Средство, проявляющее антиаритмическую активность

 

Изобретение относится к медицине, в частности к биологически активным соединениям, обладающим антиаритмической активностью, в частности к 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлориду. Предлагается применение указанного соединения в качестве соединения, проявляющего антиаритмическую активность. 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорид проявляет высокие антиаритмические свойства, причем наряду с этими свойствами он менее токсичен по отношению к сократительной функции миокарда, чем известные соединения. 2 ил., 2 табл.

Изобретение относится к биологически активным соединениям, обладающим антиаритмической активностью, в частности к 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизина гидрохлориду, которое может быть использовано в медицине как основа антиаритмического лекарственного препара- та.

В настоящее время известны соединения фенотиазинового ряда, а именно 2-карбэтоксиамино-10-(3-морфолилпропионил)-феноти- азина гидрохлорид (этмозин) формулы и 2-карбэтоксиамино-10-(3-диэтиламинопропионил)-фенотиазина гидрохлорид (этацизин) формулы Известные этмозин и его диэтиламиновый аналог этацизин проявляют высокую антиаритмическую активность (Лысковцев В.В. Сенова З.П. Юравичус И.А. и др. Антиаритмические и электрофизиологические свойства этмозина и его диэтиламинового аналога (этацизина). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1979, т. 84, N 3, с. 243-247).

Однако наряду с высокой антиаритмической активностью соединения обладают ярко выраженным отрицательным инотропным действием, которое приводит к снижению сократительной функции сердца (Розенштраух Л.В. Каверина Н.В. Анюховский Е. П. и др. Влияние ДАА этмозина на функциональное состояние миокарда. Кардиология, 1982, т. 22, N 6, с. 72-74).

Кроме того, известно соединение α -диэтиламино-2,6-диметилацетанилида гидрохлорид (лидокаин), формулы Соединение обладает высокой антиаритмической активностью, однако так же, как и указанные выше соединения, проявляет ярко выраженное отрицательное инотропное действие, которое приводит к снижению сократительной функции сердца (Sheu S. S. Lederer W.I. Lidocaines negative inotropic and antiarrhythmic actions, Circ. Res. 1985, v 57, N 4, р. 578-590).

Задача изобретения получить данные, касающиеся антиаритмической активности биологически активного соединения, которое бы наряду с антиаритмическими свойствами являлось менее токсичным по отношению к сократительной функции миокарда, чем известные.

Задача была решена применением 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорида в качестве соединения, проявляющегося антиаритмическую активность.

В настоящее время известно, что соединение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорид общей формулы где Ph= обладает интерес- ным сочетанием адрено-, холино- и серотонино-блокирующих свойств, что позволяет отнести его к веществам, обладающим нейропсихотропной активностью.

Применение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорида в качестве соединения, проявляющего антиаритмическую активность стало возможным после того, как была проведена серия экспериментов in vivo и in vitro, которая позволила выявить у соединения наличие антиаритмического свойства. Необходимо отметить, что установление этого свойства было возможным только при условии постановки специальных экспериментов с моделированием нарушений ритма. Наличие у соединения 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорида адрено-, холино- и серотонино-блокирующих свойств, выявленных ранее, ни в коем случае однозначно не предполагает наличия у него антиаритмического свойства, тем более отсутствия отрицательного инотропного действия. Таким образом, для установления этих свойств были необходимы экспериментальные исследования.

Биологические испытания 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорида на антиаритмическую активность и инотропное действие проводили в Институте физиологии УрО РАН.

Методика проведения испытаний.

Эксперименты in vitro проводили на изолированных папиллярных мышцах правого желудочка сердца крыс и трабекулах ушек предсердий больных врожденными пороками сердца, полученных во время операций на сердце. Мышцы помещали в камеру экспериментальной установки, перфузировали питательным раствором, стимулировали сверхпороговыми импульсами с частотой 0,3 Гц при помощи массивных платиновых электродов (стимуляция полем). Регистрировали силу сокращений препаратов миокарда в изометрическом режиме и по записи механической активности вычисляли развиваемое напряжение.

В серии экспериментов, когда вызывали авторитмическую активность, внешнюю стимуляцию выключали и регистрировали собственную частоту спонтанных сокращений.

Исследуемое фармакологическое соединение вносили в перфузат в концентрациях от 10^-7 до 10^-4 М.

Кроме того, проведена серия экспериментов in vivo на крысах, анестезированных тиопенталом натрия.

Исследование влияния 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорида на спонтанную сократительную активность изолированной мышцы.

Антиаритмическое действие соединения исследовали в опытах in vitro на изолированных папиллярных мышцах правого желудочка крыс. Одну экспериментальную группу составили мышцы, в которых авторитмическая активность возникала спонтанно. Другую мышцы, перфузируемые питательным раствором, содержащим 10^-4 М адреналина, в результате чего устанавливалась высокочастотная авторитмическая активность.

Исследуемое вещество вносили в перфузат в постепенно повышающейся концентрации и в обеих группах мышц наблюдали зависимое от дозы урежение частоты спонтанных сокращений, вплоть до полного исчезновения авторитмической активности. Пример экспериментальной записи приведены на фиг. 1, точками показан инициирующий импульс.

