Средство для регулирования сокращения глазного зрачка

 

Изобретение относится к области медицины и касается средства для регулирования сокращения глазного зрачка Вещество представляет собой холецистокинин, его С-кольцевой октапелтид и их антагонисты для предотвращения миоза в глазу, например, во время хирургических операций и в случае воспаления сосудистой оболочки глазного яблока 13 ил

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯМИ.

Ф с

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации но патентам и товарным знакам (21) 4894239/14 (22) 03.12.90 (31) 89 8901149 (32) 03.04.89 (33) SE (46) 30.11.93 Бюл. Na 43-44 (71) Каби Фармация АБ (SE) (72) Андерс Билл(ЗЕ) (73) Каби Фармация АБ Щ (86) SE 90/00219 (0304.90) (о) RU (») 2003331 С1 (51) 95 (54) СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ СОКРАЩЕНИЯ ГЛАЗНОГО ЗРАЧКА (57) Изобретение относится к области медицины v, касается средства для регулирования сокращения глазного зрачка. Вещество представляет собой холецистокинин, его С-кольцевой октапептид и их антагонисты для предотвращения миоза в глазу, например, во время хирургических операций и в случае воспаления сосудистой оболочки глазного яблока. 13 ип

2003331

Изобретение касается использования холецистокинина и производных холесцистокинина в глазу (сужение зрачка) после некоторых типов обследований и операций, а также использования антагонистов холе, цистокинина или производных укаэанных антагонистов для предотвращения миоза в глазу, например, во время хирургических операций и в случае воспаления сосудистой оболочки глазного яблока, касается офтальмологических составов, включающих активное количество холецистокинина, его производных или антагонистов, Размер зрачка глаза регулируется двумя мышцами радужной оболочки, протиповоложными по характеру их действия, Одна из этих мышц. сокращаясь; приводит к дилатации зрачка (мышца-расширитель); действие этой мышцы контролируется нервными»

15 волокнами симпатической нервной системы. 20

Другая мышца (круговая мышца, располо-. женная по краям радужной оболочки глаза, т.е. рядом со зрачком) вызывает уменьшение размеров зрачка. Эта мышца управляется парасимпатическими нервами, использующими 25 ацетилхолин в качестве медиатора, В течение длительного времени известно, что сокращение зрачка, т.е, миоз, может быть вызвано механизмом, отличным от механизма, связанным с высвобождением 30 ацетилхолина, В частности, оно может происходить в результате реакции глаза на раз- . личного рода раздражения. Миоэ такой этиологии не может быть предотвращен антагонистами ацетилхолина, например та- 35 кими как атропин. Клинический миоз, вызванный раздражением; зачастую приводит к значительным осложнениям, например, во внутриглазной хирургии. В случае увеитов (воспаление сосудистой оболочки глаза), 40 особенно в случае иритов, этот тип миоэа мож р иногда приводить к росту нежелательных последствий типа возникновения с паек между радужной оболочкой глаза и хрусталиком. Миоз. вызванный механическим 45 раздражением, излучался на экспериментальных животных; как известно было обнаружено, что такое раздражение вызывает появление пептида, очень похожего на вещество Р, высвобождаемое в глазу. Инъекция 50 вещества P. полученного синтетическим путем, в переднюю камеру привели к значительной контракции круговой мышцы радужной оболочки, что наводит на мысль о том, что данный случай миоза вызван ука- 55 занным пептидом или близким к нему соединением.

Однако следует отметить, что реакция зрачка иа вещество P вырьируется от вида к виду в значительной степени. несмотря на то, что этот нейропептид был обнаружен иммуногистохимически в глазах многих видов., включая приматов, Было установлено, что эта реакция у приматов полностью отсутствует (Мандей и др.. 1980 t.), Следовательно, у приматов миоз, вызванный раздражением, должен быть связан с каким-то другим веществом. Таким образом, действие некоторых нейропептидов зависит от присутствия или отсутствия рецепторов в ткани, раздражаемой синсорными нервами, и такое присутствие или отсутствие рецепторов и обсловливает очень сильное различие в реакции различных видов животных. По этой причине совершенно невозможно предсказать, какие условия будут значимы, например радужная оболочка кролика будет чувствительной. в отличие от радужной оболочки обезьяны или человека и/наоборот, хотя тот же самый пептид может быть идентифицирован в сенсорных нервах радужной оболочки различных ви- . дов.

