Способ получения производных пирроло [2,1- @ ] тиазола

 

Использование: в медицине, в качестве веществ, обладающих способностью подавлять денатурацию и омертвение гепатоцидов. Сущность изобретения: продукт - производные пирроло 2,1-В тиазола ф-лы I, где RI - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(низший)алкил; R2 - аминогруппа, моноили ди(низший)алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидине-, морфолино или тио.морфолино, R3-- водород , низшая разветвленная или неразветвИзобретение относится к способу получения новых производных пирроло (2,1-в) тиазола общей формулы I R ч, ОС, kl Ј где RI представляет атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил 2 ленная алкильная группа, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь. Реагент 1: соединение ф-лы la, где Ri, R2 ------.- - указано выше. R - гидроксил, низший алкоксил, фенилтио или фенил, который может быть замещен одной нитрогруппой. Реагект 2: соединение ф-лы I NHRsRe, где Rsn Re независимо представляют атом водорода, низший алкил, или RS и Re вместе с атомом азота образуют циклическую аминогруппу, такую как пиперидине-, морфолиноили тиоморфолино. Когда - гидроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибензотриззола и Ы,М-дициклогексилкарбодиимида или М,1М-диизолропилкарбодиимида или в присутствии 1,1-карбонилдиимидазола, карбоновой кислоты или органической кислоты. 1 табл. ф-лы, I и la. хкГ VT (А С 1 табл. COR, CORi или циклическую (низшую) алкильную группу; R2 представляет аминогруппу, моно: или ди (низший) алкиламино-группу или циклическую амино-группу, такую как пиперидине- , морфолино или тиоморфолино; Ra представляет атом водорода, или низшую разветвленную или неразветвленную алкильную группу, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь, обладающих способностью подав00 ы О СА) VJ -N. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ

1 табл,.ф-лы, I и!а, cooR1

I и S

1 табл СОЯ

СОРц

COR (21) 4830592/04 (22) 12.07,90 (46) 23.08.93. Бюл. N. 31 (31) 1-151141 (32) 13.07,89 (33) JP (71) Дайити Фармасьютикал Ко. ЛТД (JP) (72) Норио Сузуки, Атсуси Накаяма, Тору

Хосоками, Масаси Хасегава и Суити Екохама (JP) (56) Машковский М.Д.Лекарственные средства. — M. Медицина, 1986, ч.2, с,386. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД.НЫХ ПИРРОЛО (2,1-8) ТИАЗОЛА (57) Использование: в медицине, в качестве веществ, обладающих способностью подавлять денатурацию и омертвение гепатоцидов. Сущность изобретения: продукт— производные пирроло (2,1 — В) тиазола ф-лы

1, где R>. водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикла(низший)алкил; Rz — аминогруппа, моно- или ди(низший)алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидино-, морфолино или тиоморфолино, Вэ. — водород, низшая разветвленная или неразветвИзобретение относится к способу получения новых производных пирроло (2,1-в) тиазола общей формулы I P CQOR з и S где R> представляет атом водорода, низший разветвленный или нераэветвленный алкил

„„. Ж„„1836374 АЗ (я)5 С 07 D 513/04. А 6 I К 3.1/40, 31/425 ленная алкильная группа, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь.

Реагент 1: соединение ф-лы!а, где Ri, Rz

---------- указано выше, R4 — гидроксил, низший алкоксил, фенилтио или фенил, который может быть замещен одной нитрогруппой. Реагент 2: соединение ф-лы I

NHRsR6, где Rs u Ra независимо представляют атом водорода, ниэшии длкил или В5 и

Rg вместе с атомом азота образуют циклическую аминогруппу, такую как пиперидино-, морфолино- или тиоморфолино. Когда R4— гидроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибенэотриаэола и

N,N-дициклогексилкарбодиимида или

N,N-диизопропилкарбодиимида или в присутствии 1,1-карбо- нилдиимидаэола, карбоновой кислоты или органической кислоты. или циклическую (низшую) алкильную группу;

Rz представляет аминогруппу, моноили ди (низший) алкиламино-группу или циклическую амино-группу, такую как пиперидино-, морфолино или тиоморфолино; Вэ представляет атом водорода, или низшую разветвленную или неразветвленную алкильную группу, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь, обладающих способностью подав1836374

СОРц

COORS

N S со, 15 со > лять денэтурэцию и омертвение гепэтоцитов и улучшать состояния при гепатопэтии, Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений для предотвращения (профидактики) или лечения гепатических (печеночных) зэболевэ- . ний, Соединение формулы (1), в котором связь - - - - - - - - - - в Сэ — позиции представляет двойную связь, имеет следующие геометрические изомеры:

Изобретение включает обэ таких геометрических изомерэ, э также их смеси, В соответствии с изобретением специальная структура в Сэ-позиции в формуле (1) представляется следующей формулой в качестве удобного выражения, включающего геометрические изомеры. ) )Г

Соединение формулы (1) имеет оптические изомеры, возникающие из зэместителей

R1, Rz и Рэ и асимметрического кольцевого углерода, в которой каждая является простой связью. Эти оптические изомеры, э также их смеси содержатся в области, охвэтываемой настоящим изобретением. . Глициррхиэин и интерферон часто применяют при лечении печеночных (гепэтических) заболевэний. Однако каждый иэ них используют в форме инъекций, которые не пригодны кэк фармацевтические формы для лечения в течение длительного периода.

