Производные 2-имино-3-гетероциклилалкилбензотиазолина или их соли с минеральными или органическими кислотами, обладающие антиконвульсивной активностью

 

Сущность изобретения: производные 2- амино-3-гетероциклилалкилбензотиазолина ф-лы (I), где RI - 1-пиперазинил, замещенный в положении 4 фенилом, фенилом, замещенным по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атома галогена С1-С4-алкила или С1-С4-алкоксигруппы, пиридилом или пиримидинилом; 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил, замещенный в положении 4 фенилом, пиперидинил, замещенный в положении 4 фенилом; Q.2 - перфтор-Ci- С4-алкоксигруппа, п 2-3, или их соли с минеральными или органическим кислотами , обладающие антиконвульсионной активностью ф-ла 1: NH N ICHOnKV 1 табл. СП С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ИЗОБРЕТЕНИЯ (21) 5010496/04 (62) 4830343/04 (23) 12.07.90 (22) 08.01.92 (46) 23.08.93. Бюл, М 31 (31) 8909483; 9005889 (32) 13.07.89; 11.05,90 (33) FR (71) Рон Пуленк-Санте (FR) (72) Патрик Жимонэ, Жозеф Ле Блевек и Консепсьон Немесек (FR) (56) Европейский патент М 127133, кл. С 07 В 277/82, 1984. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНО-3-ГЕТЕРОЦИКЛИЛАЛ КИЛБЕНЗОТИАЗОЛИНА ИЛИ

ИХ СОЛИ С МИНЕРАЛЬНЫМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИ КОНВУЛЬСИВНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Сущность изобретения: производные 2амино-3-гетероциклилалкилбензотиаэоли$

NH (МП 1

1 табл.

СО бд

Ы о

Q0

6д

Предлагаются новые производные 2амино-3-гетероциклилалкилбензотиаэолина общей формулы 1О нн

t (СН21Р1 где R> — 1-пиперазинил, замещенный в положении 4 фенилом, фенилом, замещенным по меньшей мере, одним заместителем, выбранным иэ атома галогена Ñ -С4-алкила и С1-С4-алкокси группы, фенил-С1-С4-алкилом, пиридилом или пиримидинилом, 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил, замещенный в положении 4 фенилом, пиперидинил, замещенный в положении 4 фенилом;

82 полифтор-Ci-Ñ4-алкокси группа;

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ

К ПАТЕНТУ!

Ж» 1836368 АЗ (я)5 С 07 0 417/06, 417/14//А 61 К 31/425, (С 07 0 417/06, 277:82, 295:12) (С 07 0 417/06, 277:82, 211:70) (С 07 С 417/Пб, 277:82, 211:14) (С07 0 417/14, 277:82, 295:12, 213;74) (С 07 0 417/14, 277. 82,,295:12, 233:96) на ф-лы (I), где R> — 1-пиперазинил, замещенный в. положении 4 фенилом, фенилом, эамещенным по крайней мере, одним заМестителем, выбранным из атома галогена С1-С4-алкила или С1-С4-алкоксигруппы, пиридилом или пиримидинилом; 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил, замещенный s положении 4 фенилом, пиперидинил, замещенный в положении 4 фенилом; Qz — перфтор-С1С4-алкоксигруппа, и = 2-3, или их соли с минеральными или органическим кислотами, обладающие антиконвульсионной активностью ф-ла 1: и-2 или 3.

Радикалы полифторалкокси предпочтительно являются трифторметокси-, пентафторэтокси-, 2.2,2-трифторэтокси- или

1,1,2,2-тетрафторэтокси группами, Из галогенов предпочтительны атомы фтора, хлора или брома.

Предлагаются .также аддитивные соли соединений общей формулы 1 с минеральными или органическими кислотами.

Соединения указанной формулы могут быть получены путем гидролиэа проиэводного общей формулы

R2 i .)-н-со-с, М

I (Ж11 1

1836368

S

"1 О )=ин

l4

l (C H 2)ТГ ОН где Rz и и имеют укаэанные значения, Эта реакция обычно осуществляется в спирте (например, метанол, этанол) в присутствии такого третичного основания, как триэтиламин, при температуре, близкой к

20о(50 где R>. Rz и и имеют указанные значения.

