Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антимикробной активностью

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антимикробной активностью. Сущность изобретения: производные азетидина общей формулы (I), где A атом азота или группа -CH-, или C-HaI, где HaI- атом хлора или фтора; R₁ низший алкил или циклоалкил, низший галогеноалкил или фенил, замещенный моно- или дифтором; R₂,R₃ и R₅ одинаковые или разные и означают водород или низший алкил; R₄ гидроксил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, пирролил-1 или пирролидинил-1, алкиламиноалкил, трифторацетамидо; R₆ водород или аминогруппа, или А и R₁ вместе образуют группу и в этом случае имеют хиральный центр с конфигурацией "R" или S; R₇ водород или низший алкил. 1 табл.

Изобретение относится к новым производным азетидина общей формулы: ^O-R7 (I) где A атом азота или группы -CH-, или C-HaI, где HaI атом хлора или фтора; R₁ низший алкил или циклоалкил, низший галогеноалкил или фенил, замещенный моно- или дифтором; R₂, R₃ и R₅ одинаковые или разные и означают водород или низший алкил; R₄ гидрокил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, пирролил-1 или пирролидинил-1, алкиламиноалкил, трифторацетамидо; R₆ водород или аминогруппа, или A и R₁ вместе образуют группу -O-CH₂- и в этом случае имеют хиральный центр с конфигурацией R или S, R₇ водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемым солям.

Новые соединения (I) азетидинового ряда проявляют высокую антимикробную активность при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется примерами.

П р и м е р 1. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- -3 -хинолинкарбоновой кислоты.

В закрытом сосуде нагревают при 110^оС в течение 2 ч смесь 0,6 г (2,2 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 0,25 г (4,4 ммоль) азетидина и 1 мл триэтиламина в 8 мл пиридина. Оставляют охлаждаться, фильтруют и промывают водой, этанолом и эфиром. Получают 0,275 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3 -хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 291-294^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMSO-TFAA] 8,75 (S, 1H); 7,78 (d, I=13, 1H); 6,86 (d, I=8- 1H); 4,22 (t, I=7, 4H); 3,73 (m, 1H); 1,15 (m, 6H).

ИК (KBr) 1725, 1631, 1479, 1464, 1348 см^-1.

П р и м е р 2. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азе- тидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Нагревают в рефлюксе в течение 2 ч смесь 1,35 г (4,8 ммоль) 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинол-инкарбоновой кислоты, 1,45 г (6,2 ммоль) хлоргидрата 3-метил-3-трифторацетамидазетидина и 1 мл триэтиламина в 15 мл пиридина. Выпаривают в вакууме, разбавляют ледяной водой, фильтруют и промывают водой. Получают 2,2 г 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-трифторацетамидо-N-мет- ил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 219-294^оС, которую затем гидролизуют, нагревая ее в смеси 4 мл 10%-ного едкого натра и 20 мл воды с 1 мл этанола в течение 1 ч. Осуществляют горячее фильтрование, подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и промывают водой. Получают 1,57 г 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-метилами- но-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления > 300^oC.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,1 (m, 4H); 1,65 (S, 3H); 2,7 (S, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,5 (AB, I=7, 4H); 7,75 (d, I= 1H); 8,6 (S, 1H); 9,4 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 2918, 1731, 1622, 1470 см^-1.

П р и м е р 3. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азетиди- нил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2, получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-трифтораце-тамидо-N-метил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 210-215^оС, которую затем гидролизуют для получения 1-цикло-пропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1--азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 300^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,15 (m, 4H); 1,7 (S, 3H); 2,75 (S, 3H); 3,75 (m, 1H); 4,2 (AB, I=7, 4H); 7,0 (d, I=7,6, 1H); 7,85 (d, I=12,9, 1H); 8,6 (S, 1H); 9,4 (расширенный, 2Н).

ИК(KBr) 2915, 1731, 1629, 1516, см^-1.

П р и м е р 4. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметил-амино-3-метил-1-азет- идинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Нагревают в рефлюксе в течение 2 ч смесь 1,32 г (5 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты, 1,31 г (7 ммоль) гидрохлорида 3-метил-3-диметиламиноазетидина и 3 мл триэтиламина в 10 мл пиридина. Выпаривают, оставляют охлаждаться, добавляют ледяную воду, фильтруют и промывают водой, этанолом и эфиром и получают 11,8 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино--3-метил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 298-301^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,16 (m, 4H); 1,67 (S, 3H); 2,78 (S, 6H); 3,67 (m, 1H); 4,29 (AB, I=20, I=9,3, 4H); 7,0 (d, I=7,5, 1H); 7,85 (d, I=12,9, 1H); 8,6 (S, 1H).

ИК (KBr) 1712, 1629, 1521, 1475 см^-1.

П р и м е р 5. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2-метил-3-гидрокси-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4, получаем 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2-мет-ил-3-гидрокси-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-218^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,59 (S, 1H); 7,69 (d, I=13, 1H); 4,55 (m, 2H); 4,01 (m, 3H); 1,45 (d, I=6,3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК(KBr) 1719, 1628, 1526,1453, 1412 см^-1.

П р и м е р 6. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-гидрокси-1-азет- идинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-гидрокси-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 239-242^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,58 (S, 1H); 7,79 (d, I=13, 1H); 7,01 (d, I=8, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 1,46 (d, I=6, 3H); 1,24 (m, 4H).

ИК(KBr) 1708, 1630, 1503, 1474, 1460, 1337 cм^-1.

П р и м е р 7. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3)1-пирролил (-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-) 1-пирролил(-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 249-252^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [Cl₃CD] 1,20 (m, 4H); 1,96 (S, 3H); 3,9 (m, 1H); 4,4-5,0 (комплекс, 4Н); 6,25 (t, I=2, 1H); 6,88 (t, I=2, 1H); 7,77 (dd, I= 13, I=2, 1H); 8,66 (S, 1H).

ИК(KBr) 1727, 1628, 1527, 1446, 1412 cм^-1.

П р и м е р 8. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-метил-1-азетидинил(-1,4-дигидро-оксо -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7- (3-этиламинометил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 200-203^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,52 (S, 1H); 7,69 (d, I=13, 1H); 6,81 (d, I=8, 1H); 4,26 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 2,84 (S, 2H); 2,56 (q, I=7, 2H); 1,26 (m, 4H); 1,04 (t, I=7, 3H).

ИК(KBr) 1710, 1625, 1477, 1323 см^-1.

П р и м е р 9. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азе- тидинил)-1,4- -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор (7-транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбонову ю кислоту с точкой плавления 234-237^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,61 (S, 1H); 8,32 (расширенный, 2Н); 7,70 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,76 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 1,53 (d, I=6, 3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (КBr) 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 см^-1.

П р и м е р 10. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-(7-транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-ок со -3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 241-244^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,61 (S, 1H); 8,37 (расширенный, 2Н); 7,86 (d, I=13, 1H); 7,04 (d, I=8, 1H); 4,53 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 1,54 (d, I=6, 3H); 1,19 (d, I=8, 4H).

ИК(KBr) 1719, 1629, 1479, 1325 см^-1.

П р и м е р 11. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-метил-1-азетидинил) 1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-трифторметилацетамидометил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 205-211^оС, которую затем гидролизуют для получения 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-аминометил-1- -азе-тидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 234-239^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,55 (S, 1H); 8,4 (расширенный, 2Н); 7,75 (d, I=13, 1H); 6,85 (d, I=7,6, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,15 (расширенный, 3Н); 1,11 (m, 4Н).

ИК(KBr) 3368, 1725, 1630, 1479, 1471 cм^-1.

П р и м е р 12. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-гидрокси-1-азети-динил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по пример 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-гидрокси-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 303-308^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,52 (S, 1H); 7,68 (d, I=13, 1H); 6,80 (d, I=7,6, 1H); 4,02 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 1,45 (S, 3H); 1,15 (m, 4H).

