Способ получения бензодиазепиновых соединений

 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4614830/04 (22) 10.08.89 (31) 88 19059 (32) 11.08.88 (33) GB (46) 15.11.93 Бюл. Na 41-42 (71) Липли Индастриз Лимитед (GB) (72) Джибан Кумар Чакрабарти{Щ Терренс Майкл

Хоттен(ОВ) (73) Липли Индастриз Лимитед (GB) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОДИАЗЕПИ(19) RU (11) 2002752 С1 (51) 5 С07Р 513 04. НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Использование: в медицине, в частности в качестве соединений антипсихиатрического действия.

Сущность изобретения: продукт общей ф-лы 1, где

R u R -Н, На!; R u R -С -С вЂ” алкил. Реагент 1: т 2 3 4 1 4 соединение ф — пы 2. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя в присутствии четыреххлористога титана в качестве катализатора. Структура соединения ф-пы 1 и ф-лы 2.

2002752

Изобретение касается способа получения новых соединений, производных бензодиазепина общей формулы I Р

% „и=с к

S 3 где Я1 u Rz независимо друг от друга означают водород или галоид;

R3 и R4 - С1-Сэ алкил; обладающих антипсихотическим действием.

Раньше уже проводилось исследование различных трициклических соединений, обладающих фармацевтическими свойствами; так например.в патенте Великобритании М

1533235 описываются некоторые соединения данного типа, Хорошо известно антипсихотическое лекарство, которое широко используется в практике и имеет родственную структуру, представляет собой клозапин:

, ч-сн

1

CI NC н

Это соединение в спироперидольном тексте дает значение 0,25, т.е. значительно более высокое значение (соответствующее более низкой активности), чем соединения настоящего изобретения.

Цель изобретения — получение новых производных бензодиазепина, обладающих большей активностью, чем известные структурные аналоги.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения новых бензодиаэепиновых соединений общей формулы

1, который заключается в том, что осуществляют замыкание кольца соединения общей формулы I!:

N g-Q

Ц

С=О где Rg-R4 имеют приведенные выше значения, в среде инертного органического растворителя в присутствии четыреххлористого титана в качестве катализатора.

Соединения формулы I, полученные в ходе описанных выше процессов, могут быть выделены как таковые или могут быть превращены в их соответствующие кислотно-аддитивные соли с помощью общепринятых способов.

Промежуточные соединения формулы П в процессе, описанном выше, получаются предпочтительно в зоне реакции без их извлечения путем реакции соединения формулы IV

650 =0

hf

Н,И

30 с орто-галоидонитробензолом формулы Vll

RtXXNo2

35 где Y представляет собой галоген, предпочтительно фтор, бром или хлор, в присутствии основания, например гидрида натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и

40 при температуре от -20 С до 30 С, или безводного карбоната калия в таком растворителе как диметилсульфоксид, при температуре от. 90 до 120 С. Соединения формулы V превращаются в соединения

45 формулы IV путем восстановления, например каталитического восстановления, с использованием, например, водорода и палладия/углерода, или путем химического процесса, с использованием, например, двухлористого

50 олова и хлористого водорода в водном этаноле, или полисульфидэ аммония.

Пример 1. Этил-5-(5-фторо-2-нитрофенолами но)-2-метилтиаэол-4-карбоксилат.

Этил-5-амино-2-метилтиаэол-4-карбоксилат (3,72 r), 2,4-дифторнитробензол (3,2 г) 55 и карбонат калия (5,6 г) перемешиваются в атмосфере азота в диметилсульфоксиде (80 мл) при температуре 110 С в течение 50 мин.

Смесь вливается в смесь измельченного льда и 2 мол соляной кислоты (100 мл) и

R,ос=0, xx .., в которой Rt-R4 имеют значения, которые определены выше, и Rg представляет собой группу сложного эфира, предпочтительно алкила с содержанием 1-4 атома С, замещенным пиперазином путем, например; на10 гревания до температуры в пределах от 30 до 120 С, например от примерно 100 С, в . подходящем растворителе, таком как анизол, и с использованием в качестве катализатора Ti CI4.

Соединения формулы IV могут быть получены из соответствующих нитросоединений формулы V

Р50С=О го iГ,Х,Р м н при желании без извлечения, путем непосредственного химического взаимодействия с амином. Промежуточные соединения фор25 мулы V являются новыми соединениями.

Они могут быть получены путем конденсации тиазолового соединения формулы Vl

2002752

45

55 экстрагируется дихлорметаном. Экстракт промывается водой, высушивается сульфатом магния и растворитель удаляется, оставляя продукт, который очищается в хроматографической колонке с силикагелем и путем перекристаллизации из этанола; температура плавления 179-182 С.

Аналогичным образом получаются следующие соединения. Этил-5-(4-фтор-2-нитрофениламино)-2-метилтиазол-4-карбоксилат, температура плавления 170-174 С.