Гидролиз обычно ведут таким основанием, как карбонат щелочного металла (предпочтительно натрий, калий) или концентрированным гидратом окиси аммония, в среде смеси вода/спирт при температуре, близкой к 20 С.

Производные общей формулы могут быть получены путем взаимодействия производного общей формулы 3 10

R> i и-со-cF, N (Сигать 0 З 15 где Rz и и имеют указанные значения, R3 — метансульфонил или и-толуолсульфонил, с амином формулы 4

HR1 где R1 имеет указанные значения.

Эта реакция обычно осуществляется в инертном ароматическом растворителе (например, бензол, толуол, ксилол) или диметилфтормамиде, при температуре от 20 С 25 до температуры кипения рАстворителя.

Производные общей формулы 3 могут быть получены путем взаимодействия производного общей формулы 5

$ 30 2 (;)С и-со-cF, N

1 (СН 2) i-OÍ где Rz и и имеют указанные значения, с 35 хлоридом метансульфонил- или и-толуолсульфокислоты, в таком инертном растворителе, как ароматический (например, бензол, толуол, ксилол) или хлорированный растворитель (например, хлороформ, метиленхло- 40 рид), в присутствии такого третичного амина, как триэтиламин, при температуре, близкой к 20 С, либо в пиридине, при температуре близкой к 0 С.

Производные общей формулы 5 могут 45 быть получены путем взаимодействия трифторэтилацетата с производным общей формулы 6

Производные общей формулы 6 могаут быть получены путем взаимодействия галогенированного производного общей формулы 7

Hal(CHz)n - СН, где и имеет указанные значения; Hal — галоген (предпочтительно бром или хлор), с 2-амино-6-полифторал коксибензотиазолом, Эту реакцию ведут в спирте (предпочтительно этанол метанол) при температуре кипения растворителя.

Реакционные смеси, полученные описанными способами, обрабатывают обычными физическими методами (выпаривание, экстракция, дистилляция, кристаллизация, хроматография) или химическими методами (образование солей).

Соединения общей формулы (1) в виде свободного основания могут в известных случаях превращаться в дополнительные соли с минеральной или органической кислотой под действием кислоты в таком органическом растворителе, как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель.

Предлагаемые соединения и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами. Эти соединения являются активными по отношению к конвульсиям, вызванным глютаматом, и, следовательно, являются полезными при лечении и профилактике явлений конвульсий, шизофренических расстройств и, в частности, дефицитных форм шизофрении, расстройств сна, явлений, связанных с церебральной ишемией, а также невралгических заболеваний таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Юнтингтона, боковой амиотрофический склероз и понтомозжечковая. атрофия.

Активность предлагаемых соединений по отношению к конвульсиям, вызванным глютаматом, была определена по методу

IP.LAP = DN, iNevrae Transmission, v. 54, 229 — 238 (1982), причем инъекция гл ютамата проводится интрацеребро-вентрикулярным путем по методу, описанному P.Øåðìà и

П.Симон. Фармакологический журнал, Париж, т. 6, 489 — 492 (1975). Их DЕ5о обычна равна или меньше 10 мг/кг.

Предлагаемые соединения обладают слабой токсичностью, Их LD;p превышает

15 мг/кг при введении мышам интрапарентерал ьн ы м путем.

В медицинских целях можно применять эти соединения в чистом виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. т.е. нетоксичных в используями, лозаx.

1836368

В качестве фармацевтически приемлемых солей можно назвать дополнительные соли с минеральными или органическими кислотами такие, как ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изотионат, реофиллинацетат, салицилат, фенолфталеинат, метилен-бис-р-оксинафтоат, хлоргидрат, сульфат. нитрат и фосфат.

Пример 1. 1,3 г 3-(2-f4-(2-Пиридил)-1пипераэинил)атил}-2-трифторацетилимино

-6-трифторметоксибензотиазолина, растворенного в смеси 10 см 7g-ного водного раствора карбоната калия, и 32 см метанола перемешивают при температуре, близкой к 20 С, в течение 4 ч. Массу концентрируют при пониженном давлении (22 мм рт.ст., 2,7 кПа), а остаток поглощают 300 см з дистиллированной воды. Водную фазу экстрагируют 3 раза 200 см этилового эфира, з высушивают на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают хромаграфией на колонке двуокиси кремния с ацетоном в качестве элюента. После образования трихлоргидрата путем добавления хлористого этила (4,2 н.) в ацетоне получают 0,73 r трихлоргидрата 2-имино-3-(2-(4-(2-пиридил)-2-и и перазинил)атил}-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при

230 С.