Следовательно, они не всегда удовлетворительны с клинической точки зрения в качестве лечащего и профилактического агента для печеночных заболеваний.

Целью изобретения является получение новых производных ряда пирроло (2,2 — в) тиазола, обладающих новым для данного ряда видов активности — подавление денатурэции и омертвения гепатоцитов, и показывающих безопасность при применении стомэтическим способом

Эта цель достигается настоящим способом получения соединений формулы 1, заключающимся в том. что соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы 1

NH Ввйе в которой R1, Вз и - - - — - - - - уже были определены выше; э R4 — гидроксил, низший алкоксил, финилтио или фенил, необязательно зэмещенной нитрогруппой; Rg u Rg независимо предстэвляют атом водорода

20 или элкильную группу, или Rg u Rg образуют циклическую амино-группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, которая может содержать гетеро-атомы в качестве кольцевого атома; высвобождаемые иэ этомэ азота, атома кислорода и атома серы, Соединение формулы (1а) может взаимодействовать c HNR;Rg, необязательно в присутствии соли металла такой, как соль серебрэ (например, трифторэцетэт серебра и т.п.) или соль меди (например,,иодид одновалентной меди и т,п.), без растворителя или в воде, органическом растворителе или их смесях, чтобы в реэультэте получить соединение формулы (1в), Примеры органических растворителей включают спиртовой рэстворитель (например, метанол, этэнол, изопропанол и т.п), эфирный растворитель. (например, диоксан, тетрагидрофуран и

40 т,п.), дихлорметан, хлороформ и т.п. Реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 до 50ОС в течение 1 — 24 ч.

Эту реакцию можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии соли ме45 тэллэ при комнатной температуре в течение нескольких часов с использованием соединения формулы (1а, в которой Rn является

4-нитрофенокси группой или арилтио-груп-: пой, в качестве активного соединения слож50 ного эфирэ.

Соли металлов можно использовать в общем случае а каталитическом количестве относительно соединения формулы (1а). Соединение NHRgRg может быть использовано в общем случае в рэвномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (1а), Кроме того, соединение формулы (1а) может быть гидролиэовано щелочью тэкой, как гидрат окиси натрия или гидрз окиси

1836374 калия в растворителе таком, как смесь воды и спиртового органического растворителя, например, метанола, этанола и т.д, при комнатной температуре в течение от 1 до 6 часов. Полученный гидролиэат, т.е. соединение формулы (1), в которой Я2 представляет гидроксильную группу. может заболевания и веса тела пациента, B общем случае рекомендуется применять соединение формулы (1) или его соли к взрослому пациенту в дозе от 1 до 600 мг/день, в предпочтительном варианте — от 10до 200 мг/день.

Соединение формулы (1) или его соли могут

15 быть. включены. в различные формы доз такие, как таблетки, капсулы, порошки и гранулы вместе с известными добавками взаимодействовать с HNRsRg в инертном органическом растворителе таком. как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., чтобы получить при этом соединение формулы том, связывающим агентом) при помощи известных фармацевтических приемов.

Соединение формулы (1) и их соли демонстрируют замечательный эффекг улучшения при экспериментальных печеночных

25 нарушениях, вызванных применением к крысам Д-галактозамина. Кроме того, сое30 стр, 1 79 — 180 1988).

Таким образом, соединение настоящего изобретенйя являются исключительно эффективными в качестве фармацевтиче35 ских препаратов при профилактике или лечения печеночных заболеваний таких, как хронический гепатит, острый гепатит и цирроз печени.

С целью дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения (но не ограничения

40 настоящего изобретения) ниже приведены

Примеры для ссылок, Примеры и Примеры

Испытаний.

Пример для ссылок 1, Метил-4-метил2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат;

B 4,5 r атил 4-метил-2-тиоксоцирроли50

55 метиламинопиридин. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 С до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней.

Соединение HNRgRg можно в общем случае испольэовать в количестве от равномолярного до большого избытка относительно териалы. отделяли фильтрацией. Слой хлогидролизата. Кроме того, каждый из 1-оксибензотриазола, N,N -дициклогексилкарбороформа промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили диимида, N,N -диизопропипкарбодиимида, надбаааодным сульфатом натрия. Поспаотвзаимодействовать с карбоновой кислотой или органической кислотой такой, как пиваловая кислота и 2,2-диметилбутиловая кислота в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран и т,д. при температуре от

0 С комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней, чтобы получить смешанные ангидриды кислот. Далее, смешанные ангидриды кислот могут (1в). Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 С до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней.

Щелочь в общем случае можно испольэовать в каталитическом количестве отно- сительно соединения формулы (1а).

Органическую кислоту или карбоновую кислоту можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно соединения формулы (la). Кроме того,.соединение HNRsRs можно в общем случае использовать в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (1а).

