной стороной кожи, заполнялась подходящим этанол/буферным носителем, содержащим 0,25% об.% олеиновой кислоты и избыток пироксикама, Концентрация насыщения пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих

0,25 об,% олеиновой кислоты и избыток пироксикама. Концентрация насыщения пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.%, при расчете по данным ВЗЖХ-анализа, приведена в табл,1.

Количество пироксикэма, транспортиуемого через кожу для каждого носителя пределяли ВЭЖХ-анализом образцов, периодически отбираемых из приемника в течение 72 часов, Результаты, полученные на коже бесшерстных мышей и человеческой коже, сведены в приведенных ниже табл,2 иЗ, В ысокоэффективна я жидкостная хроматография (ВЗЖХ) в качестве аналитического средства проводилэсь с использованием реверснофазной колонки

Сщ-микробондапак (фирма "Уотерс хроматографи", г, Милтон, шт. Массачусетс).

Подвижная фаза; 40:40:15:15 об./об, 0,1 М двузамещенный фосфат калия (рН

3,0), метанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран; расход 1 мл/мин.

Детектор: ультрафиолетовый. 313 нм, типа LDC /" Милтон Рой Спектромонитор

О fI

Инжектор: автоотбор/эвтоинжекция, инъекции по 10 мкл.

При повторении указанной процедуры, но с насыщенными растворами пироксикамэ в этаноле, буфером и этанол/буферными растворами, содержащими 20, 30, 40 и 40 об,% этанола, причем каждый носитель содержал 0,25 об.% (0,23% мас.об,) 1-додецилаза-циклогептан-2-она (ээон), скорости потока через участки кожи бесшерстных мышей имели значения, приведенные в табл,4, fl р и м е р 3, Трансдермальный поток пролекарственных форм пироксикама.

Готовили два насыщенных раствора 1,1диоксида-4-н-бутирило кси-2-метил-W-2-пиридил-2Н, 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (н-бутирокислотный эфир пироксикамэ) в 55 этанола/45 буфера Соренсена рН 7,3 (по объему). Один из растворов доводили олеиновой кислотой до 0,224 масс/об.% (0,25 об.%) Скорость потока через кожу бесшерстных мышей измеряли для двух растворов с помощью ВЭЖХ-анализа на пироксикам в приемной ячейке тем же методом, что и в случае пироксикама. Результаты приведены ниже.

При использовании 1,1-диоксида 4-нпентеноилокси-2-метил-2-пиридил-2Н-1,2бензотиазин-3-карбоксамида вместо укаэанного н-бутиратного сложного эфира пироксикама в указанной методике получали следующие результаты (см, табл.6), Пример 4. Корреляция влияния различных жирных кислот на усиление проникания салициловой кислоты, И Кспектральных данных и результатов дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием свиного Stratum corneum.

Листочки Stratum corneum готовили из свиной кожи трипсиновой обработкой, Так, образцы свиной кожи на полную толщину разрезали на дерматоме до слоев толщиной

350 мкм и расправляли, слоем Stratum

corneum aaepx, на фильтровальной бумаге, насыщенной 0.5% сырым трипсином в фосфато-буферном солевом растворе при рН

7,4 (буфер Соренсена). По прошествии нескольких часов при ЗTС отслаивали, промывали в соево-трипсиновом ингибиторе, водой и сушили на воздухе. Образцы хранили в эксикаторе при комнатной температуре до употребления. Перед употреблением образцы сухой кожи известной массы инкубировали 2 часа в 0,15 M растворе подходящей жирной, кислоты в этаноле, образцы затем промывали около 10 секунд в этаноле, расправляли по проволочной сетке, сушили в эксикаторе и сухие образцы вновь взвешивали. Образцы Stratum corneum затем держали несколько суток в камере при 22 С, 95%-ный относительной влажности, в течение которых образцы Stratum corneum уравновешивали на уровне содержания влаги около 30 мас.%.