3-(2-(4/2-Пиридил)-1-пипе разин ил)этил}2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолин получают следующим способом. Смесь 4,52 r метансульфоната 2-(2трифторацетилимин о-6-трифторметокси-3бензотиазолинил)этила в 100 см толуола и

6,9 г (2-пиридил)пиперазина нагревают 2 ч в рефлюксе, охлаждают до 4 С, затем обезвоживают. Толуоловый фильтрат выпаривают при пониженном давлении и очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния с дихлорметаном в качесте элюанта. Получают 1,3 г 3-(2-(4-(2-пиридил-1-пиперазинил)этил}-2-трифторацетилимино-6-т . рифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 132 С.

Мета нсул ьфо нат 2-(2-трифторацетил имино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила получают следующим образом, 6,9 г триэтиламина постепенно добавляют к смеси 120 см метиленхлорида, 7,34 г хлорида метансульфокислоты и 12 г 2-(2-трифторацетилимино-6-триторметокси-3-бензотиазолинил)этанола. После 1 ч перемешивания при температуре, близкой к 20 С, реакционную смесь охлаждают до 10 С, обезвоживают, промывают 20 см холодного метилен-хлорида, затем высушивают при

40 С и пониженном давлении, Получают

10 r метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила, плавящегося при 145,С, Второй поток из 2,7 г получают путем промывки фильтрата 100 см воды, высушивания на сульфате магния, концентрации до остаточного объема примерно 50 см, охлаждения до 5 С с последующим обезвоживанием, 2-(2-Трифто рацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этанол получают следующим образом. 20,7 г бромгидрата

2-(2-и ми н о-6-три фтор мета кси-3-бен зотиаэолинил1этанола, й,о гтрифторэтилацетата и 16,$ см триэтиламина перемешивают в

100 см этанола в течение 22 ч при температуре, близкой к 20 С. После концентрации досуха при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния с этилацета20 том в качестве элюента, Получают 19,2 г

2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-З-бензотиазолинил)этэнола, плавящегося при 144ОС.

2-(2-Имино-6-трифторметокси-3-бензо25 тиазолинил)этанол получают следующим способом, 9,4 r 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 10 г 2-бромэтанола в 30 см абсолютного этанола нагревают в течение

95 ч дол кипения. Зтем смесь охлаждают до

30 температуры. близкой к 20 С. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают

100 см этилового эфира. Получают 6,4 r бромгидрата 2-(2-имино-6-трифторметоксиЗ-бензотиазолинил)этанола, плавящегося

35 при 219ОС, Пример 2. Действуют, как в примере

1, но исходя из 0,9 г 3-(2-(4-(4-метилфенил)1-пипе разин ил)атил}-2-три фтора цетил и мино-6-тзрифторметоксибензотиазолина в

40 18 см метанола и 14 см 7,-ного водноспиртового раствора карбоната калия, получают 0,7 г 2-имино-3-{2-f4-(4-метилфенил)-1-пиперазинил)этил}-6-трифто рметоксибензотиазолина, плавящегося при 120"С, 45

3-(2-(4.(4-Mетилфeниn)-1-п иперазинил) этил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолин получают следующим образом. Действуют, как в примере 1, исхо50 дя из 4,52 г метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бен зоти-, азолинилэтила в 150 см толуола и 5,29 г

- 4 (4-метилфенил)пиперазина. После очистки путем хроматографии на колонке двуоки55 си кремния с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и этилацетата (92/8 по обьему) получают 0,9 г 3-(2-(4-(4-ме тилфенил)-1-пиперазин ил)этил}-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина.