У кроликов раздражение будет приводить к высвобождению вещества P иэ сенсорной нервной ткани в радужной оболочке.

Сенсорные нервы радужной оболочки содержат ряд других потенциальных медиаторов, одним из которых является холецистокинин (XLlK) или родственное ему вещество. Обнаружили, что ХЦК не вызывает миоэа у кроликов несмотря на то. что в сенсорных нервах он присутствует.

Изучая вещество, вызвающее реак1 мю миоза у обезьян в ответ на локальное раздражение, неожиданно орбнаружили, что

ХЦК обладает весьма значительным действием у обезьян (Масаса fascicularis). ДоЗа, равная примерно 0;2; пмоль (800 пикограмм), иньектированная в переднюю камеру, может оказать действие, равное по величине 1/2 максимального действия; почти максимальная величина наблюдалась при дозе; равной 1 пмоль (=3,9 нанограмм).

Фрагменты С-концевого участка пептида также активны, Сульфираванная концевая последовательность 8 аминокислот обладает значительной активностью, примерно в 10 раэ превышающей активность целой молекулы

ХЦК (рисунок 1 показывает, как может действовать инъекция ХЦК-8 в переднюю камеру на размеры зрачка глаз у трех обезьян).

Уменьшение размеров зрачка происходит также и в том случае, если этот фрагмент применяют в форме глазных капель (из данных, приведенных на рисунке 2., видно как нанесение ХЦК-8 на роговицу глаза может

2003331

55 повлиять нэ размеры зрачка), Последовательность аминокислот холецистокинина, его С-концевой октапептид и С-концевой тетрапептид следующие:

ХЦК-33.

Лизин-Аланин-Серин-Глицин-АргининВ алин-Сер ин-Метионин-Изолейцин-Л и з и н

Спэрагин-Лейцин-Глицин-Серин-ЛейцинАсперагин-П ролин-Серин-Гистамин- Аргинин-Изолейцин-Серин-Аспарагин-Тирозин

-(3ОзН)-Метионин-Глицин- Трипзофан-Метионин-Аспараген-Phe-ИН2.

ХЦК 26-33 октапептид.

Аспарагин-Тироэин-(ЯОэН}Метионин-Глицин-Триптофан-Метионин-Аспарагин-Phe-NHz.

ХЦК 30-33 тетрапептид, Триптофан-Метионин-Аспарагин- PheM Н2.

В других опытах. In vitro, показали, что

ХЦК, С-концевой октапептид ХЦК, но не Сконцевой тетрапептид ХЦК, могут приводить и контракции круговой мышцы радужной оболочки, выделенной из обезьяны (на рисунке 3 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от кмулятивной дозы, рис. 3 — действие холецистокинина нэ радужную оболочку глаза обезьяны, рис. 4 — действие С-концевого октапептида (26-33), in vlvo, нэ радужную оболочку глаза обезьяны.

Очевидно, что С-концевой октапептид

ХЦК является более сильнодействующим препаратом. Кроме того, различные антагонисты ХЦК (ХЦК блокаторы), такие, например, как CR-1409, также имеющий название

"Лорглюмид" -D. а -4-(3,4-дихлорбенэиламино)-5-(дипептиламино)-5-оксопентановая кислота). "Прогюмид" — О, а -4-бензамидоN,N-дипропил-глутаровой кислоты и N-(4хлорбензоил)- а -триптофан могут также оказывать эффективное действтие на ход кривых доза-величина реакции как в случае

ХЦК, так и в случае С-концевого октапептида ХЦК, сдвигая вправо положение кривых или целиком блокируя действие ХЦК на круговую мышцу радужной оболочки глаза, выделенной из обезьяны (на рисунке 5-10 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции.от суммарной дозы

ХЦК и С-концевого октэпептидэ ХЦК в присутствии актагонистов и без них (полученные данные свидетельствуют о том, что рецепторы ХЦК на гладких мышцах сфинктера радужной оболочки подвергаются прямой конкурентной блокаде, Более того, эксперименты свидетельствуют о том, что

Лорглюмид является антагонистом ХЦК в отношении реакции миоэа также и in vivo.

При иньекции 0,75,и г Лорглюмида в переднюю камеру кривая зависимости величины реакции от дозы ХЦК сдвигается вправо более чем на порядок (нэ рисунке 11 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от дозы ХЦК-8 с предварительной обработкой антагонистом Лорглюмидом и без нее), Кроме того, обнаружили, что ХЦК непосредственно действует на рецептор, находящийся на мышце сфинклера. Этот вывод может быть сделан на основании того факта, что блокада нерва тетродотоксином и предварительная обработка индометационом не приводит к уменьшению реакции миоза.