Для сравнения эффективности препаратов с известными отечественными антиаритмическими средствами этмозином и этацизином была проведена серия экспериментов на изолированных трабекулах ушек предсердий больных, экстирпированных во время кардиохирургических операций. Согласно описанному методу (Mary-Rabine L. Hordof A. Danilo P. et.al. Mechanisms for impulse initiation in isolated human atrial fibers. Circ.Res. 1980, v. 47, N 2, р. 267-277) в трабекулах вызывали устойчивую авторитмическую активность, способную сохраняться длительное время без инициирующего импульса.

При перфузии трабекул раствором, содержащим исследуемое соединение в концентрации 10^-4 М, происходило монотонное снижение частоты спонтанных сокращений. Например, в одном из опытов наблюдали урежение частоты следования авторитмических сокращений с 37,5 мин (контроль) до 8,1 мин.

По сравнению с этацизином исследуемое соединение, как и этмозин, проявляло несколько меньшую антиаритмическую активность. Например, для того, чтобы снизить частоту спонтанных сокращений мышцы в 3-4 раза, необходимо внести в перфузат 10^-4 М соединения, в то время как концентрация этазицина может быть на порядок меньше. Однако действующая концентрация предлагаемого соединения достаточно низка. Численные данные по изменению частоты следования спонтанных сокращений приведены в табл. 1.

Исследование влияния соединений на активность синусового узла.

Для оценки хронотропного эффекта соединения in vivo опыты проводили на крысах, наркотизированных тиопенталом натрия (80 мг/кг). Исследуемое соединение вводили животным внутрибрюшинно в дозе 0,2 LD₅₀. Эта доза, как установлено в предыдущих экспериментах составляет 73 мг/кг веса.

Спонтанный ритм синусового узла регистрировали и оценивали по длительности R-R интервала на ЭКГ. По данным восьми экспериментов интервал R-R при введении препарата в данной концентрации статистически достоверно не изменялся.

Исследование антиаритмического действия соединения на модели бариевой аритмии.

Опыты проводили на наркотизированных тиопенталом натрия крысах весом 200-250 г. Экспериментальное нарушение ритма вызывали согласно общепринятой методике хлоридом бария (Терехова Л.А. Оценка информативности и надежности некоторых моделей аритмий для отбора антиаритмических средств, ДСП в ВИНИТИ, N 1312-В90), который вводили внутрибрюшинно в дозе 90 мг/кг. Регистрировали ЭКГ и оценивали длительность интервала R-R. Показано, что в одной группе животных через 1-2 мин после введения хлорида бария интервал R-R существенно увеличивался (в 2-2,5 раза), отмечалось появление единичных экстрасистол, периодов бигеминии, чередующихся с периодами асистолии, возникла фибрилляция желудочков и все без исключения животные погибали в среднем через 15 мин.

Другой группе животных первоначально, после наркотизирования, вводили исследуемое соединение в дозе 0,2 LD_-50 внутрибрюшинно. Через 5 мин вышеназванным способом создавали бариевую аритмию. Оказалось, что у этих животных так же, как и в контрольной группе, происходило удлинение интервала R-R (в среднем в 2 раза). Единичные эстрасистолы возникали приблизительно в то же время, что и в контрольной группе. Однако периоды нарушения ритма сменялись периодами, когда синусовый ритм нормализовался. Фибрилляция желудочков, заканчивающаяся смертью животных возникала в пяти случаях. Вместе с тем продолжительность периода выживаемости животных возросла в среднем в 2,4 раза (до 37 мин). Одно животное осталось живым по крайней мере еще в течение 2 ч.

Исследование влияния соединений на механическую активность изолированной мышцы.

Известно, что большинство антиаритмических соединений обладают выраженным отрицательным инотропным действием. Во всех экспериментах на изолированных мышцах сердца крыс и больных оценивали изменение величины изометрических сокращений. Оказалось, что исследуемое соединение также оказывает отрицательное инотропное действие, однако в значительно меньшей степени, чем, например, этмозин и тем более этацизин. На фиг. 2 показано дозо-зависимое снижение силы изометрических сокращений под влиянием этмозина (кривая 2), этацизина (кривая 1) и исследуемого соединения (кривая 3). Кроме того, в табл. 2 приведены сравнительные данные, взятые из разных источников, отражающие выраженность отрицательного инетропного эффекта антиаритмических соединений.

Таким образом, 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина гидрохлорид обладает свойствами, присущими антиаритмическим соединениям. В экспериментах на изолированных сердечных мышцах оно подавляет индуцированную авторитмическую активность, а в экспериментах in vivo удлиняет период выживания животных после моделирования сердечной аритмии.

Кроме того, необходимо особо отметить, во-первых, незначительное изменение собственного ритма сердца экспериментальных животных и, во-вторых, слабое отрицательное инотропное действие этого соединения, что позволяет расширить диапазон применяемых концентраций, это выгодно отличает его от других известных отечественных (атмозин и этацизин) и зарубежных антиаритмиков.

Формула изобретения

Применение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1, 3,4-тиадиазина гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антиаритмическую активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4