1836368

Б р и м е р 3. Действуют, как в примере

1, исходя из 5,88 г метансульфоната 2-(2трифторацетилимино-6-трифторметокси-3бензотиазолинил)этила в 200 см толуола и . 6,87 г 4-(2-метилфенил)пиперазина, и после 5

2 ч в рефлюксе толуоловый фильтрат выпаривают под пониженным давлением. В полуенный остаток добавляют 100 см метанола и 200 см 7 -ного водно-спиртоз вого карбоната калия и перемешивают 2 ч 10 при температуре около 20 С. Спирт выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния сначала со смесью дихлорметана и этилацетата (70/30 по объему) 15 в качестве элюента, затем со смесью этилацетата циклогексана (50/50 по объему) в качестве элюента. Так получают 1,8 г 2-амин о-3-(2-(4-(2-метил фен ил)-1-и и и ера зин ил) этил}-6-трифторметоксибензотиазолина, 20 плавящегося при 135 C.

Пример 4, Действуют, как в примере

1, но исходя из 3,8 г 3-(2-(4-бензил-1-пиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино-6-триф торметоксибензотиазолина в 20 см мета- 25 кола и 10 см 7 -ного водно-спиртового з раствора карбоната калия, и после очистки путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью этилацетата и циклогексана (50/50 пб объему) в качестве элюента 30 путем добавления хлористого этила (4,2 н, получают 2,5 r хлоргидрата 3-(2-(4-бензил-1пиперазинил)зтил)-2-ими но-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при

230 С, 35

3-(2-(4-Бензил-1-п иперазинил)этил)-2трифторацетилими но-6-трифторметоксибензотиазолин получают, как в примере 1, исходя из 4,52 r метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бен- 40 зотиазолинил)этила в 120 см толуола и 7 г

4-бензилпиперазина, После очистки путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью дихлорметананэтилацетата (50/50 по объему) в качестве элюента пол- 45 учают 3,8 г 3-(2-(4-бензил-1-пиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино-6-трифт орметоксибензотиазолина, Пример 5. Действуют, как в примере

1. исходя из 4,52 г метансульфоната 2-)2- 50 трифторацетилимино-6-трифторметокси-3бензотиазолинил)этила в 150 см толуола и

6,5 r 4-(2-пиримидинил)пиперазина, и после

4 ч в рефлюксе толуоловый фильтрат выпаривают при пониженном давлении. В толу- 55 оловый остаток добавляют 100 см метанола з и 20 см 7%-ного водно-спиртового раствоо ра карбоната калия. После 2 ч перемешива-. ния при температуре примерно 20 С метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью дихлорметана и метанола (90/10 по объему) в качестве элюента. После образования трихлоргидрата путем добавления хлористоводородного эфира (4,2 н.) получают 1,13 r трихлоргидрата 2-имино-3-(2-(4-(2пиримидинил)-1-пиперазинил)этил)-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 270 С.

Пример 6. 3,6 г хлоргидрата 3-(3-(4фенил-1-пиперазинил)пропил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина, растворенного в смеси 45 см 7 -ного водного раствора карбоната калия и 150 см метанола, перемешивают в течение 4 ч при температуре, близкой к 20 С. После концентрации досуха реакционную смесь поглощают 100 см дистиллированной воды, а органическую фазу экстрагируют 2 раза

100 см этилацетата, высушивают на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа).

После образования дихлоргидрата путем добавления 4 см хлористоводородного эфира (4,2 н.) в этилацетате осадок рекристаллизуют в смеси абсолютного этанола и этилового эфира (50/50 по объему), ПолучаоУ 1,6 г дихлоргидрата 2-имино-(3-(4-фенилпиперазинил)пропил)-6-трифторметоксибенэотиазолина плавящегося при 260 С.

Хлоргидрат 3-(3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина получают следующим способом.4,4г и-Толуолсульфоната

3-(2-трифторацетил имино-6-трифторметок си-З-бензотиазолинил)пропила, 1,44 г N-фенилпиперазина и 0,68 r гидрогенокарбоната натрия в 50 см диметилформамида нагревают до 80 С в течение 19 ч.

Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (7 мм от.ст., 0,95 кПа), остаток поглощают 100 см дистиллированной воды, а органическую фазу экстрагируют 50 см дихлорметана. После высушивания на сульфате магния и концентрированя досуха при пониженном давлении полученный маслянистый остаток поглощают 15 см водной хлористоводородной кислоты (1 н.), а обоазовавшийся хлоргидрат осаждают 15 см дистиллированной воды, Получают 4 г хлоргидрата 3-(3 (4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 238 С. и-Толуолсульфонат 3-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазоли1836368 б-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 250 С.

3-(2-(4-(м-Тол ил)-1- пипера зи н ил)эти n)2- трифторацетилимино-6-трифторметокси5 бензотиазолин получают следующим образом. Действуют, как в примере 1, исходя из

4,52 г метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазо инил)этила в 150 см толуола и 5,29 г 4-(3-ме10 тилфенил)пиперазина. После очистки путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью дихлорметана/этилацетата (70/30 по объему) в качестве элюента получают 1 г 3-(2-(4-(м-толил)-1-пиперази15 нил)этил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина, Пример 8. 1,1 г хлоргидрата 3-(2-(4фенилпиперазинил)этил)-2-трифторацетил имино-б-трифторметоксибензотиазолина, 20 растворенного в смеси 5 см 7%-ного водноз, го раствора карбоната калия и 100 см метаз нола, перемешивают при температуре, близкой к 20 С, в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляют к 200 см дистиллирован25 ной воды, а органическую фазу экстрагируют 3 раза 150 см3 этилового эфира, высушивают на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа). После образования

30 хлоргидрата путемдобавления 0,45 см хлористоводородного эфира (4,2 н,) в 30 смз этилацетата получают 0,8 r хлоргидрата 2имино-3-(2-(4-фенил пипер азин)этил)-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося

35 при 230 С.

Хлоргидрат 3-(2-(4-фенилпиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина получают следующим образом. 6,5 г и-толуолсульфоната

40 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила, 2,2 r N-фенилпипеоазина и 0,1 r бикарбоната натрия в 80. см диметилформамида нагревают при 60 С в течение 19 ч. Реакционную смесь

45 добавляют к 300 см дистиллированной воды, органическую фазу экстрагируют 3 раза

50 см дихлорметана. После высушивания на сульфате магния и концентрирования досуха при пониженном давлении полученный

50 маслянистый остаток поглощают 20 см хлористоводородной кислоты (1 н.), а образовавшийся хларгидрат осаждают B 20 см

- этанола. Получают 1,1 г хлоргидрата 3-(2-(4нил)пропил получают следующим способом 11 г 3-(2-трифторацетиламино-6-трифто рметокси-3-бензотиазолинил)пропанола постепенно добавляют к 10,8 г и-толуолсульфонилхлорида, растворенных в 200 см пиридина, охлажденного до 0 С. Реакцию продолжают 1 ч при 5 С, затем реакционную массу выдерживают на холоде(6 — 7 С) в течение 15 ч. После добавления к 2 л дистиллированной воды экстрагирования 200 GM з этилацетата двух промывок (50 смз) хлористоводородной кислоты (1 н.), высушивания на сульфате магния и концентрации досуха при пониженном давлении получают 6,7 г и-толуолсульфоната 3-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)пропила, плавящегося при 139 С, 3-(2-Трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)пропанол получают следующим образом. 24,8 г 3-(2-имино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)пропанол, 14,2 г трифторэтилацетата и

8,6 r триэтиламина перемешивают в 250 см абсолютного этанола в течение 24 ч при температуре. близкой к 20 С. В этом случае рекционную смесь охлаждают до 0 — 5 С, а образовавшийся осадок фильтруют и высушивают, Получают 28,2 r 3-(2-трифторацетиламино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)пропанола, плавящегося при 144 С.

3-(2-И мино-6-три фторметокси-3-бензотиазолинил-и ропанол получают следующим способом 82 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 65 см 3-бромпрапанола в

25 см абсолютного этанола нагревают в течение 72 ч до кипения. Затем смесь охлаждают до температуры, близкой к 20 С, Полученное масло поглощают в 1 л дистиллированной воды, а органическую фазу экстрагируют 3 раза 200 см дихлорметана. з

После высушивания на сульфате магния и концентрирования досуха при пониженном давлении сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния с этилацетатом в качестве элюанта, Получают 25 г 2-(2-имино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)пропанола, плавящегося при 106 С.