Эти эксперименты свидетельствуют о том, что рецепторы не располагаются на других нервах, и о том, что циклооксигеназы — продукты метаболизма арахидоновой кислоты не влияют.на реакцию миоза, вызываемого

ХЦК. Дополнительно так>ке обнару>кено, что действие на изолированную круговую мышцу зрачка человека сравнимо с действием на обезьян (на рисунке 6 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции. от суммарной дозы С-концевого октапептида ХЦК на круговой мышце раду>кной оболочки глаза человека in vitro), что свидетельствует отом, что аналоги ный механизм существует в глазу человека; Капсаицин (8метил-N-ваналил-6-ноненамид) является высокоэффективным раздражителем, вызывающим сужение зрачка глаза кролика вследствие высвобождения вещества Р из сенсорных нервов радужной оболочки глаза. Эксперименты показали наличие миотической реакции на капсации у обезьян. хотя у обезьян эта реакция не столь последовательна и не так ярко выражена, кэк у кроликов. Весьма вероятно, что эта реакция у обезьян вторичная по отношению к высовобождению вещества иэ сенсорных нервов радужной оболочки.

Природа этого вещества еще неизвестна. но есть хорошее основание предполагать, что этим веществом является холецистокинин или родственнос ему вещество с концевым участком, подобным С-концевому участку ХЦК, Это предположение подтверждается.опытами на животных, проявивших чувствительность к капсаицину.

После предварительной обработки Лорглюмидом, антагонистом ХЦК, воздействие на зрачок почти полностью было устранено (рисунок 13 демонстрирует действие капсаицина на размер зрачка без предвэричельной обработки и с предварительной обоаботкой Лорглюмидом (7,5 р г).

В настоящее время кажется весьf<3 вероятным, что сужение зрачка (миоз1 у человека при наличии раздражителей, тэ " кэк

2003331 ирит (воспаление радужки), увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза) и е случае хирургического вмешательства в передней камере, вызывается высвобождением вещества, подобного ХЦК или состоящего из

ХЦК. Следовательно, может оказаться возможным предовращение такого сужения с. помощью антагонистов ХЦК. Антагонисты холецистокинина разделены на ряд различных классов, например такие антагонисты

ХЦК, как производные циклических нуклеотидов, или такие,.как производные аминокислот и С-концевых и N-концевых фрагментов ХЦК, 3,5-монофосфат NzGg-дибутирилциклическото гуаназина был описан как пример производного циклического нуклиотида, действующего квк антагонист

ХЦК. Было установлено, что проглюмид и (0, а -4)(3,4-дихлорбензоиламино)-5-(й-3метоксипропил пентиламин+5-оксопента новая кислота), также известная под названием Локсиглюмид или СЯ-1505, так же как и другие производные полиамида глутаровой кислоты, действуют как очень сильные ингибиторы на ХЦК рецепторы, Очень эффективными антагонистами ХЦК являются также Лорглюмид(0, а -4)(4,4-дихлорбензо" иламин)-5-оксопентановая кислота), известный также под названием CR-1409, так же как и другие производные 5-(дипентиламино)-5-оксопента новой кислоты. Далее было установлено, что блокаторами ХЦК являются различные синтетические белковые проиэводйые ХЦК и фрагментов ХЦК, например, третбугилоксикарбонил-Тирозин(3ОзН)-Метионин-Глици н-Д-Триптофан-Изолейцин- Аспарагин-2-фенилэтийовый эфир, ХЦК 27 33, и даже белковые производные вещества Р. созданные для блокирования рецепторов вещества Р, например (Д-Прод, Д-Трпт,9,1о)вещество Р 4-11. Кроме того, известно, что эфиры бета-карболинов. такие как метил или атил бета-карбалины-:З-карбоксилат, могут оказыезть ингибирующее действие на

ХЦК. Весьма интереснйм валяется факт, доказывающий ингибирующее действие на

ХЦК различных производных бенздиазепина, таких, например, как 3-замещенные 1,4бенздиазепин-2-амины и 4-замещенные

4Н-(1,2,4).-триазол(4,3-а)(1-4)- бенздиазепины. Активными могут быть также такие бенэдиазепины, как хлордиазепоксид, диазепам, медаэепам. Недавно появилось сообщение о том, что вещества. выделенные из Asperhillus айасеоз. которые называ ют "Асперлицинами", являются ингибиторами ХЦК рецептора. Начиная с этой группы веществ, были получены дополнительно сильнодействующие производные.