Кроме того, вышеупомянутый гидролиэат может взаимодействовать с HNRgRg в присутствии 1-оксибензотриаэола и N, N дициклогексилкарбодиимида или N,N -диизопропилкарбодиимида, или в присутствии

1,1 -карбонилдимидазола в инертнрм органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и т,д., чтобы получить при этом соединение формулы (1в), Реакцию гидролизата с HNR5Rg в присутствии 1-оксибенэотриазола можно в предпочтительном варианте осуществить a присутствии каталитического количества органического основания такого, как 4-диI

1,1 -карбонилдиимидаэола можно в общем случае использовать в рзвномолярном количестве относительно гидролиэата.

Соединения формулы (1) или их соли могут быть применены либо стоматическим, либо парентеральным способом, причем стоматический способ предпочтительней.

Дозировка соединения формулы (1) или

его соли может соответствующим образом

10 варьироваться в зависимости от возраста, 20. (например, наполнителем, смазочным агендинвние формулы (1) или его соли могут давать улучшение состояния вызванного комплемантом омертвения гепатоцитов при внутривенном применении моноклональных антител относительно клеточных мембран печени у крыс (см.Игаку но Ауми, 146,3: дин-3-карбоксилата добавляли 200 мл метил пропионата и 7,0 мл тетраизопропилата титана, Полученную в результате смесь нагре вали до дефлегмации на три дня. После бтгонки избытка метил пропионата при пониженном давлении в остаток добавляли воду и хлороформ, и нерастворившиеся ма1836374

10

30

40

50

55 гонки хлороформа, атил ацетэт добавляли в остаток, чтобы его кристаллизовать, При этом получали 2,2 г соединения из заголовка примера. Температура точки плавления;

104-105 С, ЯМР-спектр д(СОС!з): 1,22 (ЗН, дублет), 2,8-3,6(ЗН, мультиплет),3,95/ЗН,синглет/, 3,7-4,1 (1Н, мультиплет).

Пример для ссылок 2, Изопропил

4-метил-2-тиоксипирролидин-3-кэрбоксил ат;

В 5,0 r атил 4-метил-2-тиооксипирролидин-3-карбоксилата добавляли 300 мл изопропилового спирта и 11;4 r тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревали до дефлегмации на 24 часа.

После отгонки избытка изопропилового спирта при пониженном давлении в остаток добавляли воду и хлороформ, а нерастворившиеся материалы отделяли фильтрацией, Слой хлороформа промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получали 5,0 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавленИй: 41-44 С.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,1,-1,4 (9Н, мультиплет) 2,7 — 4,0 (4Н, мультиплет), 5,11 (1Н, мультиплет).

При помощи той же процедуры. что была описана в Примере для Ссылок 2, получали каждое из следующих соединений из

Примеров для Ссылок 3-5.

Пример для ссылок 3, Втор-бутил

2-тиоксопирролидин-3-карбоксилэт:

Температура точки плавления: 44-45" С.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 0,9-1,4(6Н, мультиплет), 1,65 (2Н, мультиплет), 2,55 (2Н, мультиплет), 3,5 — 3,9 (ЗН, мультиплет), 4,84 (1Н, мультиплет). Пример для ссылок 4. Изопропил.

4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 90-93 С.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 0,92 {6Н, дублет), 1,28 (ЗН, дублет), 1,34 (ЗН. дублет), 1,5-2,0 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н. квартет), 3,2-3,9 (2Н, мультиплет). 5,13 (1H, мул ьтиплет), Пример для ссылок 5. Изопропил

4-фен ил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 971010С.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,27 (ЗН, дублет), 1,35 (ЗН. дублет), 3,6-4,3 (4Н, мультиплет), 5,16 (1Н, мультиплет), 7,30 (5Н. синглет), Пример для ссылок 6. Этил-4-метил2-тиоксопирролидин-3-кэрбоксилэт:

2,5 г этил 4-метил-2-оксопирролидин-3карбоксилата и 3,4 г пентасульфида фосфора добавляли в 50 мл бензола и перемешивали при температуре 50 С в течение 1 ч.

После охлаждения нерастворенные материалы отделяли фильтрацией, э фильтрат концентрировали. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 2,1 г соединения из заголовка примера в виде маслянистого продута.

ЯМР-спектр д (CDC4): 1,23 (ЗН, дублет), 1,34 (ЗН, триплет), 2,80-4,00 (4Н, мультиплет), 4,30 (2Н, квартет).

При помощи той же процедуры. что была описана в примере для ссылок 6, получали каждое из приводимых ниже соединений из Примеров для ссылок 7 и 8.

Пример для ссылок 7. Этил 4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат;

Температура точки плавления:- 68-69 С, ЯМР-спектр д {СОС!з): 0,90 (6Н, дублет), 1,32. (ЗН, триплет), 1,75 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н, мультиплет), 25 Пример для ссылок 8. Этил 4-фенил2-тиохсипирролидин-3-кэрбоксилат:

Температура точки плэвленйя; 96 — 97 С, ЯМР-спектр д(СОС!з): 1,32 (ЗН, триплет), 4,26 (iH. квартет), 4,28 (1Н, квартет), 7,3 — 7,4 (5Н, мультиплет).