Пример 7. Действуют, как в примере

1, исходя из 1 r 3-(2-(4-(м-толил)-1-пиперазинил)атил)-2-трифторацеталимино-б-триф. торметоксибензотиазола в 30 см метанола и 15 см 7%-ного водно-спиртового раствора карбоната калия, и после очистки путем хроматографии на колонке двуокиси крем- 5 ния со смесью этилацетата и циклогексана (50/50 по обьему) в качестве элюента с последующей добавкой хлористого этила (4.2 н,) получают 0,6 г хлоргидрата 2-имино3-{2-(4-(м-топил)-1-пиперазин ил)этил}фенилпиперазинил)атил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазол и на, плавящегося при 204 С. и-Толуолсульфонат 2-(2-трифторацетйлимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила получают следующим способом.

19,3 r 2-(2-трифторацетилимино-6-трифтор1836368

5

20 досуха при пониженном давлении получен- 25 метокси-3-бензотиазолинил)этанола постепенно добавляют к 19,7 r хлорида п-толуолсульфонила, растворенного в 120 см пиридина, охлажденогоо до 0 С. Реакцию продолжают 1 ч при 10 — 15 С Реакционную массу добавляют к 500 см дистиллированной воды, а органическую фазу экстрагируют 3 раза 100 см дихлорметана. После промывки 1 н. хлористоводородной кислотой (2х50 см ), дистиллированной водой, (2х50 смз) высушивания на сульфате магния и концентрации досуха при пониженном давлении (20 см рт.ст, 2,7 кПа) получают

14,1 г и-толуолсульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3- бензотиазолинил)этила, плавящегося при 143 С.

2-(2-Трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бенэотиазолинил)этанол получают следующим образом. 20,7 r бромгидрата

2-(2-имино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этанола, 9,8 г трифторэтилацетата и 16,1 см триэтиламина перемешивают в

100 см этанола в течение 2 ч при температуре, близкой к 20 С. После концентрации ный остаток очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния с этилацетатом в качестве элюента. Получают 19,2 r

2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотьй зол ин ил)эта нола, плавя щегося при 144 С.

2-(2-И мино-6-три фто рметок си-3-бен зотиазолинил)этанол получают следующим способом, 9,4 г 2-имино-6-трифторметоксибензотиазола и 100 r 2-брометанола в

30 см абсолютного этэнола нагревают в течение 95 ч до кипения. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают 100 см этиз лового эфира. Получают 6,4 r бромгидрата

2-(2-имино-6-трифторметокси-3-бензотиаз олинил)этанола плавящегося при 219 С.

Пример 9. 1,53 г хлоргидрата 3- 2-(4(4-метоксифенил}1-пиперэзинил)этил)-2трифторацетилимино-6- трифторметоксибензотиазолина, 33 см метанола и 21 см

70 -ного раствора карбоната калия в смеси

2 объемов метанола 5 объемов воды перемешивают 4 ч при температуре, близкой к

20ОС. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем экстрагируют серным эфиром. Органическую фазу высушивают на сульфате магния, затем добавляют избыток спиртового раствора хлористоводородной кислоты. Осадок обезвоживают, промывают серным эфиром, высушивают при 50 С, при давлении 20 мм рт,ст. Получают 1,05 r трихлоргидрата 2ими но-3-(2-(4-(4-метокси фен ил)-1-пиперазинил)этил)-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 240 С.

Хлоргидрат 3-(2-(4-(4-метоксифенил)1-пиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино- 6-трифторметоксибензотиазолина получают следующим образом. Смесь

4,52 г мета нсул ьфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензатиазо лилинил)этила, 120 см толуола и основания, з высвобожденного на 10,56 г и-метокси-4-фенилпиперазиндихлоргидрата, нагревают 1 ч в рефлексе, охлаждают. до 4 С, затем обезвоживают. Толуоловый фильтрат выпаривают при пониженном давлении, затем добавляют 45 см водного раствора хлориз стоводородной кислоты (1,2 н.), хлоргидрат выделяют в аморфной форме, затем кристаллизуют путем порошкования с 50 см этанола. После обезвоживания промывают

15 см этанола и высушивают при 50 С и з давлении 20 мм рт,ст., получают 1,7 г хлоргидрата 3-(2-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)этил)-2-трифторметилимино-6-трифтор- метоксибензотиазолина.