ИК(KBr) 1725, 1630, 1514, 1473, 1460 см^-1.

П р и м е р 13. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этил-3-гидрокси-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этил-3-гидрокси-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 284-287^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,55 (S, 1H); 7,73 (d, I=13, 1H); 6,84 (d, I=7,6, 1H); 4,01 (m, 4H); 3,64 (m, 1H); 1,74 (q, I=7, 2H); 1,17 (m, 4H); 0,9 (t, I=7, 3H).

ИК (KBr) 1725, 1628, 1513, 1465 см^-1.

П р и м е р 14. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этил-3-гидрокси-1-азе-тидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этил-3-гидро- кси-1-азетидинил)-, 4-дигидро-4 -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 257-259^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,52 (S, 1H); 7,58 (d, I=13, 1H); 4,20 (расширенный, 4Н); 3,90 (m, 1H); 1,71 (q, I=7, 2H); 1,07 (m, 4H); 0,88 (t, I=7, 3H).

ИК (KBr) 1715, 1626, 1460, 1453, 1412 см^-1.

П р и м е р 15. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидин- ил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Нагревают в рефлюксе в течение 3 часов смесь 0,5 г (1,8 ммоль) 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти-ридин-3-карбоновой кислоты, 0,34 г (2,1 ммоль) гидрохлорида 3-метил-3-аминоазетидина и 0,5 мл триэтиламина в 10 мл пиридина. Оставляют охлаждаться, фильтруют и промывают водой. Получают 0,52 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 285-287^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,59 (S, 1H); 8,4 (расширенный, 2Н); 8,0 (d, I= 13, 1H); 4,4 (AB, I=7, 4H); 3,65 (m, 1H); 1,65 (S, 3H); 1,1 (m, 4H).

ИК (KBr) 2943, 1629, 1447 см^-1.

П р и м е р 16. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азе- тидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 15 и получают 1-циклопропил-6-фтор-(7-транс-3-амино-2- метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 211-218^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,6 (S, 1H); 8,4 (расширенный, 2H); 7,95 (d, I= 13, 1H); 4,7 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 1,55 (d, I=6, 3H); 1,1 (m, 4H).

ИК (KBr) 2943, 1629, 1629, 1447 cм^-1.

П р и м е р 17. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4, получают (3S)-(-) -9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пи- ридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-240^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,41 (d, I=7, 3H); 3,9-5,1 (комплекс, 8Н); 7,52 (d, I=13, 1H); 8,35 (расширенный, 2Н); 8,88 (S, 1H).

ИК (KBr) 3350, 1712, 1622, 1536, 1474 см^-1.

[α]_D²⁰=-78,8 (С=4,1, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 18. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления > 300^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 1,41 (d, I=7, 3H); 2,8 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 8Н); 7,52 (d, I=13, 1H); 8,87 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1619, 1525, 1442, 1340 см^-1.

[α]_D²⁰= 79,5 (C=4,06, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 19. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]бензоксазин-10-(3-диметил-амино-3-метил-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-3-метил-1-азетидинил)-6-карб- оновую кислоту с точкой плавления 298-299^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,43 (d, I=6,3, 3H); 1,62 (S, 3H); 2,73 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 7Н); 7,50 (d, I=13, 1H); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1617, 1440, 1420, 1325 cм^-1.

[α]_D²⁰=-74,6 (С=4,02, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 20. Получение (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-240^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,40 (d, I=7, 3H); 3,9-5,1 (комплекс, 8Н); 7,51 (d, I=13, 1H); 8,35 (расширенный, 2Н); 8,87 (S, 1H).

ИК (KBr) 3350, 1712, 1622, 1536, 1474 см^-1.

[α]_D²⁰=+80,1 (C=4,12, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 21. Получение (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления > 300^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 1,40 (d, I=7, 3H); 2,8 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 8Н); 7,51 (d, I=13, 1H); 8:88 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1619, 1525, 1442, 1340 см^-1.

[α]_D²⁰=+82,3 (C=4,16, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 22. Получение (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-3-метил-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]бензоксазин-10-(3-диметиламино-3-метил-1-азетидинил)-6-карб- оновую кислоту с точкой плавления 298-299^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,43 (d, I=6,3, 3H); 1,62 (S, 3H); 2,72 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 7Н); 7,51 (d, I=13, 1H); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1617, 1440, 1420, 1325 см^-1.

[α]_D²⁰=+72,8 (C=4,02, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 23. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметил-амино-1-азетиди-нил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 15 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 249-251^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,13 (m, 4H); 2,86 (S, 6H); 3,66 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,45 (m, 4H); 8,04 (d, I=11,4, 1H); 8,59 (S, 1H).

ИК (KBr) 1716, 1634, 1511, 1452 см^-1.

П р и м е р 24. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-трифторметилаце- тамидо-N'-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 206-212^оС, которую затем гидролизуют для получения 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1- -азе-тидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 250-253^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,11 (m, 4H); 2,64 (S, 3H); 3,65 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,44 (m, 4H); 7,97 (d, I=11,4, 1H); 8,56 (S, 1H); 9,24 (расширенный, 1Н).

ИК (KBr) 2932, 1631, 1614, 1457, 1276 см^-1.

П р и м е р 25. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2,3-диметил(R)-3- гидрокси-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2,3-диме- тил-[R] -3-гидрокси-1 -азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 246-251^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,59 (S, 1H); 7,68 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 1,35 (m, 6H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 3470, 1705, 1626, 1529, 1475, 1458, 1414 см^-1.

П р и м е р 26. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2,3-диметил-/R/-3-гид- рокси-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2,3-диметил-(R)-3-гидрокси-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 284-290^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,57 (S, 1H); 7,77 (d, I=13, 1H); 7,05 (d, I=7, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 1,32 (m, 10H).

ИК (KBr) 3450, 1706, 1630, 1503, 1475 см^-1.

П р и м е р 27. Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-гидрокси-1-азет- идинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-гид-рокси-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4 -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 271-275^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,43 (S, 1H); 6,98 (S, 2H); 4,58 (m, 3H); 4,05 (m, 3H); 1,07 (m, 4H).

ИК (KBr) 3340, 1690,1540, 1423 см^-1.

П р и м е р 28. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-диметиламино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-димет- иламино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 149-151^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,61 (S, 1H); 7,75 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,98 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 2,83 (S, 6H); 1,54 (d, I=6, 3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 1729, 1627, 1523, 1459, 1328 см^-1.

П р и м е р 29. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-диметиламино-2-ме-тил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-диметила-мино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 181-185^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO, TFAA] 8,64 (S, 1H); 7,9 (d, I=12 Гц); 7,12 (d, 1H, I= 7 Гц); 4,67 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,83 (m, 2H); 2,85 (S, 6H); 1,57 (d, 3I 5 Гц); 1,18 (m, 4H).

ИК (KBr) 2890, 1727, 1630, 1510, 1468 см^-1
П р и м е р 30. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этиламино-метил-3-метил-1-азетидинил)-6 карбоновой кислоты.

Работают по примеру 2, получают (3S)-(-) -9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пи- ридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-метилтрифторметилацетомидометил-N-этил-1- азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 234-238^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 1,19 (t, I=ГГц, 3Н); 1,31 (S, 3H); 1,45 (d, I= 7 Гц, 3Н); 3,44 (m, 2H); 3,66 (S, 2H); 3,90-4,60 (m, 6H); 4,75 (m, 1H); 7,45 (d, I=14 Гц, 1Н); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 см^-1.