Пример для ссылок 9, Трет-бутил

2-тиоксипи рролидин-3-карбоксилат:

1,7 г третичн. -бутил 2-оксопирролидин3-карбоксилэта и 1,8 г реагента Лоуссона добавляли в 20 мл бензолэ и перемешивали при темперэту !е от 50 до 60 С в течение 1 часа. После фильтрации нерастворенных материалов растворитель отгоняли, а полученный остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 1,0 r соединения из заголовка примера, Температура точки плавления; 1101110С

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1.50(ЗН, синглет), 2,3-2,7 (2Н, мультиплет), 3.4-4,0 (ЗН, мульти плет). Пример 1. S-Фенил/7-изопропоксикарбонил-2;3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в1 тиазол-3-илиден/тиоацетат:

В 15 мл 70,4-ного водного раствора метанола, который содержал 470 мг гидрата окиси натрия, добавляли 3.0 г этил (7-изопропокси-карбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетата. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов.

Рэстворитель выпаривали до сухого состояния. Затем в смесь добавляли 50 мл тетра1836374 формулой соосн(сн,, 20 сочинен

40

50

55 гидрофурана и 1,8 мл триэтиламина. Далее добавляли 1,6 мл пивалоил хлорида и смесь перемешивали 2 ч. Затем добавляли 1,1 мл тиофенола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, добавляли в реакционную смесь воду, затем зкстрагировали дихлорметаном. После промывки водой экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и подвергали отгонке. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким образом, получали 2,6 г соединения иэ заголовка примера в виде бледно-желтых игл, Температура точки плавления: 216220 С.

Элементный анализ С18Н19 йОзЗг рассчитано (%):С, 59,81,.Н 5,30, N, 3,88, Найдено (%): С, 60,00, Н, 5.44. N, 3,97.

Ямр-спектр д (СОС!з); 1,28 (6Н, дублет), 3,20, (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,78 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, септет), 3,30(1Н, синглет), 7,44 (5Н, синглет).

Пример 2. S-Фенил/7-изопропоксика рбонил-б-метил-2,3,5,б-тетрагидропирроло (2,1-e) тиаэол-3-илиден/тиоацетат:

При помощи той же процедуры, что была описана в примере 1, получали соединение из заголовка примера.

Температура точки плавления:1531540С, Элементный анализ для С вНг! ЙОзЯг: рассчитано (%): С, 60,77, Н, 5.64, М, 3,73.

Найдено (%): С, 60,67, Н, 5,70, N, 3,71.

ЯМР-спектр д(СОС!з): 1.29(6Н,дублет), 1,35 (ЗН, дублет), 3,2-4.0 (ЗН, мультиплет)

4,74 (2H, дублет), 5,08 (1Н, септет), 5,32 (1Н, триплет), 7,44 (5Н, синглет).

Пример 3. N-Метил-/7-иэопропоксикарбонил-б-метил-2,3,5,б-тетрагидропирроло (2,1 — e) тиазол-3-илиден/ацетамид;

1.2 r атил/7-изопропоксикарбонил-6метил-2,3,5, б-тетра гидропи ррол о (2,1-в1 тиазол-3-илиден/ацетата суспендировали в

25 мл 40% водного раствора монометиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и рекристаллизовали из этанола, чтобы получить. при этом 1,2 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавления. 188190 С.

Элементный анализ для С14НгейгОз3: рассчитано (%):С, 56,74. Н, 6,80, N, 9,45.

Найдено (%): С, 56,73, Н, á 60, N, 9,33.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,27 (6H, дублет), 1,31 (ЗН. дублет), 2,84 (ЗН, дублет), 3,0-3,8 (3Н, мультиплет), 4,72 (1Н, синглет), 4 86 (2H, дублет), 5,06(1Н,мультиплет).

Пример 4, М-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропиррола (2,1-в) тиазол-3-илиден/ацетамид;

При помощи той же процедуры, что опи5 сана в примере 3, получали каждое из следующих соединений из примеров 4-16.

Температура точки плавления: 197198 C.

Элементный анализ для С!зН1в йгОз$:

10 рассчитано (%): С, 55,30. Н, 6,43, N, 9,92.

Найдено: (%); С, 55,63, Н, 6,65, N, 10,07.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,29 (6Н, дублет), 2,67 (ЗН, дублет), 3,20 (2Н, три и лет). 3, бб (2 Н, триплет), 4.76 (1Н, синглет), 4,96 (2Н, синг15 лет), 5,10(1Н, мультиплет), Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной

Ядерный эффект Оверхауэера (в дальнейшем имунуемый как ЯЗО) атома водорода а 2 - или 5-позиции в приведенной выше формуле анализировали в обработанном дейтерием хлороформе. В результате излучения атома водорода в 2 -позиции получали 7,5% увеличение ЯЗО атома водорода в

5-позиции в то время, как последнее давало 11.7% увеличение ЯЗО относительно первого, Пример 5. N-Метил-/7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в1 тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления; 211—

214 С, -

Элементный анализ для С1!Н>q ИОзЯ: рассчитано (%): С, 51,95, Н, 5,55, N, 11,02, Найдено: (%): С, 52, 08, Н,5,80, N, 10,98.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 2,59 (3H, дублет), 3,03 (2Н, триплет), 3,59 (ЗН, синглет), 3,65 (2Н, триплет), 4,79 (2H, широкий синглет), 4,95 (1Н, триплет).