Метансульфонат 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила получают следующим образом, 6,9 г триэтиламина постепенно добавляют в смесь 120 см метиленхлорида, 7,34 г хлорида метансульфокислоты и 12 г 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этанола, После 2 ч перемешивания при температуре, близкой к 20 С, реакционную смесь охлаждают до 10 С, обезвоживают, промывают 20 см холодноfo метиленхлорида, затем высушивают при

40 С и пониженном давлении. Получают

10 r метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила, плавящегося при 145 С. Второй поток из 2,7 г получают птуем промывания фильтрата 100 см воды, высушивания на сульфате магния, концентрирования до остаточного объема примерно 50 см, охлаждения до 5 С с последующим обезвоживанием.

Пример 10. Действуют, как в примере

8, но исходя из 1,4 г хлоргидрата 3-(2-(4-(3,4диметоксифенил)-1-пиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина в 30 см метанола и 19 см

7 -ного водно-спиртового раствора карбоната калия, получают 0,97 г трихлоргидрата

2-имино-3-{2-{4-(3,4-диметоксифенил)-1-пиперазинил)этил}-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 250 С, Хлоргидрат 3-(2-(4-(3,4-диметоксифенил)-1-пиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина получают следующим образом, Действуют, как в примере 8. исходя из 4,3 г метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-триф1836368 торметокси-3-бензотиазолинил)этила, 70 см толуола и основания, высвобожденного из 14 г 4-(3,4-диметоксифенил)пиперазинилдихлоргидрата. Получают 1,45 г целевого хлоргидрэта, плавящегося при

260 С.

Пример 11. Действуют, как и в примере 8, но исходя из 1,7 г хлоргидрата 3-(2(4-(4-ф то рф е н ил)-1-и и пера э и н ил)этил)-2трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина, 36 см метанола и 21 см

7%-ного гидрометанолового раствора карбоната калия. Получают дихлоргидрат 3-(2(4-(4-фто рфе н ил)-1-и ип е р азин ил)этил)-2им и но-6-трифторметоксибензотиазолина. плавящегося при 260 С.

Хлоргидрат 3 (2 (4-{4-фторфенил)-1-пиперазина)этил)-2-трифторацетилимино-6трифторметоксибензотиазолина получают следующим образом. Действуют, как в примере 8, исходя из 9 г 4-(4-фторфенил)пиперазина, 70 см толуола и 4,52 г з метансульфоната 2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил) этила. Получают 1,7 г целевого продукта, плавящегося при 240 С.

Пример 12. Действуют, как в примере

8, но исходя из 1,40 г 3-(2-(4-(4-хлорфенил)1-пиперэзинил)этил)-2-трифторацетилимино-б-трифторметоксибензотиазолина, 30 см метанола и 19 см 7%-ного гидрометанолового раствора карбоната калия, получают 0,9 г дихлоргидрата 3-(2-(4-(4хлорфенил)-1-пиперазинил)атил}-2-иминоб-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 270 С, 3-(2-(4-(4-Хлорфе нил)-1-пипе разин ил) этил}-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолин получают. следующим образом. Нагревают 1 ч 15 мин в рефлюксе смесь 4,52 г метансульфоната 2-(2-трифторацетил ими но-б-трифтоометокси-3-бензотиазолинил)этила, 70 см толуола и основания, высвобожденного из 13,45 г 4-(4-хлорфенил)пиперазиндихлоргидрата, После охлаждения до 10 С и обезвоживания осадка толуоловый фильтрат концентрируют, затем очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью циклогексанэ и этилацетата (50/50 по объему) в качестве элюента. После рекристаллизации в 50 см этэнола получают 1,4 г целевого продукта, плавящегося при 165ОС.