Полученный продукт гидролизуют 10% -ным едким натром для получения (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пири-до [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этиламинометил-3-метил-1-азетидинил)-6 карбоновой кислоты с точкой плавления 242-245^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,22 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,38 (S, 3H); 1,42 (d, I=8 Гц, 3Н); 2,8-3,4 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 6H); 4,84 (m, 1H); 7,48 (d, I=14 Гц, 1H); 8,34 (расширенный, 1Н); 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 см^-1.

[α]_D²³=-56,1 (C=4,8, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 31. Получение (3R)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этиламинометил-3-метил-1-азетидинил)-6-карбоно- вой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают (3R)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-метил-3-трифторметилацетамидометил-N-этил-1- азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 233-236^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,19 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,31 (S, 3H); 1,45 (d, I= 7 Гц, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,66 (S, 2H); 3,90-4,60 (m, 6H); 4,75 (m, 1H); 7,45 (d, I=14 Гц, 1Н); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cм^-1.

Полученный продукт гидролизуют 10% -ным едким натром для получения (3R)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пири- до [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этил-аминометил-3-метил-1-азетидинил)-6-карб- оновой кислоты с точкой плавления 242-245^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,22 (t, I=7 Гц, 3H); 1,38 (S, 3H); 1,42 (d, I=8 Гц, 3H); 2,8-3,4 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 6H); 4,84 (m, 1H); 7,48 (d, I=14 Гц, 1H); 8,34 (расширенный, 1Н); 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 см^-1.

[α]_D²³=+55,4 (C=4,5, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 32. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-аминометил-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 222-227^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,58 (S, 1H); 8,25 (расширенный, 2Н); 7,81 (d, 1H, I=13,7); 6,95 (d, 1H, I=7,6 Гц); 4,35 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,17 (m, 2H); 2,53 (m, 3H); 1,50 (d, 3H, I=5,7); 1,21 (m, 4H).

ИК (KBr) 3420, 1675, 1629, 1509, 1476 cм^-1.

П р и м е р 33. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-аминометил-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-аминометил-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 196-203^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,58 (S, 1H); 7,86 (расширенный, 1Н); 7,69 (d, 1H, I=13 Гц); 4,58 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,53 (m, 3H); 1,49 (d, 3H, I=5,0 Гц); 1,18 (m, 4H).

ИК (KBr) 3400, 1608, 1578, 1475, 1295 см^-1.

П р и м е р 34. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-метиламино-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-метилами- но-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 208-212^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 9,4 (расширенный, 2Н); 8,65 (S, 1H); 7,85 (d, 1H, I= 12 Гц); 7,1 (d, 1H, I=7,6 Гц); 4,65 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 2,7 (S, 3H); 1,5 (d, 3H, I=5 Гц); 1,2 (m, 4H).

ИК (KBr) 2930, 1626, 1500, 1323, 1286 см^-1.

П р и м е р 35. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-метиламино-2- метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-метила- мино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 241-246^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 9,23 (расширенный, 2H); 8,65 (S, 1H); 7,77 (d, 1H, I=13 Гц); 4,87 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 2,66 (S, 3H); 1,58 (d, 3H, I=5 Гц); 1,19 (d, 4H, I=5,6 Гц).

ИК (KBr) 2930, 1625, 1461, 1322 см^-1.

П р и м е р 36. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-этиламинометил-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-этиламино- метил-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 219-225^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,49 (S, 1H, I=14 Гц); 6,94 (d, 1H, I= 6,8 Гц); 4,35 (m, 2H); 3,55-4,1 (m, 3H); 3,25 (m, 2H); 2,95 (d, 2H, I= 4,8); 1,48 (d, 3H, I=5 Гц); 1,2 (m, 7H).

ИК (KBr) 1686, 1631, 1520, 1470, 1202 см^-1.

П р и м е р 37. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-этиламинометил- -2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-этила-минометил-2-метил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 209-212^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,55 )S, 1H); 7,65 (d, 1H, I=13 Гц); 4,49 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 3,43 (m, 2H); 2,72 (d, 2H, I=4,8 Гц); 1,47 (d, 3H, I=5,3 Гц); 1,08 (m, 7H).

ИК (KBr) 1624, 1577, 1468, 1323, 1290 см^-1.

П р и м е р 38. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-гидрокси-2-этил- -1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-гидро-кси-3-этил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 259-261^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 0,7-1,4 (m, 7H); 1,5-2,2 (m, 2H); 3,8-4,4 (m, 5H); 7,65 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,58 (S, 1H).

ИК (KBr) 3406, 1714, 1706, 1628, 1526, 1411 см^-1.

П р и м е р 39. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-гидрокси-2-этил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-гидрокси-2-этил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 250-255^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, I= Гц, [DMSO-TFA] 0,97 (t, I=7,3 Гц, 3Н); 1,20 (m, 4H); 1,60-2,00 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,69 (m, 1H); 6,92 (d, I=8,0 Гц, 1H); 7,74 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,55 (S, 1H).

ИК (KBr) 3387, 1706, 1631, 1513, 1473, 1390 см^-1.

П р и м е р 40. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[транс-3-(трифторацетамидо-N-метил)-2-метил -1-азетидинил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Нагревают в рефлюксе в течение 2 ч смесь 2,6 г (9,2 ммоль) 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты, 2,57 (11 ммоль) хлоргидрата 3-(трифтор-ацетамидо-N-метил)-2-метил-азетидина и 3 г (30 ммоль) триэтиламина в 30 мл пиридина. Выпаривают в вакууме, разбавляют ледяной водой, фильтруют и промывают водой. Получают 2,5 г сырого продукта, который рекристаллизуют из ацетонитрила. Получают 2,25 г 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[транс-3-(трифторацетамидо- -N-метил)-2 -метил-1-азетинидил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 246-249^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO] 14,1 (S, 1H); 8,6 (S, 1H); 7,75 (d, 1H, I=13 Гц); 4,5 (m, 5H); 3,2 (S, 3H).

ИК (KBr) 1730, 1704, 1627, 1466 см^-1.

П р и м е р 41. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(1-пирролидинил)-1-аз- етидинил]-1,4-дигидро- -4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(1-пирролиди- нил)-1-азетидинил] -1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 224-227^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFAA] 10,83 (расширенный, 1Н); 7,78 (d, I= 13, 1H); 4,62 (m, 4H); 4,35 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,67 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,01 (m, 4H); 1,21 (m, 4H).

ИК (KBr) 1721, 1627, 1550, 1529, 1474, 1451 см^-1.

П р и м е р 42. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-метил-1- азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-218^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,57 (S, 1H); 8,39 (расширенный, 2Н); 7,69 (d, I=13, 1H); 5,01 (m, 1H); 4,39 (m, 3H); 3,99 (m, 1H); 1,48 (d, I=6, 3H); 1,12 (d, I=6,4H).

ИК (KBr) 3385, 1725, 1626, 1523, 1412, 1337, 803 см^-1.

П р и м е р 43. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амино-2-метил-1-азети- динил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амино-2-мет- ил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 222-225^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,52 (S, 1H); 8,46 (расширенный, 2Н); 7,75 (d, I=13, 1Н); 6,98 (d, I=8, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 3,64 (m, 1H); 1,49 (d, I=6, 3H); 1,18 (d, I=8, 4H).

ИК (КBr) 3387, 1725, 1631, 1490, 1466, 1341 cм^-1.

П р и м е р 44. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(r-3-амино-3-транс-2-дим- етил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(r-3-амино-3-тр- анс-2-диметил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 265-268^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 8,63 (S, 1H); 7,77 (d, I=13, 1H); 4,83 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 1,49 (S, 3H); 1,44 (d, I=6, 3H); 1,17 (d, I=6, 4H).

К ИК (KBr) 3380, 1719, 1628, 1460 см^-1.

П р и м е р 45. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(r-3-амино-3-транс-2-диметил- -1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(r-3-амино-3-транс-2-диметил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 269-272^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,61 (S, 1Н); 8,42 (расширенный, 2Н), 7,86 (d, I=13, 1H); 7,09 (d, I=8, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); K 1,50 (S, 3H); 1,42 (d, I=6, 3H); 1,18 (d, I=6, 4H).