Пример 6. N-Метил-/7-этоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 208—

209 С.

Элементный анализ для С1гН1бйгОзЯ: рассчитано (%):С, 53,71 ° Н, 6,01, N, 10,44.

Найдено (%): С, 53,96, Н, 6,17, N, 10,30.

ЯМР-спектр д(СОС!з): 1,29 (3H, трипле т), 2;84 (ЗН, дублет), 3,18 (2Н, триплет), 3,64 (2Н, триплет), 4,20 (2Н, квартет), 4,73 (1Н, синглет). 4,90 (2Н, синглет).

1836374

Пример 7. N-Метил-/7-трет-бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиазол-3-илиден/ацетамид;

Температура точки плавления: 200—

203 С.

Элементный анализ для C>4HzpNzOaS: рассчитано (): С, 5671 Н, 6,80, N 9,49.

Найдено (%): С, 56,65, Н, 6,86, N, 9,40.

ЯМР-спектр д(СОС1з): 1,50 (9Н, синглет), 2,83 (ÇH, дублет), 3,0 — 3,3 (2k, мультиплет), 3,5-3,8 (2Н, мультиплет), 4,70 (1H, триплет) 4,87 (2Н, дублет).

Пример 8. N-метил-/-7-втор-бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления, 187188ОС.

Элементный анализ для С14Ню йгОз$.

5Н О: рассчитано (%): С,55,06, Н, 6,93, N, 9,17. Найдено (%): С, 55.00, Н, 6,76, N 9,20, ЯМР-спектр д(СОС1з): 0,93 (ÇH, трипЛет), 1,23 (ÇH, дублет), 1,60 (2Н, мультиплет), 2,83 (ЗН, дублет), 3,17 (2Н, триплет) 3,62 (2Н, триплет)„4,72 (1Н, широкий) 4,89(2Н, широкий), 4,91 (1Н, мультиплет), Пример 9. N-Метил-/7-циклогексилоксика рбонил-б-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетамид;

Температура точки плавления: 178—

180ОС.

Элементный анализ для СпН24 И ОзЗ: рассчитано (%): С, 60,69, Н, 7,19, N, 8,33, Найдено (%): С, 60, 62, Н, 7, 19, N, 8,22.

ЯМР-спектр д(СОС1з): 1,1,-2,1 (13H; мультиплет), 2,85 (ÇH, дублет), 2,1 — 2,3 (1Н, мультиплет), 2,4-3,0 (2Н, мультиплет), 4,75 (1Н, синглет), 4,87 (2Н, синглет), 4,8 — 5,0 (1Н, мультиплет).

Пример 10. N-Метил-/7-этоксикарбонил-б-метил-2,3:б,-тетрагидропирроло (2,1в) тиазол-Ç-.илиден/эцетамид:

Температура точки плавления: 186—

188 С., Элементный анализ для C13H1sN203S: рассчитано (%): C, 55,30, Н, 6,43, N, 9,92, Найдено (%): С, 55,36, Н, 6,46, N, 9;44.

ЯМР-спектр д(СОС1з): 1,29 (ÇH, триплет), 1,32 (ÇH, дублет), 2,84 (ЗН, дублет), 3;13,9 (ÇH, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,73 . (2Н, синглет), 4,86 (2Н, синглет).

Пример.11. N-метил-/7-этоксикарбонил-б-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/эцетамид:

Температура точки плавления: 180182ОС.

Элементный анализ для CtsHzzNz0aS, 0,2 НгО: рассчитано (): C, 57,37, Н, 7,19, N,.8.92. Найдено (%): С, 57, 60, Н. 7.30 N, 8,82.

10

15. 0,90 (ЗН; дублет), 1,27 (6Н, дублет), 2,1 — 2,6

ЯМР-спектр д (СОС1з): 0,80 (ÇH, дублет), 0,94 (ÇH, дублет), 1,32 (ÇH, триплет), 2,36 (1Н, мультиплет), 2,89 (ÇH, дублет), 3,3,— 3,7 (ÇH, мультиплет), 4,23 (2H, квартет), 4,83 (1Н, синглет) 4,92 (2Н, синглет).

Пример 12. N-Метил-/7-изопропоксикарбонил-6-изоп ро пил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — ej тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 149—

153 С.

Элементный анализ для СыНр4М Ор5: рассчитано (%), С, 59,23, Н, 7,46, N, 8,63.

Найдено, (%): С, 59,05, Н, 7,22, N, 8,41.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 0,77 (ÇH, дублет), (1Н, мультиплет), 2,80 (ÇH, дублет), 3,2 — 3,6 (ЗН; мультиплет), 4,80(ÇH, синглет), 4,96(1Н, мультиплет).

