Способ получения азидотимидина

 

Использование: препарат для лечения СПИДа. Сущность изобретения: продукт 1 - 3 азидо 2,3 диокси D-эритро-пентофуранозил)-тиамин, выход 50%. Содержание основного вещества 97%. Реагент 1: 5 О-бензоил 2,3 ангидрокситимидин. Реагент 2: азид натрия в присутствии хлористого лития и хлористого аммония при соотношении всех реагентов 1 : 1 - 1,1 : 0,25 - 0,3 : 0,3 : 0,35 соответственно при 98 - 102°С, с последующей обработкой метанолом и диэтиламином в соотношении 1 : 1. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения 3'-азидо-3'-деокситимидина, имеющего также наименование 1-(3'-азидо-2,3'-диокси-D-эритро-пентофуронозил)-тиамин азидотимидин (АЗТ).

В настоящее время АЗТ рассматривается как перспективный препарат для лечения СПИДа (выпускается под наименованием Зидовудин пат. США N 4921950. The Lancet. 1 (8481), p. 575-580. Mar. 15.1986. Eвр. патент N 0199451).

АЗТ получают в основном многостадийным химическим синтезом из производных D-ксилозы (пат. США N 491950) тимидина (пат. США N 5064946, Tetraheron Letters v. 28, N 44, р.5311-5312, 1987: J.Org. Chem. v.38, N 25, 1973, р. 4299-4304: J. Org. Chem. 28.936 (1963)).

Основные методы заключаются в клонировании гидроксильных групп, введении азидогруппы в 3 положение фуранозного кольца и снятии блокировки. При этом наибольшие сложности возникают в ходе процессов азидирования и выделения целевого продукта высокой чистоты.

Известно (пат. США N 4221950) получение АЗТ путем обработки 1-[2-диокси-3-0-метоксикарбонил-бетта-D-треопентафура-нозил] -тиамина азидом натрия в диметилформамиде в течение 4 ч при 85-90оС экстракцией целевого продукта, его нагреванием в метаноле в бикарбонате натрия и выделением целевого продукта. Процесс идет с выходом около 70% Однако сложность получения исходного продукта (приблизительно 10 стадий) делает процесс нетехнологичным.

B (J. Org. Chem. 29.2076-2078, 1964) предлагается получать АЗТ из 1-(2'-диокси-3'-0-мезил-5'-0-тритил-бетта-D-ликсозил)- тимидина последовательной обработкой азидом лития в диметилформамиде (3 ч при 100оС), а затем раствором бикарбоната натрия в эфире. Выход составляет около 60% т.пл. 106-112оС. Недостатком является невысокий выход, получение продукта недостаточно высокой чистоты.

Прототипом изобретения является способ получения АЗТ из 5'-тритил-2,3'-ангидротимидина (J. Organic Chemistry, v.38, N 25, 1973, р.4299-4305). Продукт обрабатывают азидом натрия в смеси диметилформамида с водой, экстрагируют хлороформом, а затем нагревают в 80% уксусной кислоте на паровой бане в течение двух часов и перекристаллизовывают. Выход продукта около 30% температура плавления 115-120оС. Недостатком метода является низкий выход и недостаточная чистота продукта, что затрудняет его использование в фармакологии (согласно ГФ Х1, вып.1, стр.16, температура плавления должна составлять 120-123оС).

Цель создание простой технологии, позволяющей в промышленных масштабах получать продукт с высокой чистотой и достаточным выходом.

Было найдено, что задача может быть успешно решена в результате проведения процесса из 5'-0-бензоил-2,3'-ангидроксилтимидина (БАТ), причем процесс азидирования осуществляют раствором хлористого аммония и хлористого лития в диметилформамиде при 98-102оС до полного исчезновения БАТ, после чего удаляют защитную группировку нагреванием в смеси диэтиламина с метанолом. Оптимальные результаты получаются при массовом соотношении БАТ:азид натрия: хлористый литий:хлористый аммоний 1:1-1,1:0,25-0,3:0,3:0,35 и использовании смеси диэтиламина с метанолом в объемном соотношении 1:1.