ИК (КBr) 3375, 1629, 1500, 1478, 1326 см^-1.

П р и м е р 46. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-гидрокси-2-метил- -1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-гидрокси- -2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 235-238^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,57 (S, 1H); 8,39 (расширенный, 2Н); 7,69 (d, I=13, 1H); 5,01 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 1,47 (d, I=7, 3H); 1,11 (d, I=6, 4H).

ИК (КBr) 3371, 1708, 1624, 1525, 1476, 1325, 803 cм^-1.

П р и м е р 47. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-гидрокси-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-гидрокси-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 236-240^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,52 (S, 1H); 8,45 (расширенный, 2Н); 7,74 (d, I=13, 1H); 6,98 (d, I=8, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 1,49 (d, I=6, 3H); 1,15 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 3446, 1708, 1632, 1514, 1473, 1339 см^-1.

П р и м е р 48. Получение этилового эфира 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают этиловый эфир 1-цикло-пропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 175-181^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, [CDCl₃] 8,46 (S, 1H); 7,78(dd, 1H, I=13 Гц); 4,36 (q, 2H, I=7 Гц); 4,3 (d, 2H, I=8 Гц); 3,92 (m, 1H); 1,80 (расширенный, 2H); 1,53 (S, 3H); 1,39 (+, 3H, I=7 Гц); 1,15 (m, 4H).

ИК (КBr) 1727, 1619, 1480, 1318, 800 см^-1.

П р и м е р 49. Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- (транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 206-210^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, [OMSO-TFA] 1,05 (m, 4H); 1,40 (d, I=5 Гц, 3H); 3,46 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,59 (m, 4H); 8,25 (расширенный, 2Н); 8,33 (S, 1H).

ИК (KBr) 3419, 1710, 1632, 1518, 1432, 1304 см^-1.

П р и м е р 50. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этил-амино-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4-оксо -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 222-227^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [d6, DMSO-TFAA] 9,29 (расширенный, 2Н); 8,58 (1, 1H); 7,71 (d, I=13); 4,61 (m, 4H); 4,06 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 1,19 (m, 7H).

ИК (KBr) 1620, 1585, 1472, 1403, 1328 см^-1.

П р и м е р 51. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азе-тидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 220-224^оС.

Спектроскопические данные:
Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [d6, DMSO-TFAA] 9,30 (расширенный, 2Н); 8,60 (1, 1Н); 7,85 (d, I= 13, 1H); 6,99 (d, I=7,6, 1H); 4,34 (m, 5); 3,75 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 1,23 (m, 7H).

ИК (KBr) 1689, 1630, 1516, 1475, 1185 cм^-1.

П р и м е р 52. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-этил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-этил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-о ксо-кислоту с точкой плавления 230-234^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 0,94 (t, I=6,5 Гц, 3Н); 1,17 (m, 4H); 1,92 (n, 2H); 4,09 (m, 1H); 4,35 (m, 3H); 4,82 (m, 1H); 7,74 (d, I=13,3 Гц, 1H); 8,49 (m, 2H); 8,60 (S, 1H).

ИК (KBr) 3393, 3318, 1726, 1628, 1544, 1498, 1491, 806 см^-1.

П р и м е р 53. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амино-2-этил-1-азети-динил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амин-2-этил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 236-237^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 0,90-1,50 (m, 7H); 1,98 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,30 (m, 3H); 4,59 (m, 1H); 7,13 (d, I=8,0 Гц, 1H); 7,81 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,57 (S, 1H); 9,03 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 3388, 3318, 1725, 1631, 1509, 1774, 818 см^-1.

П р и м е р 54. Получение 1-этил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-этил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил- -1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-217^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 1,5 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,65 (m, 4H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1H); 8,5 (расширенный, 2Н); 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 3105, 1625, 1467 см^-1.

П р и м е р 55. Получение 1-этил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-этил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 232-235^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, I=Гц, [DMSO] 1,38 (m, 6H); 3,5 (m, 4H); 4,0 (m, 1H); 4,5 (m, 3H); 6,56 (d, I=7 Гц, 1H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,83 (S, 1H).

ИК (KBr) 3310, 1723, 1630, 1450 см^-1.

П р и м е р 56. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-мет- ил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино- -2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 200-204^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 1,4 (d, I=6 Гц, 3H); 3,65 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,81 (m, 4H); 8,34 (расширенный, 2H); 8,61 (S, 1H).

ИК (KBr) 1619, 1509, 1474 см^-1.

П р и м е р 57. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 203-205^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,32 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,78 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,78 (d, I=7 Гц, 1Н); 8,0 (m, 4H); 8,3 (расширенный, 2Н); 8,7 (S, 1H).

ИК (KBr) 2950, 1628, 1509 см³.

П р и м е р 58. Получение 1-(4-фторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(4-фторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксокислоту с точкой плавления 235-239^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,64 (S, 1H); 8,25 (расширенный, 2Н); 8,1 (d, I=13 Гц, 1H); 7,75 (m, 4H); 5,84 (d, I=8 Гц, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 1,31 (d, I=6 Гц, 3H).

ИК (KBr) 3388, 1724, 1630, 1505 см^-1.

П р и м е р 59. Получение 1-(2-фторэтил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азе- тидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(2-фторэтил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-ме- тил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 222-224^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 1,53 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,7 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 4,7 (m, 3H); 5,0 (m, 2H); 7,9 (d, I=12 Гц, 1Н); 8,44 (расширенный, 2Н), 8,8 (S, 1H).

ИК (KBr) 2985, 1632, 1476 см^-1.

П р и м е р 60. Получение 1-(2-фторэтил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(2-фторэтил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-о ксо-карбоновую кислоту с точкой плавления 205-220^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,52 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,92 (m, 2H); 4,6 (m, 4H); 5,0 (m, 2H); 6,75 (d, I=7 Гц, 1Н); 7,9 (d, I=13 Гц, 1H); 8,4 (расширенный, 2Н); 8,83 (S, 1H).

ИК (KBr) 3100, 1631, 1490, 1341 см^-1.

П р и м е р 61. Получение 1-(4-фторфенил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинл)-1,4-дигидро -4-онкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(4-фторфенил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-мет- ил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 223-229^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,45 (S, 1H); 8,3 (расширенный, 2Н); 7,8 (m, 5H); 4,55 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 1,4 (d, I=6 Гц, 3Н).

ИК (KBr) 3420, 1623, 1578, 1472 см^-1.

П р и м е р 62. Получение (-)-(3S)-10-[3-(S)-амино-2-(R)-метил-1-азетидинил] -9-фтор- -2,3-дигидро-3- метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-6-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (-)-(3S)-10-[3-(S)-амино-2-(R)-метил-1-азетидинил] -9-фтор-2,3-дигидро -3-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]бензоксазин-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 217-219^оС.

[α]_D²⁰=-106,8 (c=0-31, NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,50 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 4,00-5,10 (m, 6H); 7,58 (d, I=14,0 Гц, 1Н); 8,35 (расширенный, 3Н); 8,92 (S, 1H).

ИК (KBr) 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 см^-1.

П р и м е р 63. Получение (+)-(3R)-10-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азетидинил] -9-фтор-2,3-дигидро- 3-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]бензоксазин-6-карбоной кислоты.

Точно по примеру 4, получают (+)-(3R)-10-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азетидинил] -9-фтор-2,3-дигидро-3- метил-7-оксо-7Н-пиридино [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 215-217^оС.

[α]_D²⁰=+104,7 (c=0,25, NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,50 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 4,00-5,10 (m, 6H); 7,58 (d, I=14,0 Гц, 1Н); 8,35 (расширенный, 3Н); 8,92 (S, 1H).

