Препарат для лечения акнэ

 

4(;.: р. рд

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ ф

1 Г

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 92014371/1 4 (22) 24.1 2.92 (46) 15.12.93 Бюл. Ио 45-46 (71) Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды"; Научно-производственное объединение "Витамины" (72) Ноздрин В.И.; Гузев К.С.: Самохвалов Г.И.; Поляченко П.Н. (73) Фармацевтическое научно-.производственное предприятие "Ретиноиды"; Научно-производствен-. ное объединение "Витамины" (54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКНЭ (19) RU (») 2004244. С1 (51) 5 А61КЗ1 07 А61К9 02

2 . (57) Изобретение относится к медицине, а именно к препарату для лечения акнэ с помощью 13-цисретиноевой кислоты. Сущность изобретения состоит в том, что 13-цис-ретиноевая кислота применяется в суппозиториях которые содержат 13-цисретиноевую кислоту и жировую основу. В качестве жировой основы используется жир типа А. В суппозитории дополнительно вводфт антиоксиданты при следующем соотношении компонентов, мас%:

13-цис-.ретиноевая кислота 1 — 2,5; бутилокситолуол 0,05 — 0,15; бутилоксианизол 0,05 — 0,15; лимонная кислота 0,05-0,15; твердый жир типа А до 100.

2004241 при следующем соотношении компонентов, в мас.$:

13-цис-рети ноевая кислота 1-2,5

Бутилокситолуол 0,05-0,15

Бутилоксианизол 0,05-0.15

Лимонная кислота 0,05-0,15

Твердый жир типа А до 100 . Ректальные суппозитории, содержащие

13-цис-ретиноевую кислоту, оказались менее токсичными по сравнению с перораль15 ным препаратом (табл. 3), Ректальный путь введения позволяет уменьшить раздражающее действие изотретиноина на слизистую оболочку желудка,и кишечника, обеспечивает равномерное всасывание лекарственного вещества, снижает риск передозировок.

Суппозиторная основа — твердый жир типа А, состоящая в основном из гоидрогенизата пальмоядрового масла (ВФС 421117-86), обеспечивает более высокую фармацевтическую доступность и стабильность препарата, чем суппозиторная основа,.содержащая кондитерский жир, парафин и масло бобов какао (ВФС 4230 836-72),.

Введение смеси бутилокситолуола (БОТ) и бутилоксианизола (БОА) необходимо для повышения устойчивости суппоэиториев; при применении только одного из анти5 оксидантов лабильность суппозиториев повышается (табл, 1, примеры 4, 5).

Использование других стабилизаторов, таких как изониазид или хинозол, также не обеспечивает стабильности препарата

40 (табл, 1, примеры 6, 7).

Содержание БОТ и БОА должно быть от

0;05 до 0,15 мас.%, при содержании менее

0,05 мас.% срок хранения суппозиториев .снижается. Верхний предел количеств ста45 билизаторов ограничен требованиями Фармакопейкого комитета МЗ РФ.

Использование лимонной кислоты также повышает стабильность препарата. Содержание лимонной кислоты ниже 0,05 или

Изобретение относится к медицине, а .именно к препарату для лечения угревой болезни —. акнэ, содержащему 13-цис-ретиноевую кислоту - изотретиноин.

Известен препарат для лечения акнэ, . содержащий 13-цис-ретиноевую кислоту—

"роакутан", представляющий собой желатиновйе капсулы, содержащие суспензию 13цис-ретиноевой кислоты в масле, Кроме того, для лечения акнэ, особенно ее тяжелых форм, используются антибиотики,. гормоны и липидорастворяющие вещества, однако эти методы дают кратковременный и неустойчивый эффект.

13-цис-ретиноевая кислота, как вещество эпителиотропное, способна модулироlATh, морфогенез сальных желез, оказывает влияние на процессы пролиферации, диф. ференциации и кератинизации протокового эпителия сальных желез, т.е. является уникальным соединением в отношении лечения тяжелых форм угревой болезни, не поддаю- . щихся лечению другими лекарственными средствами.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является препарат

"роакутан", который очень эффективен для лечения акнэ, Пероральный препарат "роакутан" представляет собой мягкие желатиновые капсулы, содержащие суспензию 13-цис-ретиноевой кислоты в масле.

Недостатками извес ного препарата являются нежелательные побочные эффек-" ты, которые связаны с гепатотоксическим и местнораздражающим действием 13-цисрети ноевой>кислоты.

Пероральнь1й путь введения изотретиноина не устраняет его вредного влияния на. печень и не снижает раздражающего действия 13-цис-ретиноевой кислоты на желудачно-кишечный тракт, поэтому препарат

"роакутан" не рекомендуется назначать людям с заболеваниями желудка, кишечника и печени во избежание неадекватного ответа организма на изотретиноин, Кроме того, при пероральном способе введения йевозможно устранить воздействие агрессивного содержимого желудка на малоустойчивую по отношению к кислотам 13-цис-ретиноевую кислоту.

Предложенное техническое решение позволяет создать эффективный, малотоксический, устойчивый при хранении с высокой биодоступностью препарат для лечения 55 акнэ на основе 13-цис-ретиноевой кислоты.

Разработанный препарат представляет собой суппозитории для ректального введения. Препарат содержит 13-цис-ретиноевую кислоту и жировую основу, В качестве жировой основы используется жир типа А, препарат дополнительно включает антиоксиданты БОТ и БОА и лимонную кислоту выше 0,15 мас.% приводит к уменьшению устойчивости свечей.