Этил-5-(4-хлор-2-нитрофен ил а мино)-2метилтиазол-4-ка рбоксилат, температура плавления 175-181 С.

Этил-5-(2-нитрофениламино)-2-метилтиазол-4-карбоксилат, температура плавления 133-134 С.

Пример 2. Этил-5-/2-нитрофениламин о/-2-метил тиа зол-4-ка рбо кс ила т.

В гидрид натрия /50 масляная дисперсия; /1,44 г/ в сухом тетрагидрофуране

/25 мл/ в атмосфере азота вводится этил-5амино-2-метилтиазол-4-карбоксилат /2,78 г/ и орто-фторнитробензол /2,82 г/ в тетрагидрофуране /100 мл/, Смесь перемешивается при температуре 25 С в течение 20 ч и осторожно вливается в избыток измельченного льда, Смесь подксиляется 2 мол. соляной кислоты и осадок фильтруется: промывается водой и.высушивается. Сырой продукт перекристаллизовывается из этанола, полученный продукт имеет температуру плавления 133-134 С.

Аналогичным образом получается 5-/4фторо-2-нитрофениламино/ -2-метилтиазол-4-карбоксилат, с температурой плавления 170-174 С.

Пример 3, 8-фторо-2-метил-4-/4-метил-1-пиперазинол/-IOÍ-тиазоло/5,4 -Ь/ I,5/ бензодиазепин.

Этил-5-/5-фторо-2-нитрофениламино/

-2-метилтиазол-4-карбоксилат/2,85г/ гидрогенизируется при давлении 60 pji /4,2 атм./ в этаноле /100 мл/10/-ным палладием на угле /0,35 г/, Катализатор удаляется путем фильтрации и растворитель удаляется при пониженном давлении, оставляя сложный диаминоэфир, этил-5-/2-амино-5фторфениламино/-2-матилтиазол-4-карбо ксилат, который используется без дополнительной очистки в последующем этапе.

Этот сложный диаминоэфир перемешивается в смеси N-метилпиперазила /17.65 мл/ и анизола /40 мл/ в атмосфере азота, Водится раствор четыреххлористого титана

/2,9 мл/ в анизоле /15 мл/ s течение 5 мин и перемешанная смесь нагревается при

100 С в течение 1 ч и получают 1-((5-/2-амино-5-фторфениламино/-2-метилтиазол-4-и л) карбонил} -4-метилпиперазин, который

Ю

35 затем циклизуют при температуре 160180 С при нагревании с обратным холодильником. в течение 48 ч и получают соединение, указанное в заголовке. После охлаждения перемешанной смеси до температуры примерно 70 С осторожно вводится смесь 20 мол. раствора аммиака /5 мл/ и

2-пропанола /5 мл/, Перемешанная суспензия медленно охлаждается до 25 С в течение 1 ч. в результате чего осаждаются титановые соли, которые затем удаляются путем фильтрации через слой цеолита, промывки этилацетатом /100 мл/. Соединенные фильтрат и промывки двукратно экстрагируются 2-нормальной соляной кислотой, и экстракты промываются этилацетатом. Кислотный раствор подщелачивается

20 мол раствором аммиака и экстрагируется дихлорметаном. После промывки водой и сушки сульфатом магния растворитель удаляется при пониженном давлении, оставляя сырой продукт, который очищается в хроматографической колонке с силикатом магния с последующей кристаллизацией из ацетонитрила; температура плавления полученного продукта 234-237 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения: 2-метил-4-/4-метил-i-пиперазинил/-IQH-тиазоло/5,4- Ь/ /1,5/ бензодиазепин, температура плавления

258-263 С /а цето н итрил / 7-фто р-2-метил-4/4-метил-1-пиперазинил ИОН-тиазоло/5,4

-Ь/ /1,5/ бензодиазепин, температура плавления 253-255ОС /ацетонитрил/. 7-хлора-2метил-4-/4-метил-1-пиперазинил/-IOH-тиазола/5,4-Ь/ /1,5/ бензодиазепин, температура плавления 256-264 С /ацетонитрил/

Как упоминалось выше, соединения, по изобретению обладают полезным действием на центральную нервную систему. Их активность была продемонстрирована на животных с использованием хорошо известных процедур, Так например, при изучении поведения мышей отвечающие данному изобретению соединения, описанные в следующих примерах, показывали снижение активности при дозах в пределах от 1,6 до

200 мгlкг при оральном вводе. Кроме того, соединения проявляли активность в испытании со спироперидольным связыванием, описанным, например, Seeman и др., Nature

261, 717-719, 1976., и они имели, например, значение ICgo (концентрация соединения, требуемая для снижения связывания спироперидола на 50%) или менее чем 1 мкМол. (см. таблицу).