ИК (KBr) 3425, 2975,1623, 1472, 1333 см^-1.

П р и м е р 64. Получение (+)-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3(S)-амино-2-(R)-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (+)-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(S)-амино-2-(R)- метил-1-азетидинил] -1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 229-231^оС.

[ α]_D²⁰=+9,4 (c=0,26, NaOH 0,5 N).

Cпектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,61 (S, 1H); 8,32 (расширенный, 2Н); 7,70 (dd, I=13, I=1,5, 1Н); 4,76 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 1,53 (d, I=6, 3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 см^-1.

П р и м е р 65. Получение (-)-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1- -азетидинил]-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (-)-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)- метил-1-азетидинил] -1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 231-233^оС.

[ α]_D²⁰=-10,6 (c=0,27, NaOH, 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,61 (S, 1H); 8,32 (расширенный, 2Н); 7,70 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,76 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 1,53 (d, I=6, 3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 см^-1.

П р и м е р 66. Получение (-)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(S)-амино-2-(R)-метил-1-азе- тидинил] -1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (-)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(S)-амино-2-(R)-метил- -1-азетидинил]-1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-239^оС.

[α]_D²⁰=-7,0 (c=0,37 NaOH, 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,64 (S, 1H); 8,35 (расширенный, 2Н); 8 (d, I= 13 Гц, 1Н); 4,7 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 1,62 (d, I=6 Гц, 3H); 1,1 (m, 4H).

ИК (KBr) 2943,1629, 1447 см^-1.

П р и м е р 67. Получение (+)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азе- тидинил] -1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (+)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил- -1-азетидинил]-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-249^оС.

[α]_D²⁰=+7,6 (c=0,42 NaOH 0,5 N).

Cпектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,64 (S, 1H); 8,35 (расширенный, 2Н); 8 (d, I= 13 Гц, 1Н); 4,7 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 1,62 (d, I=6 Гц, 3Н); 1,1 (m, 4H).

ИК (KBr) 2943, 1629, 1447 см^-1.

П р и м е р 68. Получение (+)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(S)-амино-2-(R)-метил-1-азе- тидил]-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (+)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(S)-амино-2-(R)-метил- -1-азетидинил]-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 242-244^оС.

[ α]_D²⁰=+13,7 (c=0,38 NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,61 (S, 1H); 8,37 (расширенный, 2Н); 7б86 (d, I=13, 1H); 7,04 (d, I=8, 1H); 4,53 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 1,54 (d, I=6, 3H); 1,19 (d, I=8, 4H).

ИК (KBr) 1719, 1629, 1479, 1325 cм^-1.

П р и м е р 69. Получение (-)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азе- тидинил]-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (-)-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил- -1-азетидинил]-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 242-244^оС.

[α]_D²⁰=-13,3 (c=0,31 NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,61 (S, 1H); 8,37 (расширенный, 2Н); 7,86 (d, I=13, 1H); 7,04 (d, I=8, 1H); 4,53 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 1,54 (d, I=6, 3H); 1,19 (d, I=8, 4H).

ИК (KBr) 1719, 1629, 1479, 1325 см^-1.

П р и м е р 70. Получение (-)-(3S)-10-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азетидинил] -9-фтор-2,3- дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновой кислоты с точкой плавления 217-221^оС.

[α]_D²⁰=-30,27 (c=0,36 NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,45 (d, I=7,0 Гц, 3Н); 1,52 (d, I= 6,0 Гц, 3H); 3,66 (m, 1H); 4,00-5,00 (m, 6H); 7,57 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,36 (расширенный, 3Н); 8,92 (S, 1H).

ИК (KBr) 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131, 800 см^-1.

П р и м е р 71. Получение (+)-(3R)-10-[3-(S)-амино-2-(R)-метил-1-азетидинил] -9-фтор- -2,3-дигидро-3- метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают (+)-(3R)-10-[3-(S)-амино-2-(R)-метил-1-азетидинил] -9- -фтор-2,3-дигидро-3 -метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 217-219^оС.

[α]_D²⁰=-30,60 (c=0,31 NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ,I=Гц, [DMSO-TFA] 1,45 (d, I=7,0 Гц, 3Н); 1,52 (d, I=6,0 Гц, 3Н); 3,66 (m, 1H); 4,00-5,00 (m, 6H); 7,57 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,36 (расширенный, 3Н); 8,92 (S, 1H).

ИК (KBr) 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131, 800 см^-1.

П р и м е р 72. Получение (-)-(3S)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(3-метил-3-метила- мино-1-азетидинил)- 7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают (3S)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(3-метил-3- трифторацетамидо-N-метил- 1-азетидинил)-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-6-карбоновую кислоту с точкой плавления > 300^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO] 1,44 (d, I=6,0 Гц, 3Н); 1,62 9S, 3H); 3,00 (S, 3H); 4,00-4,70 (m, 6H); 4,90 (m, 1H); 7,47 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,88 (m, 1H).

ИК (KBr) 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163, 806 см^-1.

Полученный выше продукт гидролизуют 10%-ным едким натром для получения (-)-(3S)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(3-мет-ил-3-метиламино- 1-азетидинил)-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновой кислоты с точкой плавления 288-289^оС.

[α]_D²⁰=-77,4 (c=0,50 NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,46 (d, I=6,0 Гц, 3Н); 1,60 (S, 3H); 1,60 (S, 3H); 2,65 (S, 3H); 4,10-4,70 (m, 6H); 4,87 (m, 1H); 7,55 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,91 (S, 1H); 9,26 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474, 806 см^-1.

П р и м е р 73. Получение (+)-(3R)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(3-метил-3-метила- мино-1-азетидинил)-7 -оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-6-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают (3R)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(3-метил-3-тр- ифторацетамидо-N-метил-1- азетидинил)-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновую кислоту с точкой плавления > 300^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO] 1,44 (d, I=6,0 Гц, 3Н); 1,62 (S, 3H); 3,00 (S, 3H); 4,00-4,70 (m, 6H); 4,90 (m, 1H); 7,47 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,88 (S, 1H).

ИК (KBr) 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163, 806 см^-1.

Полученный выше продукт гидролизуют 10%-ным едким натром для получения (+)-(3R)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(3-мет-ил-3-метиламино-1-азетидинил) -7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-6-карбоновой кислотой с точкой плавления 288-289^оС.

[α]_D²⁰=+76,8 (c=0,52 NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,46 (d, I=6,0 Гц, 3Н); 1,60 (S, 3H); 1,60 (S, 3H); 2,65 (S, 3H); 4,10-4,70 (m, 6H); 4,87 (m, 1H); 7,55 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,91 (S, 1H); 9,26 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 3432, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474, 806 см^-1.

П р и м е р 74. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азе- тидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-нафтиридин-6-фтор-7-(3-метил-3-трифторметила- цетамидометил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, которую затем гидролизуют для получения 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азетидинил-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 283-286^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,0 (m, 4H); 1,62 (S, 3H); 2,62 (S, 3H); 3,73 (m, 1H); 4,38 (AB, I=7,5 4H); 8 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,54 (S, 1H); 9,34 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 2900, 1639, 1458 см^-1.

П р и м е р 75. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-амино-2-метил-1-азетид- инил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-амино-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 243-248^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,88 (S, 1H); 8,49 (расширенный, 2Н); 7,93 (d, I=13, 1H); 6,85 (d, I=7,6); 4,26 (AB, I=7, 4H); 1,86 (S, 9H); 1,67 (S, 3H).

ИК (KBr) 3350, 1718, 1612, 1470 см^-1.

П р и м е р 76. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1- азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-трифторацетамидо-N-метил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 260-263^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ I=Гц. [DMSO-d6; 8,85 (S, 1H); 7,87 (d, I=12 Гц, 1Н); 6,88 (d, I=7, 1H); 4,22 (AB, I=7, 4H); 3,04 (S, 3H); 1,85 (S, 9H); 1,65 (S, 3H).