Суппозитории с 13-цис-ретиноевой кислотой получают следующим образом: порошок 13-цис-ретиноевой кислоты растирают с БОТ, БОА, лимонной кислотой и частью расплавленной основы (на 1 мас.% изотретиноина 5 мас.% основы) при температуре не выше 40 С до оптимальной дисперсности (от 0,06 до 0,1 мм) и тщательно смешивают с остальной частью основы. Получают

2004241 однородную массу, выливают в ячейки из планки flBX, охлаждают и запечатывают.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1, 2 г 13-цис-ретиноевой кислоты, 0,2 г БОТ, 0,2 r БОА и 0,2 г лимонной кислоты растирают с 10 г расплавленной суппоэиторной основы при температуре 36-40 С до оптимальной дисперсности (0,06-0,1 мм), затем смешивают с остальной частью (190 г) расплавленной основы. Однородную массу выливают в ячейки из пленки ПВХ, охлаждают и запечатывают, Пример ы 2-11 проводят аналогично примеру 1 и получают суппозитории, состав и свойства которых представлены в табл. 1 и 2.

Согласно данным, приведенным в табл.

1, использование предлагаемого состава (примеры 1, 2) позволяет повысить стабильность препарата при хранении.

Данные, приведенные в табл. 2, позволяют наблюдать, что.суппозиторная основа

ВФС 42-1117-87 лучше высвобождает 13цис-ретиноевую кислоту, чем основа ВФС

42-836-72.

Табл. 3 демонстрирует различие в токсичности при разных способах введения, Исследование проведено на крысахсамцах линии Вистар массой 200-220 г, которым ежедневно ректально и перорально вводили в суппозиториях и в масляном растворе 13-цис-ретиноевую кислоту в дозах

0,1-100 мг/кг/cyr. Критерием оценки служила выживаемость животных, Из данных, которые представлены в табл. 3, очевидно, что пероральный способ введения 13цРК, если судить по трехмесячной выживаемости крыс, является более токсичным, чем ректальный, Данные по результатам взвешивания животных не имели отчетливого дозозависимого .характера изменений.

Результаты гистологического исследования препаратов печени показали следующее:

Строение печени крыс, получавших

13цРК в дозах 0,1-1 мг/кг/сут при обоих способах введения не отличалось от таковой у интактных животных. Печеночные дольки были xopc . о выражены, имели четкую структуру и ор|ентацию. Кровенаполнение синусоидов и центральных вен. значительно варьирует у крыс в пределах каждой из наблюдавшихся групп и не имеет зависимости от дозы или способа введения препарата. Соединительная ткань по ходу портальных трактов развита умеренно. Цен10

55 (56) 1ее К., патент США 3934028, кл. А 61 К

31/20, 1974.

Bollag W., Piiogg R., Ryser G.. патент

США 395048, кл, С 07 С 103/737, 1974.

Scott R.A„Wortzman M.S.. пч енг США

N . 4727088, кл. А 61 К 7/48, 31/20, 1986. тральные и периферические отделы печеночных долек без признаков поражения. очаги некроза и периваэальные инфильтраты не обнаружены

У крыс, получавших 13цРК в дозе 5 кг/кг/сут перорально, отмечается изменение тинкториальных свойств гепатоцитов периферии долек — снижение базофилии ядер, более светлая цитоплаэма с приэнаком вакуолиэации. По ходу синусоидов обнаружены единичные зозинофилы, Общая гистологическая структура печени не нарушена, Въедение препарата в дозе 10 кг/кг перорально приводило к нарушению упорядоченности расположения печеночных балок, уменьшению их толщины, значительным колебаниям размеров ядер гепатоцитов и степени их базофилии. При этом появлялись гиперхромные ядра, клетки со слабо базофильными ядрами. Цитоплаэма гепатоцитов по периферии долек слабо воспринимала красители, Вокруг центральных вен гепатоциты отличались нормальным расположением и тикториальйыми свойствами.

Зоны некроза гепатоцитов не выявлялись.

Имела место умеренная перивазальная полиморфноклеточная инфильтрация, увеличение количества мононуклеаров по ходу синусоидов, У крыс, получавших 13цРК s суппоэиториях, изменения в печени имели ту же направленность, что при пероральном введении вещества, но были выражены в меньшей степени, Гепатоциты периферии долек, несмотря на признаки дистрофии, сохраняли способность окрашиваться эозином, Эти данные позволяют эак"";: ить, что

13цРК проявляет признаки геriëò,toксичности, при пероральном введеии они начинают выявляться, начина с дозы 5 мгlкг/сут, при ректальном — начиная с дозы

10 мг/кг/сут.

Таким образом, суппозитории 13-цисретиноевой кислотой представля, собой малотоксичный, достатечно ус«.йчивый ректальный препарат для лечения акнэ.

2004241

Таблица 1

Состав и свойства суппозиториев, содержащих 13-цис-ретиноевую кислоту

Таблица 2

Динамика содержания 13-цис-ретиноевой кислоты в плазме крови при введении свечей.с различной суппозиторной основой

2004241

Таблица 3

Влияние 13цРК в суппозиториях и в масляном растворе на выживаемость крыс Вистар.

50-й, 65-й и 90-й дни опыта

Формула изобретения

ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКНЭ, содержащий 13-ц. ñ-psr voesyn кислоту: и жировую основу, отличающийся тем, чтб в качестве жировой основы препарат содержит суппозиторную жйровую основу твердый жир типа А и дополнительно бутилокситолуол; бутилоксианизол и лимонную кислоту при следующем соотношениь компонентов, мас. ;

13-цис-ретиноевая кислота

Бутилокситолуол

Бутилоксианизол

Лимонная кислота

Твердый жир типа А

1-2,5

0,05 - 0,15

0,05 - 0,15

0,05 - 0,15

До 100