ИК-спектральные данные, Инфракрасные спектры получали на ИКспектрометре преобразования Фурье (ИКП Ф), снабженном охлаждаемым жидким азотом ртутнокадмийтеллуридным детектором. Для исключения потерь воды, гидратированные образцы герметизировали между окнами из сульфида цинка при поддержании при 22 С и относительной влажности

95%. Герметиэированные образцы помещали в спектрометр, где получали в среднем

127 проходов сканирования за шесть минут для каждой иэ обработок жирной кислотой.

Преобразованные в цифровую форму данные переводили в ЭВМ ("ЗПЛ 11е") для оп1836078

55 ределения частоты и ширины полос поглощения антисимметричных колебаний рас тяжения для группы С-Н. Благодаря цифровому характеру ИКПФ-прибора, поглощение и частотные данные существуют лишь в виде дискретных приращений. В случае использованного прибора точное значение любой точки частоты может быть определено с точностью, не превышающей !

2,7 см . Пиковая частота оценивается с гораздо более высокой точностью благодаря ! использованию алгоритма центра тяжести для представленных в цифровом виде данных.

Дифференциальная сканирующая кало,риметрия (ДСК).

Дифференциальный сканирующий ка.лориметр использован на скорости скани рования 0,75 С/мин. Для ДСК-измерений комбинировали продублированные образцы с каждого из описанных ИКПФ-экспериментов. В альтернативе, образцы известной ,массы (около 20 мг) обрабатывали жирной кислотой описанным выше путем, Обрабоанные образцы гидратировали несколько суток при относительнои влажности Рб,, о

22 С и повторно взвешивали. Результаты свидетельствуют о приблизительно 30% по

1 массе забора воды безотносительно к ис:пользованной жирной кислоте.

Метод потоков.

Листочки вырезанной до толщины 350

j мкм свиной кожи устанавливали между дву1 мя половинами диффузионной ячейки с обращением стороны Stratum corneum к онорному отделению. которое содержит

1,0 мл насмыщенной салициловой кислоты в этаноле (0,31 гlмл) + 10 оаспедов в мину5 у/мл С-меченной салициловой кислоты.

14

Затем добавляли подходящую жирную кисоту для доведения окончательной конценрации до 0,15 М, Приемное отделение родержит З,б мл буфера Соренсена. рН 7,4.

Оба отделения перемешивали с помощью агнитной мешалки и выдерживали при Ф

2оС

Периодически из приемной части диф узионной ячейки выбирали пробы, смешиали со сцинтилляционной смесью и счет ели в течение нескольких минут в жидкостом сцинтилляционном счетчике. Вслед за ачвльным временем задержки около 6 ча, ов, количество появляющейся на приемной тороне салициловой кислоты было линейым времени на протяжении эксперимента

1стандартное время 24-48 часов). Линейный нализ методом наименьших квадратов тих данных позволяет оп редвлить скорость оявления салициловой кислоты в приемике (р/мин в час: рlмин= распадов в мину5

45 ту, р/мин= число счетов фотонов в минуту/эффективность счета). Это значение, по деленное на удельную активность салициловой кислоты в насыщенном растворе (приблизительно 300 р/мин на мг) и площадь экспонированной кожи (0,2 см дает поток (мг/см в час), Пробы, взятые с донорной стороны в начале и в конце эксперимента, содержали, в пределах погрешности эксперимента, одно и то же количество салициловой кислоты.

Таким образом, на протяжении все эксперимента на донорной стороне поддерживалась постоянная концентрация проникающего вещества.

Результаты всех трех экспериментов приведены в табл.4.