ИК (KBr) 1712, 1689, 1632, 1510, 1464, 1151 см^-1.

Полученный продукт гидролизуют 10%-ным едким натром для получения 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-метил-ами- но-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи-нолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 251-253^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 9,28 (расширенный, 2Н); 8,87 (S, 1H); 7,90 (d, I=13, 1H); 6,84 (d, I=7, 1H); 4,26 (AB, I=8 Гц, 4Н); 2,62 (S, 3H); 1,82 (S, 9H); 1,61 (S, 3H).

ИК (KBr) 1630, 1608, 1474, 1341 см^-1.

П р и м е р 77. Получение 7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-(1,1-диметил- этил)-6-фтор-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают 7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1-(1,1-диме- тилэтил)-6-фтор-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 225-227^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,50 (d, I=6,0 Гц, 3Н); 1,82 (S, 9H); 3,9 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 6,96 (d, I=7,0 Гц, 1H); 7,91 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,31 (расширенный, 3Н), 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 3387, 3306, 1718, 1630, 1606, 1509, 1405, 1376, 1338 см^-1.

П р и м е р 78. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-метилами- но-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-триф- торацетамидо-N-метил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинлинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-217^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,56 (m, 3H); 1,88 (S, 9H); 3,18 (S, 3H); 4,20-5,00 (m, 4H); 6,99 (d, I=7,4 Гц, 1H); 7,96 (d, I=12,6 Гц, 1H); 8,92 (S, 1H).

ИК (KBr) 1727, 1697, 1630, 1605, 1509, 1468, 1445, 1337, 1194, 1142 cм^-1.

Полученный продукт гидролизуют 10%-ным едким натром для получения 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-мети- ламино-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 194-195^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,57 (d, I=6,1 Гц, 3Н); 1,89 (S, 9H); 2,67 (S, 3H); 3,75-4,20 (m, 2H); 4,63 (m, 2H); 6,96 (d, I=7,0 Гц, 1Н); 8,00 (d, I=13,0 Гц, 1Н); 8,93 (S, 1H); 9,21 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 3325, 2931, 1720, 1630, 1604, 1510, 1492, 1403, 1326, 800 см^-1.

П р и м е р 79. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетид- инил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 15, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 230-234^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 8,86 (S, 1H); 8,47 (расширенный, 2Н); 8,09 (d, I=13, 1Н); 4,39 (AB, I=7, 4H); 1,86 (S, 9H); 1,67 (S, 3H).

ИК (KBr) 3360, 1630, 1467 см^-1.

П р и м е р 80. Получение 7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-6-фтор-1-(1,1-ди- метилэтил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 15, получают 7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-6-фтор-1- (1,1-диметилэтил)-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 223-225^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,61 (d, I=6,2 Гц, 3Н); 1,88 (S, 9H); 3,85 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,66 (m, 2H); 8,14 (d, I=12,0 Гц, 1Н); 8,36 (расширенный, 3Н); 8,88 (S, 1Н).

ИК (KBr) 3425, 2975,1630, 1560, 1466, 1355 см^-1.

П р и м е р 81. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1- азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-трифторац- етамидо-N-метил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 263-265^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-TFA] 8,82 (S, 1H); 7,98 (d, I=11, 1H); 4,34 (AB, I=9, 4H); 3,02 (S, 3H); 1,84 (S, 9H); 1,62 (S, 3H).

ИК (KBr) 1725, 1696, 1633, 1509, 1458, 1420, 1141 см^-1.

Полученный выше продукт гидролизуют 10%-ным едким натром для получения 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-мет-ил-амино-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления >300^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 9,24 (расширенный, 2Н); 8,82 (S, 1H0; 8,0 (d, I=11, 1H); 4,40 (AB, I=9, 4H); 2,26 (S, 3H); 1,82 (S, 9H); 1,62 (S, 3H).

ИК (KBr) 1629, 1612, 1504, 1442, 1347 см^-1.

П р и м е р 82. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-метилами- но-1-азетидинил(- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 2, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-триф- торацетамидо-N-метил- 1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно- вую кислоту с точкой плавления 224-226^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,62 (m, 3H); 1,82 (S, 9H); 3,12 (m, 3H); 4,30-5,20 (m, 4H); 8,01 (d, I=11,1 Гц, 1H); 8,82 (S, 1H).

ИК (KBr) 1725, 1693, 1632, 1449, 1196, 1148 см^-1.

Полученный выше продукт гидролизуют 10%-ным едким натром для получения 1-(1,1-диметилэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-метиламино-1-азетидинил)-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 185-187^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,65 (d, I=6,3 Гц, 3Н); 1,90 (S, 9H); 2,67 (S, 3H); 3,86 (m, 1H); 4,20-5,00 (m, 3H); 8,13 (d, I=11,6 Гц, 1H); 8,90 (S, 1H); 9,24 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 3325, 1728, 1633, 1603, 1504, 1443, 1325 см^-1.

П р и м е р 83. Получение метилсульфонатовой соли 6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1-циклопропил-1,4- дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

В суспензию 0,6 г 6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1-циклопропил- -1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 20 мл кипящего этанола добавляют раствор метансульфоновой кислоты в этаноле до слегка кислого рН (6). После охлаждения фильтруют осажденное твердое вещество, промывают холодным этанолом и получают 0,55 г метансульфонатовой соли 6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1-циклопропил-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно- вой кислоты с точкой плавления 254-257^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц, [DMSO-d₆] 1,14 (m, 4H); 1,63 (d, I=6 Гц, 3Н); 2,3 (S, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 8,06 (d, I=12 Гц, 1H); 8,37 (расширенный, 2Н); 8,6 (S, 1H).

ИК (KBr) 1710, 1648, 1462, 1232, 1162 см^-1.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Противомикробная фармакологическая активность этих соединений исследовалась в соответствии с источниками: (Дакэ Ж.Л. и Шабек И.А. Противомикробная фармакологическая активность. "Техника в бактериологии", т. 3, Фламмарион Медицина Науки, Париж, 1972, и V.B.Hugo, A.D.Rusell, Pharmacentical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977.

Питательная среда и растворитель:
Агар антибиотиков N 1 (Оксоид СМ 327)
Соевый раствор (Оксоид СМ 129)
Физиологический раствор Рингера 1/4 (Оксоид BR 52)
Агар декстрозы (BBL 11165).

П р и м е р 84. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7(3-амино-2,2-диметил-1- азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

По примеру 4 получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-2,2-диметил-1-азети- динил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбо- новую кислоту с точкой плавления 214-216^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-d₆] 1,14 (m, 4H); 1,34 (S, 3H); 1,48 (S, 3H); 3,25 (расширенный, 3Н); 4,00 (m, 3H); 4,44 (m, 1H); 7,64 (d, I=13,2 Гц, 1Н); 8,56 (S, 1H).

ИК (KBr) 3393, 3325, 1725, 1627, 1522, 1449 см^-1.

П р и м е р 85. Получение 1-(1,1-диметилэтил)-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-амино-1-азе- тидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 1-(1,1-диметилэтил)-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-ок-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления >280^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,65 (S, 3H); 1,8 (S, 9H); 4,48 (m, 4H); 7,8 (d, I=12 Гц, 1Н); 8,5 (расширенный, 2Н), 8,62 (S, 1H).

ИК (KBr) 2990, 1647, 1450, 1324 см^-1.

П р и м е р 86. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азети-динил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(3-метил-3- амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4 -оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 244-248^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,53 (S, 3H); 4,15 (m,4H); 7,31-7,9 (a.c. 3H); 8,10 (d, I=11 Гц, 1H); 8,37 (расширенный, 2H); 8,82 (S, 1H).