40 момент уже сама по себе представляет

- большой интерес, создает новое направление в потенциальной терапии, в первую очередь, в той области, которая связана с удалением хрусталика и последующей его заменой на искусственный, а также и в других областях, связанных с внутриглазными хирургическими операциями, например с хирургической операцией на заднем сегменте.

Блокирование здесь может быть достигнуто

50 путем локального и/или факультативно общего введения антагониста. Бывают также случаи, когда сокращение зрачка желательно: например, если после имплантации хрусталика ширина зрачка слишком велика или после обследования глазного дна, проводимого при холинзргической блокаде, Возможность с помощью холециостонинина или его фрагментов получить миоэ представляется весьма привлекательной идеей. Локальное

30 которые оказывают сильное антагонистическое действие на рецептор ХЦК. Одним из этих веществ является 3S(+N-(2,3-дигидро1-метил-2-оксо-5-фенил-I H-1,4- бензидиазепин-3-.ил)-1Н-индол-2-ка рбоксамид, известное также под названием а-364,718.

Это аещество является одним иэ наиболее эффективных ингибиротов холецистокинина, известных до настоящего времени. Другими ингибиторами ХЦК, также упомянутыми в литературе, являются бензотрипт и CR-1392 и

А-64718.

Среди перечисленных веществ следуюет особенно обратить внимание на следующие антагонисты: Лорглюмид (CR-1409); а-364,718; Проглюмид-Локсиглюмид (CR1505) и й-{4-хлорбензоил)-а-триптофан. Некоторые антагонисты хлорцистокинина по имеющимся данным отличаются низкой токсичностью и хорошей биопригодностью.

Можно ожидать еще большего числа таких соединений с дополнительными полезными свойствами,.

Вещества, используемые согласно изобретению, ранее известны как фармацевтически активные.. Так, например, было известно,.что октапептид ХЦК использовался для опорожнения желчного пузыря. Первоначально антагонисты холецистокинина использовались при гастроэнетерологических заболеваниях, например для лечения панкреатитов и для предотвращения. контракции желчного пузыря, а также при рассторойствах центральной нервной системы, как средство, способствующие улучшению аппетита.

Возможность предовращения: нежелательного нехолинэргического миоза с помощью антагонистов ХЦК в настоящий

2003331 введение непосредственно во внутриглаз- зависимости ат тога, вводится ли состав неную жидкость во время проведения опера- посредственна в передню а камеру глаза, ции наиболее актуально — a роговицу или например, после операции, или он вносится под коньюнктиву, возможно и приведет к непосредственно в роговицу, или он нанажелаемому эффекту, 5 сится под коньюнктиву. Если антагонист

