Способ получения (*01+)-(е)-4-этил-2-[(е)-гидроксиимино]-5- нитро-3-гексенамида

 

Сущность изобретения: продукт-(+-)-(Е)-4-этил-2 -[Е) -гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамид. Выход 82%. Реагент 1: 2-этилкротональдегид. Реагент 2: диэтил фосфонацетамид в присутствии трет-бутилата калия. Реагент 3: нитрит натрия и соляная кислота.

Изобретение относится к способу, по которому можно получить алифатический амид следующей ниже общей формулы (I) с меньшим количеством стадий и хорошим выходом.

C Алифатические амиды приведенной выше формулы (I) и их соли известны из описания Японского патента KoKai N 59- 152366, которое, кроме того, раскрывает, что подобные соединения обладают сосудорасширяющей, антитромбозной, противоангинной и другими видами фармакологической активности.

Способ получения указанных соединений включает (1) реакцию алифатического альдегида, как исходного вещества, с алкилфосфоноацетатом или подобным соединением с получением соответствующего эфира, (2) гидролиз эфира с получением свободной кислоты, (3) превращение ее в амид и (4) реакцию амида с трехокисью азота или нитритом в присутствии кислоты.

Однако указанный выше способ включает много стадий и, следовательно, требует иного времени, а его очень низкий общий выход делает высокой стоимость продукции.

Предметом настоящего изобретения является обеспечение такого способа получения, при котором алифатический амид приведенной выше формулы (I), можно получить c меньшим количеcтвом cтадий и хорошим выходом.

Hаcтоящее изобретение указывает cпоcоб получения алифатичеcкого амида общей формулы (I), отличающийся тем, что включает реакцию алифатического альдегида общей формулы (II): H₅ с реагентом Виттига, содержащим карбамоил, и затем реакцию получаемого продукта (или без отделения, или после отделения от реакционной смеси) с нитритом натрия в присутствии кислоты. Способ настоящего изобретения можно представить следующим образом: H₅ Реагент Виттига, содержащий карбамоил, можно легко получить, например, по реакции реагента Виттига, содержащего низший алкоксикарбонил, с аммиаком.

При внедрении данного изобретения в практику алифатический альдегид общей формулы (II), предоставленный здесь ранее, растворяют в подходящем растворителе и добавляют для реакции указанный реагент Виттинга, предпочтительно, с перемешиванием и в атмосфере азота. Растворитель выбирают из тех, которые не влияют на реакцию, таких, как дихлорметан, диоксан и тетрагидрофуран или их смесь. Эту реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при умеренном нагревании, хотя предпочтительно проводить ее при температуре около 0^оС. Хотя время реакции зависит от реакционной температуры (среди прочих условий), обычно достаточно продолжать реакцию в течение 1-10 ч.

Эту реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания. Подходящие основания включают неорганические основания такие, как гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов или соответствующие карбонаты или бикарбонаты (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция и др.), гидроокись аммония или подобные; органические основания, такие как алкоголяты или феноляты перечисленных выше металлов (например, этилат натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия и др.), амин такой, как моно-, д- или триалкиламин (например, металамин, этиламин, N,N-диметил-1,3-пропандиамин, триметиламин, триэтиламин и др.) или подобные.

Приведенная выше реакция дает промежуточный продукт общей формулы (III), представленной выше, и этот продукт (без выделения или после выделения) можно далее подвергать реакции с нитритом натрия и кислотой, получая нужное соединение общей формулы (I). Предпочтительными примерами нитритов являются соли щелочных металлов такие, как соль натрия, соль калия и др. и соли щелочноземельных металлов такие, как соль кальция. Кислота может быть неорганической кислотой или органической кислотой, предпочтительны соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Эту реакцию можно также проводить в присутствии растворителя, подобного тем, которые упомянуты здесь ранее, при обычной температуре, или при охлаждении, или при умеренном нагревании. Время реакции может быть 1-10 ч.

Хотя промежуточный продукт можно выделить, как упомянуто выше, выгоднее в смысле проведения процесса и выхода проводить следующую реакцию без выделения промежуточного продукта.

Сырой продукт, полученный таким образом, можно чистить обычным образом, например, перекристаллизацией, получая требуемое соединение высокой степени чистоты с хорошим выходом.