Так например, данные соединения являются сильно действующими на нервную систему средствами нейролептического. успокаивающего или ослабляющего, подавля2002752

100 мг

25

55 ющего страх, или противорвотного действия. Благодаря этим свойствам в сочетании с высоким терапевтическим показателем, данные соединения находят полезное применение для лечения определенных видов психических заболевгний, таких как шизофрения и маниакальный синдром, а также подавления чувства страха.

Соединения, отвечающие изобретению, эффективны в широких диапазонах дозы, при этом фактическая вводимая доза препарата зависит от таких факторов как тип импульсного соединения, характер заболевания и вид и вес млекопитающих животных, которые подвергаются лечению.

Однако, требуемая доза обычно находится в пределах от 0,01 до 2 мг/кг в день, например для лечения взрослых пациентов дозы составляют от 0,5 до 100 мг в день.

Соединения, отвечающие изобретению, обычно вводятся в организм орально или путем инъекции, и для этой цели данные соединения обычно используются в форме фармацевтической композиции. Такие соединения получаются хорошо известными в фармацевтике способами, и они содержат, по меньшей мере, одно активное соедине-. ние.

При получении композиций активный ингредиент обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем, или заключается в носитель, который может иметь форму капсулы. крахмальной облатки, бумаги или других емкостей. Когда носитель служит в качестве разбавителя, от может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который„.действует как связующее, эксципиент или среда для активного ингредиента, Примерами подходящих для данной цели носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская медь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза,метил- и пропил-оксибензоат,тальк,стеарэт магния или минеральное масло.

Композиции при желании могут быть приготовлены в виде такой рецептуры, которая обеспечивает быстрое, постепенное или замедленное выделение активного ингредиента после ввода препарата в организм пациента, В зависимости от способа ввода препарата, указанные композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, или суспензий для орального ввода и в виде инжекционных растворов для парэнтерального ввода, а также в виде свечей, Предпочтительной рецептурой является рецептура для инжекционного ввода, особенно для

15 медленного выделения препарата, вводимого путем внутримышечной инъекции.

Данные композиции приготавливаются предпочтительно в виде единичных дозированных форм, причем каждая дозированная форма содержит 0,5-100 мг, более типично

1-100 мг активного ингредиента.

Пример 4. Приготавливаются таблетки, содержащие каждая по 10 мг активного ингредиента, следующим образом;

Активный ингредиент 10 мг

Крахмал 160 мг

Микрокристаллическая целлюлоза

Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 13 мг

Натрийкарбоксиметиловый крахмал 14 мг

Стеарэт магния 3мг

Всего 300 мг

Осуществляется тщательное перемешивание активного ингредиента, крахмала и целлюлозы, Раствор поливинилпирролидона смешивается с полученным порошком и пропускается через сито, Полученныетаким путем гранулы высушиваются и повторно пропускаются через сито. Затем в эти гранулы вводятся натрийкарбоксиметиловый крахмал и стеарат магния, и после перемешивания эта смесь прессуется в таблетирующей машине с образованием таблеток весом каждая ЗОО мг.

Пример 5, Капсулы, каждая содержащая по 20 мг медикамента, приготавливаются следующим образом

Активный ингредиент 20 мг

Высушенный крахмал 178 мг

Стеарат магния 2мг

Всего 200 мг

Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния пропускают через сито, и ими наполняются желатиновые капсулы, с содержанием в каждой по 200 мг.

Пример 6, Высушиваемая с замора>киванием композиции для приготовления ин>кекционного водного раствора приготавливается из нижеследующих ингредиентов:

Активный ингредиент 15 мг

0,1 мол, Соляная кислота 0,48 мл

Маннит 100 мг

Вода До 2 мл

Активный ингредиент суспензируется в воде, подкисляется соляной кислотой и вводится маннит, и величина рН доводится до

5. Вводится вода до количества 2 мл и данной смесью наполняют ампулы, и затем они высушиваются с замораживанием.

Пример 7. Композиция медленного выделения, предназначенная для внутри200275210 мышечной инъекции приготавливается из следующих ингредиентов:

Активный ингредиент

Стеарат алюминия

Соевое масло

Ф о р мул а и зоб рете н ия отличающийся тем, что осуществляют заСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОДИАЗЕ . мыкание кольца соединения общей форму лы

ПИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей форму- 10 лы

15 н

20 где R1- R4 имеют указанные значения, где В1 и p2 - независимо друг от друга во- в среде инертного органического растводород или галоид; рителя, в присутствии четыреххлористого йз и R4- С1- С4-алкил, титана в качестве катализатора.

Составитель Г.Коннова

Техред М. Моргентал Корректор M.Ñýìáîðñêàÿ

Редактор

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Заказ 3214

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

ЙЪ

20 мг

2мг

До2мл 5 (56) Патент Великобритании М 1533235, кл.

С/2С. 1979.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:Медицина, ч.1, стр. 67.