Пример 13, N-Метил-/7-этоксикарбонил-б-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — ej тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления, 168—

171 С.

Элементный анализ для СщНюйгОзЯ: рассчитано (%): С, 62,77, Н, 5,85, N, 8,13.

Найдено; С, 62,77, Н, 5,94, N, 7,86, ЯМР-спектр д(СОС1з): 1,13 (ЗН, триплет), 2,83 (ÇH, дублет), 3,4-5,8 (6Н, мультиплет); 4,92 (2Н, синглет), 7,26 (5Н, синглет).

Пример 14, N-Метил-/7-изопропоксикарбонил-б-фенил-2,3,5,б-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 143—

146 С.

Элементный анализ для СиН 2N203S: рассчитано (%):C. 63,66, Н, 6,19, N, 7,81.

Найдено (%) С, 63,52, Н, 6,32, N 7,95.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,01 (ЗН, дублет), 1,17 (ÇH, дублет), 2,81 (ÇH, дублет), 3,50 (1Н, квартет), 3,98 (1Н, триплет), 4,5-5,1 (2Н, мул ьтиплет), 4,73 (1Н, син глет), 4,90 (2 Н, дублет), 7,1 — 7,4 (5Н, мультиплет)., Пример 15. /7-Изопропоксикарбонилб-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 204—

207 С, Элементный анализ для С!зНмйрОзЯ: рассчитано (%) C, 55,30, Н, 6,43, N, 9,92.

Найдено (%): С, 55,35, Н, 6,52, й, 9,95.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,28 (бН, дублет), 1,32 (ЗН, дублет), 3,0 — З,З (1Н, мультиплет), 3,4 — 3,9 (2Н, мультиплет), 4,82 (2Н, синглет), 4,90 (1Н, синглет), 5,02 (1H, мультиплет), . Пример 16, N-Этил-/7-изопропоксикарбонил-б-метил-2,2,5,б-тетрагидропирроло (2,1-e) тиазол-3/илиден/ацетамид;

Температура точки плавления: 116—

119оC

13.

1836374

Элементный анализ для C15H22N203S, рассчитано %): С, 58.04, Н, 7,14, N, 9,02, Найдено (%); С, 58.17, Н. 7,32, N, 8,76, ЯМР-спектр д(СОС!з): 1,15 (3Н, триплет), 1,27 (6H, дублет), 1,31 (ЗН, дублет), 3,14,0 (5Н, мультиплет), 4,72 (1H, триплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,05 (1Н, мультиплет), Пример 17, /7-Изопропоксикарбонил2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиаэол-3илиден/ацетилпипередин:

1,0 г S-фенил /7-изопропоксикарбонил2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3илиден/тиоацетата и 1,2 г пиперидина суспендировали в 40 мл тетрагидрофурана, и в суспенэию добавляли 740 мг трифторацетата серебра при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 ч нерастворенные материалы отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле и рекристаллизации из этанола, Таким образом, получали 0,65 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавления 128—

13QoC.

Элементный анализ для С!7Н24И ОзЯ: рассчитано (%): С, 60,68, Н. 7,19, N, 8,33..

Найдено: С, 60, 39, Н. 7, 30, N, 8,26.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,29 (6Н, дублет), 1,65 (6Н, мультиплет), 3,18 (2Н, триплет), 3,50 (4 Н, мул ьти плет), 3,68 (2 Н-триплет). 4,90 (2 Н, син глет), 5,09 (1Н, септет), 5,13 (1Н, сингл ет).

При помощи той же процедуры, что была описана в примере 17, получали каждое из следующих соединений из примеров 18 и 19.

Пример 18, /7-Иэопропоксикарбонил2,3,5,б-тетрагидропирроло (2,1-в) тиазол-3ил иден/ацетилморфолин:

Температура точки плавления: 186187 С, Элементный анализ для С16Н22й2045. рассчитано (%); С, 56,78, Н, 6,55, N, 8,28, Найдено (%); С, 56,48, Н, 6,57, N, 8,14.

ЯМР-спектр д (СОС!з); 1,28 (бН, дублет), 3,19 (2Н, триплет), 3,5-3,8 (1Н, мультиплет), 4,91 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, синглет), 5,07 (1Н, септет).

Пример 19.!7-Изопропоксикарбонил2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — e) тиаэол-3илиден/ацетилтиоморфолин:

Температура точки плавления 183—

185 С, Элементный анализ для C36H22N203S2: рассчитано (%): С, 54, 21, К, 6,26, N, 7,90.

Найдено (%); С, 53,97, Н, 6,28, й, 7,74.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,29 (6Н, дублет), 2,66 (4Н, триплет), 3,22 (2Н. триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,94 (2Н, синглет), 5,08 (1H, септет), 5,10 (1Н, синглет).

Пример 20. N,N-Диметил-/7-иэопропоксикарбонил-2,3,5,б-тетрагидропирроло

5 -(2.1 — в)-тиазол-3-илиден/ацетамид:

1,0 г S-фенил /7-изопропоксикарбонил2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в)тиазол-3илиден/тиоацетата суспендировали в 10 мл 40% водного раствора диметиламина и пе10 ремешйвали при комнатной температуре в течение t часа. После отгонки избытка диметиламина полученные неочищенные кри сталлы подвергали рекристаллизации из изоп!зопилового спирта. Таким образом

15 полу!али 0,7 г соединения из заголовка примера в виде кристаллов.