ИК (KBr) 2960, 1636, 1512, 1465 см^-1.

П р и м е р 87. Получение (±)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино- -1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают (±)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(тра- нс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно- вую кислоту с точкой плавления 220^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,25 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,72 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 7,15-7,85 (a.c. 3H); 8,14 (d, I=11 Гц, 1Н); 8,25 (расширенный, 2Н); 8,83 (S, 1H).

ИК (KBr) 2925, 1632, 1513, 1451 см^-1.

П р и м е р 88. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7(3-амино-2,2-диметил-1-азети- динил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 2, получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-2,2-диме- тил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 190-195^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,13 (m, 4H); 1,55 (S,3H); 1,63 (S, 3H); 3,60 (расширенный, 3Н); 3,90 (m, 3H); 4,50 (m, 1H); 7,95 (d, I=11,0 Гц, 1Н); 8,53 (S, 1H).

ИК (KBr) 3393, 3325, 1725, 1630, 1509, 1449 см^-1.

П р и м е р 89. Получение (±)-1-(1,1-диметилэтил)-6,8-дифтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают (±)-1-(1,1-диметилэтил-6,8-дифтор-7- (транс- 2-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 263-266^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,51 (d, I=6 Гц, 3Н); 1,73 (S, 9H); 3,71 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,70 (m, 2H); 7,81 (d, I=12 Гц, 1Н); 8,33 (расширенный, 2Н); 8,96 (S, 1H).

ИК (KBr) 2955, 1611, 1470, 1326 см^-1.

П р и м е р 90. Получение 5-амин-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-ме- тил-3-амино-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 243-247^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-d₆] 1,04 (m, 4H); 1,59 (S, 3H); 3,9 (m, 1H); 4,35 (m, 4H); 8,42 (S, 1H); 8,48 (расширенный, 4Н).

ИК (KBr) 1718, 1635,1525, 1432, 1326 см^-1.

П р и м е р 91. Получение (±)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3- амино-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают (±)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7- (транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 226-230^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-d₆-TFA] 1,11 (m, 4H); 1,54 (d, I=-6 Гц, 3Н); 3,7 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 5 (d, I=14 Гц, 1Н); 8,45 (расширенный, 2Н); 8,73 (S, 1H).

ИК (KBr) 2969, 1625, 1455, 1447 см^-1.

П р и м е р 92. Получение 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-о ксо-кислоту с точкой плавления 284-285^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-d₆-TFA] 1,05 (m, 4H); 1,57 (S, 3H); 4,25 (m, 1H); 4,51 (m, 4H); 7,7 (d, I=14 Гц, 1Н); 8,43 (расширенный, 2Н); 8,70 (S, 1H).

ИК (KBr) 2945, 1639, 1611, 1444, 1356 см^-1.

П р и м е р 93. Получение (±)-8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(транс-2-метил- -3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4; получают (±)-8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор- -7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 182-185^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,35 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,55 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,95 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1H); 8,15 (расширенный, 2Н); 8,6 (S, 1H).

ИК (KBr) 2930, 1622, 1509, 1445 см^-1.

П р и м е р 94. Получение 8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1- азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(3-ме-тил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-диги дро-кислоту с точкой плавления 254-258^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ I= Гц [DMCO-TFA] 1,53 (S, 3H); 4,47 (m, 4H); 7,56 (m, 3H); 7,89 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,42 (расширенный, 2Н); 8,57 (S, 1H).

ИК (KBr) 2932, 1623, 1509, 1448 см^-1.

П р и м е р 95. Получение (±)-8-хлор-1-(2-фторэтил)-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-ами- но-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают (±)-8-хлор-1-(2-фтор-этил)-6-фтор-7- (транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 232-236^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ I=Гц [DMCO-TFA] 1,5 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,7 (m, 1H); 4 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,0 (m, 5H); 7,9 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,4 (расширенный, 2Н); 8,45 (S, 1Н). ИК KBr 2940, 1631, 1439, 1302 cм^-1.

П р и м е р 96. Получение 8-хлор-1-(2-фторэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азе- тидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 8-хлор-1-(2-фторэтил)-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 275-277^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMCO-TFA] 1,56 (S, 3H); 4,52 (m, 5H); 5,0 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,5 (расширенный, 2Н); 8,8 (S, 1H).

ИК (KBr) 2930, 1634, 1611, 1445, 1333 см^-1.

П р и м е р 97. Получение (±)-8-хлор-1-этил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают (±)-8-хлор-1-этил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 230-232^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMCO-TFA] 1,35 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,47 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,68 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,6-4,9 (a.c. 4H); 7,84 (d, I=18 Гц, 1Р); 8,34 (расширенный, 2Н); 8,80 (S, 1H).

ИК (KBr) 2950, 1630, 1615, 1445 см^-1.

П р и м е р 98. Получение 8-хлор-1-этил-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают 8-хлор-1-этил-6-фтор-7(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 280-282^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMCO-TFA] 1,35 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,58 (S, расширенный Н); 4,52 (m, 3H); 4,6 (q, I=7 Гц, 2Н); 7,75 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,44 (расширенный, 2Н); 8,75 (S, 1H).

ИК (KBr) 2930, 1634, 1612, 1445 см^-1.

П р и м е р 99. Получение (±)-8-хлор-6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(транс-2-метил-3- амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Работая согласно примеру 4, получают (±)-8-хлор-6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(транс- -2-метил-3-амино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 245-247^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,38 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,60 (m, 1H); 4,0(m,14); 4,85 (m, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,9 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,30 (расширенный, 2Н); 8,48 (S, 1H).

ИК (KBr) 1727, 1620, 1505, 1432 см^-1.

П р и м е р 100. Получение 8-хлор-6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 8-хлор-6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(3-метил-3-амино-1- -азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 256-259^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,51 (S, 3H); 4,43 (m, 4H); 7,41 (m, 4H); 7,88 (d, I=13 Гц, 1H); 8,36 (расширенный, 2Н); 8,46 (S, 1H).

ИК (KBr) 2940, 1620, 1441 см^-1.

П р и м е р 101. Получение (±)-6-фтор-1-(2-фторэтил)-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-ридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают (±)-6-фтор-1-(4-фторэтил)-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 268-271^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMSO-TFA] 1,3 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,6 (m, 1H); 4 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 5,1 (m, 5H); 7,81 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,25 (расширенный, 2Н); 8,79 (S, 1H).

ИК (KBr) 1631, 1445, 1336 см^-1.

П р и м е р 102. Получение 6-фтор-1-(2-фторэтил)-7-(3-метил-3-амино-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 6-фтор-1-(2-фторэтил)-7-(3-метил-3-амино-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 279-286^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,53 (S, 3H); 4,4 (m, 6H); 5,2 ( 2H); 8,09 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,23 (расширенный, 2Н); 8,8 (m, 1Н).

ИК (KBr) 1633, 1445, 1315 см^-1.

П р и м е р 103. Получение (±)-1-этил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают (±)-1-этил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 212-215^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,4 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,6 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,8 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,6 (m, 4H); 9,1 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,4 (расширенный, 2Н); 8,94 (S, 1H).

ИК (KBr) 1725, 1633, 1472, 1459 см^-1.

П р и м е р 104. Получение 1-этил-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-диги- дро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 1-этил-6-фтор-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4- -дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 269-272^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMSO-TFA] 1,34 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,63 (S, 1H); 4,36 (m, 6H); 7,89 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,53 (расширенный, 2Н); 8,85 (S, 1H).

ИК (KBr) 1613, 1617, 1484, 1462 см^-1.

П р и м е р 105. Получение (±)-6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают (±)-6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 239-244^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,17 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,7 (m, 1H); 4,2 (m, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,45 (m, 4H); 8,12 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,2 (расширенный, 2Н); 8,67 (S, 1H).