Олеиновая и цис-вакценовая кислоты дают, каждая, максимум ИК-поглощения на

2920 см, тогда как насыщенная стеарино-! вая кислота и две транс-кислоты дают более низкие значения (около 2918 — 2919), как и в контроле. Хотя разности между группами жирных кислоты меньше цифрового разрешения прибора (2,7 см ), метод центра тяжести для определения пиковой частоты обеспечивает достаточную точность для несложной оценки разностей менее 1,0 см по представленным в цифровой форме данным, Кроме того, некоторые из экспериментов повторены трижды со стандартной погрешностью средней величины менее

0,5 cM . Таким образом, несмотря на малость, изменения пиковой частоты после обработки олеинавой и цис-вакценовой кислотой, по сравнению с другими. являются значительными, Из ДСК-данных видно также, что две цис-жирные кислоты дают пониженные максимумы переходов по сравнению со стеариновой кислотой, двумя транс-жирными кислотами и контролем. Можно видеть также, что цис-жирные кислоты дают более широкий пик (отношение ширины пика к его высоте), чем другие. Данные свиде.тельствуют также о том, что с увеличением расстояния между двойной связью и карбоксильной группой происходит большее снижение Trn, Потоковые показатели для олеиновой кислоты также значительно больше, чем для стеариновой кислоты, этанольного контроля и элаидиновой кислоты. Разность в потоковых показателях даже еще выше для цис-вакценовой кислоты по сравнению с контролем и транс-вакценовой кислотой.

Таким образом, приведенные ИК- и ДСК-результаты говорят о высокой степени корреляции со скоростью потока.

1836078

14 доонорного раствора без глипиэида или азона.

Анализ на глипизид производился с поощью ВЭЖХ с УФ-детектированием на

2 8 нм. Подвижная фаза состояла из 41 5 о .g ацетонитрила в 0,1 M дизаменно-нат ийфосфатном буфере. Окончательно рН оводили до 4,0 добавлением 85 -й (асс./об.) фосфорной кислоты. Расход повижной фазы поддерживали на уровне 10

1,0 мл/мин через колонку "Нова-Пак" (фира "Уотерс" ) (15 см с размером частиц 3 мкм) ри 32 С. Все пробы разбавляли минимум

1;1 подвижной фазой перед инъекцией. Криые калибровки высоты пиков были линей- 15

ыми, предел .детектирования около ,05 мкг/мл. По результатам ВЭЖХ-аналиа рассчитывали количество глипизида, рошедшего через кожу бесшерстных мыей за единицу времени, и его указывали 20 ак стационарный поток, Результаты привеены в сводном виде в нижеследующей таблице.

Транспорт in чего глипизида через кожу бесерстных мышей дан в табл. 11. 25

Обсуждение, Транспорт in vitro глипизида через кожу есшерстных мышей составляет от 30,8 до

01,4 мг/сут/30 см . Увеличение концентраии лекарства не обязательно ведет к 30 силению потока. Наивысший поток налюдался в 307-м зтаноле, содержащем ,5 об,g азона. Хотя концентрация лекарста в этом носителе составляет лишь поовину концентрации в случае 55 -го 35 танольного носителя, скорость транспорировки приблизительно в 3.5 раза выше, гнвлогичное явление отмечено е примере 1 я амлодипина.

Пример 9. Препараты в виде раствора 40

1 отовили следующим образом:

А. Олеиновая кислота 0,25 r или азон 0,50 r амлодипин-бензолсульфонат 1,0г 45 этанол 30.0 мл . вода до 100 мл

) довести до рН 5.0 гидроксидом натрия

В. Олеиновая кислота 0,25 г или дзон 0,50 r 50 доксазосин-меэилат 0,90 г эта нол 30.0 мл вода до 100 мл

NaOH для доведения рН до 5,0 55

С. Олеиновая кислота 0,25 г или азон 0.50 r или цис-11-октадеценовая кислота 0,75 г пироксикам 1.0 г эта нол 40,0 мл вода до 100 мл

Д. Олеиновая кислота 0,25 r или аэон 0,50 г глипизид 0,80 г эта нол 30.0 мл вода до 100 мл