Важным фактором в этих условиях, по- вводится систематически, то предпочти- видимому, является высвобождение нерва- тельный интервал находится примерно в ми пептида. имеющего такую же концевую следующих пределах от 0,01-50 мг/кг массы последовательность, как и ХЦК или ХЦУК-О, . тела. или продукта белкового распада, включаю- 10 Офтальмологически совместимый нащего такую же последовательность. В таком полнитель, который может быть использослучае обработки антагонистами ХЦК пред- ван для приготовления составов согласно ставляет-собой высоко привлекательную изобретению, состоит из водных растворов, возможность предотвращения миоза. таких; например, как физиологический расИзобретение, таким образом, относит- 15 твор для составов, которые вводят в глаз, ся к холецистокинину и его производным и например, непосредственна в переднюю аналогам этого пептида, особенно к ега Су- камеру или подканьюктиву, концевому участку, с возможностью их ис- Офтальмологически совместимый напользования для того. чтобы вызвать палнитель, который может быть использосокращение глазного зрачка после некото- 20 ван для приготовления составов для рых типов обследования и внутриглазных местного применения., состоит из водных операций. Изобретение также относится к растворов, таких, например, как физиолагиантагонистам холецистокинина. производ- ческий раствор, масляных растворов или маных и аналогов этого пептида, используе- зей. Кроме того, наполнитель может мым для предотвращения такого 25 содержать, особенно в тех случаях, когда сокращения глазного зрачка, котОрое воз- состав предназначается для местного приникает в результате внутриглазной опера- менения, афтальмалагически совместимые ции,травмы илиувеита, илиирита. Согласно предохраняющие консерванты средства, изобретению, только фармацевтически,ак- такие, например, как бензалкониум хларид, тивные и физиологически приемлемые про- 30 поверхностно-активные вещества, липосамы изводные и аналоги ХЦК, равно как и их. или полимеры, нзпример, метилцеллюлоза, антагонисты, намереваются использовать, поливиниловый спирт, паливинилпирралиКроме того, изобретение включает со- дон,гиалуранавая кислота, катарыемогутисставы, содержащие эффективное количест- пользаватьсядля повышения вязкости. Могут во холецистокинина или ега производных, 35 быть также включены B состав напалнителя или аналогов этого пептида в офтальмолаги- растворимые и нерастворимые лекарственчески совместимом напалнителе, способ- ные добавки, когда халецистокинин, его праные вызвать сокращение зрачка после изводные или аналоги,ули антагонисты некоторых типов обследования и внутри- предназначаются для местного введения. глазных опеоаций. Термин "эффективное 40 количество" означает здесь, чта состав со- Краметага,изобретен. етакжекасается держит от 10 пикаграмм до 100 микограмм, способа, вызывающего сокращение зра .ка взависимастиоттога,ввадитсялианнепас- после некоторых типов обследования или редственно в переднюю камеру в связи с внутриглазных хирургических аперэций, и операционной процедурой или он вносится 45 спасааа, предотвраща.ащега сокращение пад коньюнктиву. Это изобретение также глазного зрачка, вызь1:,ëoìoão хирургичеотносится ксаставгм, котарыесодержатэф- ским вмешательствам, включая лазерную фективное количество антагонистов холе-: обработку, травмами, увеитам или критом, цистокинина или п заизводных, или Способ состсит во введении терапевтичеаналагов этого пептида в офтальмалогиче- 50 ски активного коли;ества сост".âý, садержаски приемлемом наполнителе, способным щего, по крайней мере, одно из указанных предотвращать сокращение зрачка Do вре- веществ, В предпостительном ьарианте сомя внутриглазнай хирургической операции став, как указано, входит в саприкаснавеили в результате травмы, или в результате ние с глазом так, чтобы либо вызвать, либо увеита или ирита. Термин "хирургическая 55 предотвратить сокращение зрачка. Состав операция" вкл ачает также лечение глаза ла- содержит холецистакинин will: праизвадзерными лучами различного рода. Термин ные, или аналоги этого ве;цествц, для Tcfo, t3 эффективное количество" означает, что со чтобы вызывать сокращение зрачка. и состав содержит от 10 нанаграмм до 10 мил- держит антагонисты холецистакинина или лиграмм одного или более антагонистов, в производных илианалагавзтoro вещества в

2003331

5

30

45

50 тех случаях, когда используется для предотвращения сокращения зрачка.

Изобретение проиллюстрировано серией примеров, которые не ограничивают область его применения; результаты представлены на фиг, 1-7.

Рисунок 2; влияние ХЦК-8, вводимого в роговицу глаза, на размер зрачка.

Рисунок 1: влияние инъекции ХЦК-8 на размер глазных зрачков у трех обезьян.

Рисунок 3: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны от суммарной дозы холецистокинина In vitro.

Рисунок 4; зависимость от величины ре-. акции радужной оболочки глаза обезьяны от суммарной дозы С-концевого октапептида (26-33) холецистокинина, In vitro, Рисунок 5: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны In

vitro от суммарной дозы холецистокинина в присутствии и без проглюмида-антагониста

ХЦК рецептора.

Рисунок 6: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны In

vitro от суммарной дозы холецистокинина в присутствии и без N(4-хлорбензоил)- а триптофана-антагониста ХЦК рецептора.

Рисунок 7; зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1и

vhro от суммарной дозы холецистокинина в присутствии и без Лорглюмида-антагониста

ХЦК рецептора.

Рисунок 8; зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны ln

vltro от суммарной дозы С-концевого окта- 3 цептида (26-33) холецистокинина в присутствии и без Проглюмида.

Рисунок 9: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны In

vitro от суммарной дозы С-концевого октапептида (26-33) холецистокинина в присутствии и без N(-хлорбенэоил)- а

-триптофана.