Отличием заявляемого способа от известных аналогов является проведение процесса азидирования с новым, более активным азидирующим началом, а именно активированным азидом лития, образующимся непосредственно в условиях реакции при взаимодействии азида натрия и хлористого лития. Введение в реакционную смесь в это время хлористого аммония связывает образующийся LiOH, обеспечивая постоянное поддержание активированного азида лития в количествах, необходимых для протекания процесса. Использование активного азидирующего агента стало возможным благодаря использованию бензоильной защитной группы, которую дополнительно стабилизирует в условиях реакции избыток хлористого аммония. Эта же защитная группа в сочетании с использованием на последней стадии диэтиламина образует комплекс легковыделяемый из реакционной смеси (в отличии от прототипа и аналогов), что и обусловливает высокую чистоту конечного продукта. Таким образом, совокупность существенных признаков заявляемого изобретения обеспечивает в его рамках достижение нового положительного эффекта, а именно существенное увеличение чистоты продукта, что свидетельствует о соответствии критерию "технический уровень".

П р и м е р 1. В сухой аппарат загружают 25,0 л диметилформамида (10,0 л товарного и 15,0 л отгонов). Через разгрузочный люк вручную, очень осторожно, при размешивании загружают 2,0 кг азида натрия и 0,56 кг хлористого лития с массовой долей влаги не более 5,0% В полученную азидирующую смесь в диметилформамиде, охлажденную до 106-104оС, загружают 0,66 кг хлористого аммония и 2,0 кг (1,934 кг 100%) ангидротимидина. Реакционную массу нагревают до 105-106оС и при этой температуре и при размешивании выдерживают в течение 4,5 ч. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии.

Затем реакционную массу нагревают до 109-110оС и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. При 111-114оС проводят выдержку в течение 1 ч 30 мин. Реакцию считают законченной, если на тонкослойной хроматограмме практически отсутствуют или присутствуют слабые следы ангидротимидина. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до 60оС, фильтруют от осадка на друк-фильтре и промывают 2,0 л товарным диметилформамидом. Кубовый осадок охлаждают до 30-36оС (температура бани) и растворяют в 14 л смеси диэтиламина и метанола (1: 1) и направляют на дебензоилирование. В течение всего процесса, в зависимости от скорости реакции (контроль по тонкослойной хроматографии) в реакционную массу из сборника загружают приблизительно 3,0 л диэтиламина (1,0 л каждые 2 ч). Реакцию считают законченной при полном отсутствии в реакционной массе 5-0-бензоил-3-азидотимидина (контроль тонкослойной хроматографией на пластинах). Затем реакционную массу охлаждают в вакууме 50-70 мм рт.ст. (6,65-9,31 кПа), отгоняют смесь диэтиламина и метанола. Оставшийся в роторном испарителе кубовый остаток, содержащий азидотимидин, с помощью вакуума выгружают на кристаллизацию. Кристаллизацию проводят в течение 10-12 ч при размешивании и при 20-25оС. Выпавший осадок азидотимидина фильтруют на воронке Бюхнера, заправленной двумя слоями фильтровальной бумаги, отжимают и промывают 0,2 л охлажденной до 5-8оС дистиллированной воды. Отжимают полученный азидотимидин и сушат в вакуумном шкафу при температуре 40-45оС и вакууме 25-30 мм рт.ст. в течение 3-4 ч. Получают 0,950 кг азидотимидина с массовой долей основного вещества не ниже 97% и массовой долей воды не выше 1,5% П р и м е р 2. В условиях примера 1 проводили опыты по изучению условий азидирования на выход азидотимидина. Результаты приведены в таблице.