Температура точки плавления 159—

160ОС.

Элементный анализ для C> HgpNz03S, 20 0,6 Н20: рассчитано(%): С,54,73, Н, 6,90, N, 9, 12, Найдена (): С, 54.80. Н, 7,05, N, 8,95.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,30 (6Н. дублет), 3,06 (6Н, синглет), 3,21 (2Н, триплет) 3,72

25 (2Н, триплет), 4,95 (2Н, синглет), 5,11 (1Н, септет), 5,13 (1Н. синглет), При помощи той же процедуры, что описана в примере 20, получали каждое из следующих соединений иэ примеров 21 и

30 22, Пример 21./7-Изопропоксикарбонилб-метйл-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин;

Температура точки плавления: 15535 158 С.

Элементный анализ для.С!вНый20зЯ: рассчитано (%): С, 61,69, Н, 7,48, N, 7,99.

Найдено (%): С, 61, 56, Н, 7, 44, N 7,80, ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,27 (бН, дублет), 40 1,33 (ЗН, дублет), 2,5 — 2,8 (6Н, мультиплет), 3,2 — 3,8 (7Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,06 (1Н, септет), 5,13 (1Н, триплет).

П р и M е р 22. /7-Изопропоксикарбонилб-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 — в)

45 тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:

Температура точки плавления; 1381400 С.

Элементный анализ для СпНг йгО !5: рассчитана (%); С, 57;93, Н, 6,86, N, 7,95.

50 Найдено (%). С, 57,76, Н, 6,90, N, 7,80.

ЯМР-.спектр д (СОС!з): 1,27 (6H, дублет), 1,33 (ЗН, дублет); 3,1-3,4 (1Н, мультиплет), . 3,4 — 3,9 (10Н, мультиплет), 4,85 дублет), 5,05 (1H, триплет), 5,13 (1Н, септет), 55 Пример 23. N,N-Диметил-/7-изопропоксикарбонил-б-метил-2,3,5,6-тетра гидропирроло (2,1 — в) тиазол-3-илиден/ацетамид;

В 1.50 г 4-нитрофенил (7-изопропоксикарбонил-б-метил-2,3,5,6-тетрагидроп ирро1836374

16 ло f2,1-в) тиазоп-3-илиден/ацетата добавляли 40 мл 25% водного раствора диметиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, В смесь добавляли 40 мл воды и образовавшийся таким образом осадок собирали фильтрацией, промывали водой и растворяли в хлороформе, После сушки и отгонки растворителя полученные таким образом неочищенные кристаллы подвергали рекристаллизации из смеси растворителей простого эфира и нгексана. Таким образом получали 0,6 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавления, 126128î(Элементный анализ дпя С ЬНггйгОз$: рассчитано (%): С, 58,04, Н, 7,14, N, 9.02.

Найдено (%). С, 58,28, Н, 7,15, N, 9,08.

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,24 (6Н, дублет), 1,33 (ЗН, дублет), 3,02 (6Н, синглет), 3,1 — 3,3 (1Н, мультиплет) 3,5-3,9 (2Н, мультиплет);

4,85 (2Н, дублет), 6,08 (1Н, септет), 5,10 (1Н, триплет).

Пример 24. /7-Изопропоксикарбонил6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиаэол-3-илиден/ацетилтиоморфопин:

При помощи той же процедуры. что была описана в примере 23, получали соединения примеров 24 и 25.

Температура точки плавления 164—

165 С.

Элементный анализ для C17H24N20352: рассчитано (%): С, 55,41, Н, 6,56, N, 7,60.

Найдено (%): С, 55,23, Н, 6,56, N, 7,38.

ЯМР-спектр д (СОС!з); 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (ЗН, дублет), 2,5 — 2,8 (4Н, мультиплет), 3,21 (1Н, двойной дублет), 3,6-4,0 (6Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,07.(1Н, синглет);

5,13 (1Н, септет).

Пример 25. N-Метил-/7-изопропоксикарбонип-б-метил-2,3,5,6-тетрагидропирропо f2,1 — в) тиазол-3-ил/ацетамид.

В 4,5 г метил /7-изопропоксикарбонил6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиазол-3-ил/ацетата добавляли 100 мл 40%ного водного раствора монометиламина.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, После отгонки монометилэмина остаток экстрагировали хлороформом. Слой хлороформа промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получали 4,1 r соединения из заголовка примера в форме бесцветного маслянистого продукта, Масс-спектр m/z; 298 (M ).

ЯМР-спектр д (СОС!з): 1,25 (9H, дублет), 1,8-3,9 (8Н, мультиппет), 2,81 (ЗН, дублет), 5,01 (1Н, септет).

10

20 4-N,N-диметиламинопиридина растворяли

35

Пример 26. N-Метил-/7-изопропаксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиаэол-3-ил/эцетэмид.

При помощи той же процедуры, что описана в примере 25, получали соединение из заголовка примера.