Рисунок 10: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1п

vitro от суммарной дозы С-концевого октапептидэ (26-33) холецистокинина в присутствии и беэ Лорглюмида.

Рисунок 11: зависимость величины реакции ат дозы ХЦК-8 в глазу с предварительной обработкой Лорглюмидом и без нее.

Опыты проведены на обезьяне Ь vivo.

Рисунок 12: зависимость величины реакции круговой мышцы радужной оболочки глаза человека 1и vlvo от суммарной доэы

С-концевого октапептида холецистокинина.

Рисунок 13: действие капсаицина на размер зрачка предварительной обработкой и без обработки 7,6 р г Лорглюмида, Экспериментальная часть:

Пример 1. Обезьяны, использованные в этих опытах, были анестезированы пентобарбиталом. В переднюю камеру глаз были введены по две специальные иглы в каждый.

Вещество можно было инъектировать через одну из этих игл, каждая из которых соединена полиэтиленовой трубкой со шприцем малого объема. (100 ус n). Соответствующий объем внутриглазной жидкости следовало удалить через вторую иглу, устранив таким образом изменение глазного давления, вызываемого внутрикамерной инъекцией тестируемого вещества. Тестируемое вещество, холецистокинин или XLlK-8 растворяли в изотоническом физиологическом растворе.

Предварительно животные были обработаны атропином для того, чтобы вызвать максимальное расширение зрачка. Затем устанавливали зависимость — величина реакции — доза для одного глаза. Размер зрачка определяли, измеряя горизонтальный диаметр зрачка с помощью градуированной рулетки.

Эти измерения проводились через регулярный интервалы при стандартном освещении.

Полученные значения записывались, Типичные примеры этих экспериментов приведены на рисунке 1.

Пример 2. Каждые 10 мин в роговицу левого глаза обезьяны, обработанного атропином, после анестезии пентабарбиталом, закапывали 6-12рл раствора, содержащего

250 нанограмм/р л ХЦК-8, Эта процедура проводилась в течение 100 мин с момента старта; за это время закапано 100 р л. по

10,и л каждые последующие 10 мин, Через

60 мин после старта наблюдали уменьшение размеров зрачка в обработанном глазу.

Затем размер зрачка продолжал уменьшаться в течение всего эксперимента (рисунок 2). 8 необработанном контрольном глазу никаких изменений не наблюдалось, Пример 3. Ткань радужной оболочки глаза обезьян (Масаса fascicularis) выделяли сразу после принесения животного в жертву. Ткань переносили в фиэиологический. раствор, хранящийся во льду. и заключали в стандартную ванночку. Рост напряжения в ткани, которая поддерживалась в фиксированном положении в каждом конце вырезанной мышцы, измеряли изометрически, используя для этой цели датчики Grass, соединенные с полиграфом 7Д

Grass и выражали в мм записи на полиграфе, Кусочки такни погружались в ванночку, состоящую иэ стандартного раствора Ringer для.мышечных ванночек, через которую непрерывно пропускали кислород и в которой поддерживалась постоянная темперэтура 35 С.

Для устранения влияния проетэгл;.ндинов, бе16

2003331

3-метоксипропилпентиламин)-5-оксопента новой кислоты, 3S1-Я- (2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-.5-фенил-1Н -1,4-бензодиазепин3-ил) 1-Н-индол-2- карбоксамида:

1 с ф

О, а-4-бензамидо-N,N-дипропилглутаровой кислоты, N-{4-хлорбензоил)- а - триптофана, в качестве средства для регулирования сокращения глазного зрачка.

2003331

ЮФР АФРО

Уееи мфемеоэ леею )

ЖО ЮМ %0647

Раза(мамоариюле) 20Î3331

2003331

AY(h фира жчмгс /у у. м ) Тс7

Pua 8

ЯЮО ююои

0Ъюф)ФВФРФ49ю

100 /УЮТ 10 000

) 2003331

А @У-аФ Ф(4 4(-люрЯ и лил) - -wyunmnpwrУмф

p3d ЛЫУ /Р ЮО у HC7Я2 ФЮИМа МИ/гМ) .МФ - ® 6 Р ®" "© Я fusee)

Р ЫУ 7ЮРО 7 Р6Ю

Жл ;Гж ж гю )

Qua Yd

2003331

2003331,фРгЖФ, .

Заказ 3291

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Ге арина 101

Составитель Н. Панфилов

Редактор T. Пилипенко Техред M.Mîðãåíòàë Корректор В. Пе1раш