ИК (KBr) 1726, 1630, 1504, 1448 см^-1.

П р и м е р 106. Получение 6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(3-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 6-фтор-1-(4-фторфенил)-7-(3-метил-3-амино-1-азети-динил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 258-260^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMSO-TFA] 1,52 (S, 3H); 4,12 (m, 4H); 7,4 (m, 4H); 8,1 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,31 (расширенный, 2Н); 8,64 (S, 1H).

ИК (KBr) 2935, 1631, 1460 см^-1.

П р и м е р 107. Получение 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-7-(3-амино-1-азетидинил)- -1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-7-(3-амино-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-241^оС.

Спектроскопические данные:
¹Н-ЯМР-спектр,δ I=Гц [DMSO-d₆-TFA] 4,1 (m, 5H); 7,5 (m, 3H); 8,07 (d, I= 11,5 Гц, 1Н); 8,23 (расширенный, 2Н); 8,8 (S, 1H).

ИК (KBr) 1632, 1512, 1459 cм^-1.

П р и м е р 108. Получение соли пара-толуолсульфокислоты 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-7-(3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

В суспензию 0,34 г 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-7-(3-амино-1-азетидинил)-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 10 мл этанола добавляют раствор 0,2 г пара-толуолсульфокислоты в 2 мл этанола, нагревают при 50^оС в течение 30 мин, после охлаждения собирают твердое вещество, получают 0,37 г соли p-толуолсульфокислоты с точкой плавления 185-187^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMSO-TFA] 2,27 (S, 3H): 4,04 (m, 5H); 7,6 (m, 7H); 8,13 (d, I=11,5 Гц, 1Н); 8,2 (расширенный, 2Н); 8,84 (S, 1H).

ИК (KBr) 1728, 1631, 1449 см^-1.

П р и м е р 109. Получение (±)-8-хлор-6-фтор-1-(1,1-диметил-этил)-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил ) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают (±)-8-хлор-6-фтор-1-(1,1-диметилэтил)-7-(транс-2- -метил-3-амино-1-азетидинил)- -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолиркабоновую кислоту с точкой плавления 263-270^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I= Гц [DMSO-TFA] 1,07 (d, I=6 Гц, 3Н); 1,78 (S, 9H); 3,72 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,9 (m, 2H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,5 (расширенный, 2Н); 8,8 (S, 1H).

ИК (KBr) 2970, 1630, 1611, 1315 см^-1.

П р и м е р 110. Получение 8-хлор-6-фтор-1-(1,1-диметилэтил)-7-(3-метил-3-ами- но-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 8-хлор-6-фтор-1-(1,1-диметилэтил)-7-(3-метил-3-ами- но-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксчо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 286-284^оС.

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,55 (S, 3H); 1,74 (d, 9H); 4,45 (m, 4H); 7,83 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,6 (расширенный, 2Н); 8,8 (S, 1H).

ИК (KBr) 2945, 1634, 14562 см^-1.

П р и м е р 111. Получение (-)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азетидинил] -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают (-)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-7-[3-(R)-амино-2-(S)-метил-1-азетидинил] -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 200-204^оС.

[α]_D²⁰=-14,0 (c=0,30, NaOH 0,5 N).

Спектроскопические данные:
¹H-ЯМР-спектр, δ, I=Гц [DMSO-TFA] 1,4 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,65 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,81 (m, 4H); 8,34 (расширенный, 2Н); 8,61 (S, 1H).

ИК (KBr) 1619, 1509,1475 см^-1.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Противомикробная фармакологическая активность этих соединений исследовались в соответствии с источниками: Дакэ Ж.Л. и Шабек И.А. Противомикробная фармакологическая активность. Техника в бактериологии, т. 3. Фламмарион Медицина Науки, Париж, 1972, и V.B.Hugo, A.D.Rusell, Pharmacevtical Microbiology, Blackwell Scilntific Publications, London, 1977.

Питательная среда и растворитель:
Агар антибиотиков N 1 (Оксоид СМ 327)
Соевый раствор (Оксоид СМ 129)
Физиологический раствор Рингера 1/4 (Оксоид BR 52)
Агар декстрозы (BBL 11165)
Микроорганизмы:
"Bacillus subtilis" ATCC 6633
"Citrobacter freundii" ATCC 112606
"Enterobacter aerogenes" ATCC 15038
"Enterobacter cloacae" ATCC 23355
"Bacillus cereus" ATCC 1178
"Escherichia coli" ATCC 10799
"Escherichia coli" ATCC 23559
"Klebsiclla pneumoniae" ATCC 10031
"Proteus vulgaris" ATCC 8427
"Morg. morganii" ATCC 8019
"Psendomonas aeruginosa" ATCC 9721
"Psendomonas aeruginosa" ATCC 10145
"Salmonella tiphymurium" ATCC 14028
"Salmonella tiphymurium" ATCC 6539
"Serratia marcescens" ATCC 13880
"Shigella flexnerii" ATCC 12022
"Staphylococcus epidermis" ATCC 155-1
"Staphylococcus aureus" ATCC 25178
"Streptococcus faualis" ATCC 10541
Получение прививок
Каждый микроорганизм помещают полосами в трубки с агаром антибиотиков N 1 и выдерживают в течение 20 ч при 37^оС. Затем берут звено культуры и помещают в соевый раствор и выдерживают в течение 20 ч при 37^оС. Полученную культуру разбавляют на 1/4 физиологическим раствором Рингера для получения стандартной суспензии 10⁷-10⁹ mf с/мл для каждого организма.

Получение среды, содержащей производные общей формулы (I)
Исходя из раствора 100 млг/мл в едком натре 0,1 N, каждый продукт растворяют в агаре декстрозы (предварительно расплавленном и выдерживаемом при 50^оС) путем последовательных растворений для получения следующих концентраций: 64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25-0,125 млг производного/мл среды.

Впоследствии каждую концентрацию каждого продукта размещают в чашках Петри диаметром 10 см из расчета 10 мл среды на чашку, а количество чашек соответствует количеству тестируемых микроорганизмов.

После охлаждения среды в чашки помещают прививки из расчета 0,4 мл прививки на чашку. Их разбавляют анастомозом Дригласки и собирают отстой. Заполненные чашки выдерживают при 37^оС в течение 20 ч.

Полученные результаты отражены в таблице. Активность соединений in vitro сравнивается в них с активностью норфлоксацина. Концентрации приведены в млг/мл.

Структурная формула Норфлоксацина имеет следующий вид:

Заявитель сообщает, что все соединения, являющиеся объектом данной заявки, относятся к соединениям слабой токсичности.

Формула изобретения

Производные азетидина общей формулы

где А атом азота или группа -СН- или С-Наl, где Hal атом хлора или фтора;
r₁ низший алкил или циклоалкил, низший галогеноалкил или фенил, замещенный моно- или дифтором;
r₂, r₃ и r₅ одинаковые или разные, водород или низший алкил;
r₄ гидроксил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, пирролил-1 или пирролидинил-1, алкиламиноалкил, трифторацетамидо;
r₆ водород или аминогруппа,
или А и r₁ вместе образуют группу и в этом случае имеют хиральный центр с конфигурацией r или S;
r₇ водород или низший алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антимикробной активностью.

Приоритет по признакам:
16.03.89 при А атом азота или группа -СН- или С-Hal, где Hal атом хлора или фтора, r₁ циклоалкил, r₂, r₃ и r₅ одинаковые или разные, водород или низший алкил, r₄ гидроксил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, пирролил-1, алкиламиноалкил, r₆ водород, r₇ водород,
29.06.89 при r₄ пирролидинил-1, трифторацетамидо, r₆ аминогруппа, r₇ низший алкил;
20.11.89 при r₁ низший алкил, низший галогеноалкил или фенил, замещенный моно- или дифтором.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20