Изобретение внедрено на производственной установке фирмы УРАЛ-АС в промышленных масштабах. Полученные результаты показали, что при использовании предложенной технологии получается высокочистый азидотимидин с т.пл. не ниже 122оС, т. е. превышающий аналогичные характеристики препаратов фирмы "Wellcome Foundation", а также препаратов зидовудин и ретровир.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗИДОТИМИДИНА азидированием 5-замещенного-2,3-ангидрокситимидина с помощью азида натрия с последующим снятием защитных групп обработкой деблокирующим агентом основного характера при повышенной температуре, отличающийся тем, что в качестве 5-замещенного-2,3 -ангидрокситимидина используют 5-О-бензоил-2,3 -ангидрокситимидин, азидирование проводят в N,N -диметилформамиде в присутствии хлористого лития и хлористого аммония при температуре 98-102oС, а в качестве деблокирующего агента используют смесь диэтиламина с метанолом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что азидирование проводят при массовом соотношении реагентов 5-О-бензоил -2,3-ангидрокситимидин: азид натрия: хлористый литий, хлористый аммоний 1:(1-1,1):(0,25-0,3):0,35.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что деблокирующий агент содержит метанол и диэтиламин в соотношении 1:1.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых пиримидиновых нуклеозидов общей формулы 0-k.-1 -CHR4-C(OH)H-CH(CH2OH)-0, где RI С(0), NH; Ra С1 С2-алкил, разветвленный Сз С4-алкил, циклопропил; R4 H, ОН, при условии, что если RI С(О) и R4 Н, то Ra 5 СНз, CaHs или изо-С4Нд, которые обладают активностью против вирусов герпеса, особенно против вируса герпеса VZV-опоясывающего генерализованного, что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к химии нуклеиновых кислот, в частности к триэфирному синтезу олигонуклеотидов (ОНТ), которые применяются в биологии и генной инженерии

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям -нитроксильным производным азидотимидина общей формулы где R1 - радикал, содержащий нитроксильную группу >N O, а R2=R1 или H, которые обладают антивирусной активностью против РНК-содержащих вирусов (вирус иммунодефицита человека и вирус везикулярного стоматита) и ДНК-содержащего вируса (цитомегаловирус)

Изобретение относится к вирусологии и касается новых биологически активных соединений, а именно солей 5'Н-фосфоната 3'-азидо-3'- диокситимидина общей формулы, приведенной в описании

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу синтеза 2'-дезоксиксилотимидина [1-(2'-дезокси- -D-трео-пентофуранозил)тимина]

Изобретение относится к химической технологии получения ациклических аналогов гуанозина, обладающих противовирусной активностью, в частности, к препарату Ацикловир [9-(2'-гидроксиэтоксиметил )гуанин] , применяемому в медицине в качестве эффективного антигерпетического средства

Изобретение относится к области органической химии и вирусологии и касается новых аналогов нуклеозидов, содержащим в качестве углеводной компоненты 3-оксимино-2-дезоксирибофуранозу, 3-ацилоксимино-2-дезоксирибофуранозу (ацил= ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, бензоил и др.) или 3-метоксимино-2-дезоксирибофуранозу, обладающие противовирусной активностью широкого спектра действия в отношении вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ), простого герпеса (ВПГ) и вируса гепатита Б (ВГБ), которые могут найти применение в медицине

Изобретение относится к химии нуклеозидов, в частности к соединениям, применяемым в медицине как противовирусные препараты для лечения заболеваний, вызываемых, например, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), миелобластоза птиц (ВМП)

Изобретение относится к группе новых соединений формулы I Nu-O-Fa, где O - кислород, Nu - нуклеозид или аналог нуклеозида, включающей такое азотное основание, как аденин, изанин, цитозин, урацил, тимин; Fa - ацил мононенасыщенной C18 мли C20 -9-жирной кислоты, в котором жирная кислота этерифицирована гидроксильной группой в 5 положении сахарного фрагмента нуклеозида или аналога нуклеозида или гидроксильной группой нециклической цепи аналога нуклеозида
Изобретение относится к области синтеза нуклеозидов и касается усовершенствованного способа получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина, обладающего способностью подавлять репродукцию вируса иммунодефицита человека и находящего применение в медицинской практике для лечения СПИД

Изобретение относится к способу получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов формулы I, где Т - фтор и R представляет соответственный нуклеозид, описанный в п.1 формулы

Изобретение относится к химии нуклеозидов, в частности к усовершенствованному способу получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина (азидотимидина, AZT), применяемого в медицине как противовирусный препарат для лечения больных, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)
Наверх