Na0H до рН 9

Е. Цис-9-тетрадеценовая кислота 2,0 r цис-6-пентадеценовая кислота 5,0 цис-6-гексадеценовая кислота 1,5г или цис-9-гексадеценовая кислота 0,1 г активный ингредиент 1,0 — 3,0 г эта нол 15-75 мл вода до 100 мл

Пример 10, Нижеследующее является иллюстративными препаратами гелями, имеющими состав согласно изобретению:

А. Олеиновая кислота 0,25 г или азон 0,50r карбопол 940— 0,7 r бензиловый спирт 1,0 г диизопронаоламин 1,1 г гидроксизтилцеллюлоза 0,4 г пироксикам 1,0 г эта нол 30,0 мл вода до 100 мл

Ингредиенты смешивают, подогревают с перемешиванием для достижения диспергирования и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, В. Олеиновая кислота 0,25 г или азон 0,50 r карбопол 940— 0,7 г бенэиловый спирт 1,0 г диизопропаноламин 1,1 г гидроксиэтилцеллюлоза 0,4 г амлодипин-бензолсульфонат 1,0 г эта н ол 35 мл вода до 100 мл

Ингредиенты обрабатывают как и в п.А, с образованием целевого геля.

При использовании 0,8 г глипизида или

1,0 г ибупрофена, 3,0 г салициловой кислоты и 0,9 г дексазосина-мезилата вместо амлодипина-бенэолсульфоната в указанном выше препарате аналогично получают удовлетворительные гели.

С. Усилитель проникания 0.01-5,0 г карбапол940- 1,0 г бензиловый спирт 1,0 г диизопропаноламин 1,0 г гидроксиэтилцеллюлоэа 0,5 г этанол 15 — 75 мл

1&36078

Таблица 1 метилсалицилат 10r вода до 100 мл

Усилители проникания включают олеиновую кислоту, цис-6-октадеценовую, цис11-октадеценоную, цис-12-октадеценовую, цис-5-эйкосеновую. цис-9-эйкосеновую, цис-11-эйкосеновую и цис-14-эйкосеновую кислоты; 1-дицелизациклогептан-2-он, 1додецилазациклогептан-2-он и 1-тетрад е ц и л а 3 а ц и K л о г е и т а н - 2 - о н, цис-9-октадецениламин, цис-11-октадецениламин, цис-14-эйкосениламин, цис-9-тетрадецениловый спирт, цис-11октадецениловый спирт, этилолеат, этил-цис-5-эйкосеноат; метил-цис-12-октадеценоат, изоп ропил-цис-9-гексадеценоат и н-бутил-цис-9-тетрадеценоат.

Пример 11. Нижеследующие препараты являются иллюстративными для гидрофильных мазей в качестве доэировочных форм композиций согласно изобретению, А. Олеиноваа кислота 0,25 г или азон

0,50 r

ПЭГ 4000 17,2 г

ПЭГ 400 17,2 г пролекарст вен ная форма пироксикам-4(1-этоксикарбонилзтил) карбониловый сложный эфир 1,2 Г эганол 30 мл вода до 100 мл

B. Слеиновая кислота 0,25 r активный ингредиент 1-5 г

ПЭГ 4000 17,0 г

ПЭГ 400 17,0 r этанол 15-55 мл вода до 100 мл

ПЭГ-400 — коммерческий полиэтиленгликоль молекулярной массой 380-420, ПЭГ4000 — коммерческий полиэтиленгликоль молекулярной массой 3000-3700.

Активные ингредиенты включают метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пироксикам, амлодипин-бензолсульфонат, доксазосинмезилат и глипи5 зид.

Трансйорт амлодипина (в виде бензолсуль.фоната) 1и vItro через кожу бесшерстных мышей; с использованием водноэтанольного растворителя и озона или олеиновой кисло10 ты в качестве усилителей проникания дан в табл. 12.