Рассматриваемое соединение (I) и промежуточный продукт (III) имеют один или более изомеров вследствие наличия асимметрических атомов углерода, и данное изобретение включает все эти изомеры.

В соответствии с настоящим изобретением можно получить фармакологически активное соединение общей формулы (I) с меньшим количеством стадий, значительно увеличенным выходом и производительностью. Главным образом, среди соединений общей формулы (I), (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидрооксиимино]-5-нитро-3-гексенамид имеет превосходную фармакологическую активность и сейчас проводятся клинические испытания этого соединения. Соответст- венно, в промышленном отношении очень важно получать это соединение способом с меньшим количеством стадий и значительно увеличенным выходом и производительностью.

В соответствии со способом настоящего изобретения общий выход (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенами- да значительно увеличен по сравнению со способом прототипа, как упомянуто выше. В качестве примера, общий выход этого соединения, полученного из 2-этилкротональдегида способом настоящего изобретения составляет 71% а способом прототипа 32% П р и м е р. Получение реагента Виттига, содержащего карбамоил. В 400 мл 25% водного аммиака растворяют 100 г (0,446 моля) этилдиэтилфосфонацетата при температуре не выше 10^оС. Раствор оставляют стоять в течение ночи при температуре не выше 15^оС и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 25 мл толуола и удаляют воду в виде азеотропа при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл толуола и 100 мл азеотропно удаляют при атмосферном давлении для полной дегидратации. Оставшийся раствор охлаждают и добавляют затравочные кристаллы при 50^оС для кристаллизации. После охлаждения до 5^оС кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы промывают 100 мл толуола и сушат в вакууме в течение ночи, получают 76,7 г диэтилфосфон-ацетамида (реагент Виттига, содержащий карбамоил), выход 88,0% ИК (Nujol): 3350, 3180, 1660, 1240 см^-1.

¹Н ЯМР (DMCO-D₆, м.д.): 1,23 (6Н, т, J7 Гц), 2,89 (2Н, д, J 11 Гц), 4,01 (4Н, м), 7,05 (1Н, широкий синглет), 7,39 (1Н, широкий синглет).

Получение (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида (рассматриваемого соединения). В 500 мл хлористого метилена растворяют 218,7 г (1,12 моля) диэтилфосфонацетамида, полученного ранее, в атмосфере азота с перемешиванием. Раствор охлаждают и добавляют 125,8 г (1,12 моля) трет-бутилата калия при -10-0^оС, затем добавляют по капле 100 г (1,02 моля) 2-этилкротональдегида при той же температуре. По завершении последней добавки реакцию проводят при той же температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь растворяют при добавлении 250 мл воды, а затем добавляют 225,0 г (3,26 моля) нитрита натрия и 500 мл 17,5% соляной кислоты по капле при температуре -10-0^оС в течение 1-1,5 ч. По окончании последней добавки реакцию проводят при той же температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при той же температуре и собирают кристаллы фильтрацией. Затем кристаллы промывают последовательно 1 л холодной воды, 1 л холодного хлористого метилена, 500 мл холодной воды и 500 мл холодного хлористого метилена и сушат в вакууме в течение ночи, получая 179,8 г (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида в виде сырых кристаллов (выход 82% ). Эти кристаллы растворяют в 2,1 л 65%-ного водного раствора изопропилового спирта, обрабатывают древесным углем и охлаждают до 5^оС, разбавляют водой. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают 360 мл 25%-ного водного раствора изопропилового спирта и сушат в вакууме в течение ночи, получая 156,4 г (±)-(Е)-4-этил-2- [(Е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида в виде чистых кристаллов (выход 87,0%).

ИК (Nujol): 3460, 3200, 1660, 1550, 1000 см^-1.

¹Н ЯМР (DМCO-D₆, м.д.): 0,92 (3Н, т, J8 Гц), 1,60 (3Н, д, J 7 Гц), 2,06 (2Н, кв, J17 Гц), 5,41 (1Н, кв. J 7 Гц), 6,16 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 11,9 (1Н, с).