Температура точки плавления 79-95 С.

Элементный анализ для С!зН2ой20зЯ: рассчитано (%):Ñ 54,91, Н, 7,09, N, 9,85. Найдено (%): С, 54,86. Н, 7.05, N 9,91.

ЯМР-спектр д (СОС!з}; 1,25 (6Н, дублет), 2,3 — 3,8 (9Н, мультиплет), 2,81 (ЗН, дублет), 5,00 (1 Н, септет).

П р и-м е р 27, /7-Изопропоксикарбонилб-метил-2,3-дигидропирроло (2,1-a) тиазол3-ил/ацетилморфолин:

1.54 /7 -изопропоксикарбонил-6-метил2,3-дигидропирроло f2.1 — в) тиазол-3-ил/уксусной кислоты, 0,70 г морфолина и 0,12 r в 50 мл дихлорметанэ, B раствор при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 1,44 г N,N --дициклогексилкарбодиимида, Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 дней. После отделения фильтрацией нерастворенных материалов растворитель отгоняли, Маслянистый остаток, полученный таким образом, подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля. После кристаллизации иэ смеси простой эфир/н-гексан получали 1,05 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавления 97 — 99 С.

Элементный анализ для С17Н.4 !ч2045: рассчитано (%): С, 57,93, Н, 6,86, N 7,95

Найдено (%): С, 57,99, Н, 6,91, N 7,90, ЯМР-спектр д (СОС!з}: 1,32 (6Н, дублет), 2,22 (3Н, синглет), 2,5 — 2,8 (2Н, мультиплет), 3,2 — 3,5 (ЗН, мультиплет), 3,4 — 3,7 (6Н, мультиплет), 4,00 (1Н, двойной дублет), 4,7 — 5,1 (1H, мультиплет), 5,13 (1Н, септет}, 6,42 (1Н, си н глет).

Пример испытания 1

Воздействие на модель гепатита, вызванного Д-галактозамином:

Испытуемое животное: Самцы крыс СД массой 170-200 r

Применение испытуемого соединения:

Каждое испытываемое соединение суспендировали в 1% водный раствор метил целлюлозы и применяли стоматическим способом в дозе 400 мг/кг за 1 ч до индукции печеночного заболевания. Индукция гепатопатии гапактозамином (гепатита):

Хлоргидрат Д-галактозамина в дозе

800 мг/кг применяли (подкожным способом) крысам, чтобы вызвать гепатит. Животных не кормили после применения Д-галактоза17

1836374

18

eooRl

СООД1

20 мина. Через 24 часа брали пробы крови из полой вены под эфирным наркозом и в качестве показателей печеночных нарушений измеряли концентрацию GPT (аламинами.нотрансфераэы) и GOT (аспартат-аминот рансферазы), В таблице приведены полученные результаты.

"0" обозначает международную единицу, показывающую активность GOT и GPT; и "L" означает количество крови. Таким образом, выражение "О!Г обозначает ферментивную активность фермента, выделившегося (или происходящего) из печени (имеющей повреждения) в кровь, на единицу количества крови (например, 1 л в данном случае).

Таблица ясно показывает значения GPT и GOT сыворотки в испытываемой группе значительно ниже по сравнению с значениями в контрольной группе заболевания. Таким образом, соединения настоящего изобретения обеспечивают высокую эффективность при.улучшении состояния или профилактике гепатита, вызванного применением хлоргидрата Д-галактозамина, Пример испытания 2.

Соединение из примера 4 суспендировали в 1 7-ном водном растворе метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом крысам СД (самцы) в дозе 400 мгlкг. В результате не погибло ни одно животное.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано..во всех подробностях и . со ссылкой на контактное его воплощение, ° совершенно очевидно любому специалисту в этой области техники. что можно реализовать различные его изменения и модификации, не выходя иэ области, охватываемой изобретением. .Формула изобретения

Способ получения производных пирроло (2,1 — в) тиазола общей формулы ссв где R1 — водород, низший резветвленный или нераэветвленный алкил или цикло (низший) алкил;

R2 аминогруппд, моно- или ди (ни10 зший) алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидино-, морфолино или тиоморфолино;

Вз — водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил;

15 - - - - - .- - представляет простую или двойную связь. отличающийся тем, что соединение общей формул ы

СОРц где R1, йз и - - - - - - - имеют указанные ..значения;

R4 — гидроксил, низший алкил, фенилтио или фенил, который может быть эамещен

30 одной нитрогруппой, подвергают взаимодействию с сОединением общей формулы

5 и

c. б

35 где йв и йв независимо представляют водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или Rg u Йв вместе с атомом азота, к которому они присоединены, об-. разуют циклическую аминогруппу. такую

40 как пиперидино-, морфолино или тиоморфолино, при условии, что, когда Rn — гидроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибенэотриаэола и

N,N -дициклогексилкарбодиимида или N,N

45 -дииз6пропилкарбодиимида, или в присутI ствии 1,4 -карбонилдиимидазола, карбоновой кислоты или органической кислоты, **p< 0.05 эЖолевания в контрольной группе).