Изменения спектральных, тепловых и потоковых характеристик в свободном виде после обработки свиного Stratum corneum

15 жирными кислотами длиной 18 атомов углерода. Результаты ИК и ДСК-анализа получь ны на образцах, гидратированных до 30 масс. $-ro содержания воды. 8 случае мононенасыщенных кислот, форма(цис-транс) и

20 положение вдоль углеродной цепи каждого иэомера приведены в скобках. Каждое значение дает среднюю величину для минимум двух образцов (см. табл. 13).

Формула изобретения

25 Способ получения средства с трансдермальным проникновением путем смешения ингредиентов, отличающийся тем, что, с целью повышения биодоступности, активное вещество или пролекарство выбрано иэ

30 группы, включающей метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, амлодипин, глипиэид, доксазосин, индометацин, пропрамолол, пироксикам, и пролекарственную форму пироксикама смешивают с

35 водно-этанольным растворителем, содержащим 15-75 об.;(этанола и от 0,01 до 5 мм/об.)a у с и лnи теaлnя a rпIр о0нHи кKаaнH ия, такого как олеииовая кислота (цис-9-октадекановая кислота), цис-11-октадеценовая кислота

40 (цис-вакценовая кислота) и 1-додецилвэациклогептан-2-он (Азон), если композиция имеет форму геля, ее диспергируют нагреванием и охлаждают.

1836078

Таблица 2

Поток пироксикама через кожу бесшерстных мышей In vitro в случае различных зтанол/буферных носителей/каждый содержит 0,25 об, g олеиновой кислоты/ при 32 С

Таблица 3

) 1оток пироксикама через человеческую кожу In vitro в случае различных этанол/буферных носителей (каждый содержит 0,25 об. (, олеиновой кислоты) при 32 С

1 (б) Поток относительно потока в случае 100;, этанола /0,25 об. ф олеиновой кислоты.

Таблица 4 оток пироксикама через кожу бесшерстных мышей in vitro с различными зтанол/буферными носителями (каждый содержит 0,25 азона) при 32 С (в) Поток относительно потока в случае 100 этанола /0,25 об. $ азона

Таблица 5

1,1оток In vitro через кожу безшерстных мышей для 55/45 по объему зтанол/буферной среды с олеиновой кислотой и беэ нее, при 32 С, (см. табл. 5).

$ олеиновой кислоты

Относительный поток

Поток пироксикама, (мкг/см ч) 0,224 (масс. /об.) отсутств.

4,10 + 0,40

0,17 + 0,02

24

1836078

Таблица 6

Относительный поток

$ олеиновой кислоты

Таблица 7

Таблица 8

* Поток относительно случая О/100 этанола/буфера.

Таблица 9

* Поток относительно случая Î/100 этанола/буфера, 0,224 (масс. /об,) отс тста.

*Буфер Соренсенз, рН 7,5

Поток пироксикама. (мкг/см ч) 7,93 +.0,62

0,56 0,17

i836078

21

Таблица 10 ранспорт доксазосина через кожу бесшерстных мышей с использованием растворимой мезилатной соли в носителях, содержащих 30 этанола и 0,5 азона б) Конечное значение рН донорной фазы (начальное рН=5,0 во всех случаях) в) Числа в скобках относятся к стандартному отклонению среднего значения г) 0,5 об, (, соответствуют 0,467, (масс./об.) 1836078

Продолжение табл, 12

4f

Концентрация амлодипина s виде свободного основания

* Число в скобках — стандартное отклонение от среднего

Азон — 1-додецилазациклогептан-2-он

Поток относительно значения, полученного в случае 30 об.7, этанола беэ усилителя проникания

Таблица 13

* Значение представляет собой среднюю величину + СПСВ по трем образцам (СПСВ— стандартная погрешность средней величины) максимум для перехода

Составитель А.Модль

Редактор T.Шмакова Техред M.Моргентал Корректор Л,Пилипенко

Заказ 2990 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул.Гагарина, 101