Получение (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида способом прототипа. (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)- гидрооксиимино]-5-нитро-3-гексенамид. Общий выход: 32% Стадия 1. К раствору 12,7 кг (235 молей) метилата натрия и 48,0 кг (214 молей) этилдиэтилфосфонацетата в 40 л метанола добавляют по капле 20 кг (204 моля) 2-этилкротональдегида при 20-30^оС в течение 0,5 ч. После перемещения в течение 2 ч при этой же температуре реакционную смесь выливают в раствор 180 л воды и 120 л толуола. Толуольный слой отделяют и соединяют с 50 л толуольного экстракта водной фазы, промывают двумя порциями по 120 л насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель удаляют и остаток перегоняют при пониженном давлении, получая этил-(Е, Е)-4-этил-2,4-гексадиеноат (выход 28,5 кг, 83,1%), т.пл. 41-75^оС/5-8 мм рт.ст.

Стадия 2. К раствору 20,0 кг (119 молей) этил-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноата в 15 л метанола добавляют раствор 6,0 кг (150 молей) гидроокиси натрия в 60 л воды. Смесь нагревают при 50-55^оС в течение 1 ч и затем охлаждают до 20-25^оС, выливают в 8%-ный раствор соляной кислоты при той же температуре. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают 200 л воды и сушат в вакууме в течение ночи, получая 16,2 кг (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеновой кислоты (выход 97,4%).

Стадия 3. К раствору 16,0 кг (114 молей) (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеновой кислоты и 11,5 кг (114 молей) триэтиламина в 112 л дихлорметана добавляют по капле 14,0 кг (114 молей) изопропил-хлорформиата при -5- -10^оС и реакцию продолжают в течение 1 ч при той же температуре. В этот раствор вводят 7,4 кг (435 молей) безводного газообразного аммиака и оставляют стоять в течение ночи при 20-30^оС. Растворитель и избыток аммиака удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 128 л этилацетата и промывают последовательно 80 л 5%-ного раствора хлорида натрия, 80 л 5%-ного раcтвора cоляной киcлоты, 80 л 5% -ного раcтвора хлорида натрия, 80 л 7%-ного раствора гидроокиси натрия и 80 л 5% -ного раствора хлорида натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 11,9 кг (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенамида в виде желтого масла (выход 74,7%).

Стадия 4. К раствору 10,0 кг (71,8 моля) (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенамида и 19,8 кг (287 молей) нитрита натрия в 100 л диоксана и 70 л воды добавляют по капле 13 л 35% соляной кислоты при 15-20^оС в течение 2 ч при энергичном перемешивании. Реакцию продолжают в течение 0,5 ч после окончания прикапывания. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают 20 л холодной воды. Отжатый осадок суспендируют в 100 л холодной воды в течение 0,5 ч, затем фильтруют, промывают 20 л холодной воды. Отжатый осадок снова суспендируют в 50 л дихлорметана при 20-25^оС в течение 0,5 ч, затем фильтруют, промывают 80 л дихлорметана и сушат в вакууме в течение ночи, получая 10,3 кг сырого (±)-(Е)-4-этил-2-(Е)-оксиимино-5-нитро-3-гексенамида (выход 66,6%).

Стадия 5. К раствору 10,0 кг (46,5 моля) сырого (± )-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида в 140 л этанола добавляют по капле 20 л воды при 20-25^оС в течение 15 мин. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1,0 кг древесного угля и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 10-15^оС и разбавляют 260 л воды. После охлаждения до 0-5^оС образующиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают 20 л 25%-ного водного раствора этанола и сушат в вакууме в течение ночи, получая 8,0 кг чистого (±)-(Е)-4-этил-2-(Е)-гидроксиимино-5-нитро-3-гексенамида (выход 80%).

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±)-(Е)-4-ЭТИЛ-2-[(Е)-ГИДРОКСИИМИНО]-5-НИТРО-3-ГЕКСЕНАМИДА с использованием 2-этилкротональдегида, фосфорорганического соединения, нитрита натрия и соляной кислоты, отличающийся тем, что в качестве фосфорорганического соединения используют диэтилфосфонацетамид, который подвергают взаимодействию с 2-этилкротональдегидом в присутствии трет-бутилата калия с последующим добавлением к реакционной смеси нитрита натрия и соляной кислоты.