Пример 13, Дейтсвуют, как в примере

1, но исходя из О,б г 3 (2-(4-(2-фторфенил)-1п иперазинил)атил)-2-трифторацетилиминоб-трифторметоксибензотиэзолина, 20 см

3 метанола и 10 см 7%-ного водно-спиртовоз го раствора кэрбоната калия, После добавления хлористоводородного эфира 4,2 н. получают 0335 г дихлоргидрэта 2-имино-3(2-(4-(2-фто рфе нил)-1-пип е раз и нил)этил)-6трифторметоксибензотиазолина. плавящегося при 260ОC.

5 3-(2-(4-(2-Фторфенил)-1-пиперазинил) этил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолин получают следующим образом. Действуют, как в примере 1 при получений 3-(2-(4-(2-пиридил)-1-пиперази10 нил)атил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиаэолина, но исходя из

4,52 г метансульфоната 2-(2-трифторацети лимино-6-трифтоометокси-3-бензотиазолинил)этила в 70 сМ толуола и 9 г 4-(2-фторфе15 нил)йиперазина, Получают после очистки путем хроматографии на колонке двуокиси кремния с этилацетатом в качестве элюента

0,6 г 3-(2-(4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил)атил)-2-трифторацетил имино-6-триф20 торметоксибензотиазолина.

Пример 14. Действуют, как в примере

1, но исхоя из 4,52 г метансульфоната 2-(2- . трифторацетилимино-6-трифторметокси-3бенэотиаэолинил)этила в 120 смэ толуола и

25 7,8 г 4-(3-хлорфенил)пиперазина. После 2 ч в рефлюксе толуоловый фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а 100 см метанола и 10 см 7%-ного водно-спиртово3 го раствора карбоната калия добавляют в

30 толуоловый остаток, Смесь перемешивают при температуре примерно 20 С. Метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью дих35 лорметана и метанола (95/5 по объему) в качестве элюента, затем с этилэцетатом в качестве элюента. После добавления хлористоводородногоо эфира (4,2 н.) получают

0,9 г трихлоргидрата 2-имино-3-(2-(4-(340 хлорфенил)-1-пиперазинил)этил)-б-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при

260 С.

Пример 15. Действуют, как в примере

1, но исходя из 4,52 r метансульфоната 2-(245 трифторацетилимино-6-трифторметокси-3бензотьйзолинил)этила в 120 см толуолэ и

6,7 г 4-(3-фторфенил)пиперазина. После 2 ч в рефлюксе толуоловый фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а 100 см

50 метанола и 20см 7%-ного водно-спиртово3 о

ro раствора карбоната калия добавляют в толуоловый остаток, После 2 ч перемешивания при темературе около 20 С метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают путем хроматографии на колонке двуокиси кремния со смесью дихлорметана и метанола (98/2 по объему) в качестве элюента, затем с этилацетатом. После добавления хлористоводородного эфира (4,2 н.} получают 1 г дихлоргидрата

1836368

2-имино-3-12-(4-(3-фторфенил) 1-пиперазинил)этил}-6-три фторметоксибензотиа золина, плавящегося при 270ОС, Пример 16. Действуют, как в примере

1, но исходя из 1,8 r хлоргидрата 3-(2-(4-(2метоксифенил)-1-п иперазинил)этил)-2-трифтора цетилими но-3-трифторметоксибензотиазолина в 39 см метанола и 23 см 7 -ного водно-спиртового раствора карбоната калия. После очистки путем хроматографии на колонке двуокиси кремния с этилацетатом в качестве элюента. с последующим добавлением хяористоводородного эфира (4,2 н,) получают 1,2 г трихлоргидрата 2-имино-3-(2(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)атил)

-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 210 С.

Хлоргидрат 3-(2(4-{2-метоксифенил)-1пиперазинил)этил)-2-трифторацетилимино6-трифторметоксибенэотиазолин получают следующим образом. Действуют, как в примере 1, но исходя из 4,52 r метан сульфоната

2-(2-трифторацетилимино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил)этила в 120 см то3 луола и 7,7 г 4-(2-метоксифенил)пиперазина.

После добавления хлористого этила (4,2 н.) получают 1,8 г хлоргидрата 3(2(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)атил)-2-трифторацетилимино-6-трифторметоксибензотиазолина, плавящегося при 230 С.

Пример 17. Работают, как и в примере

1, но исходя из соответствующих соединений, получают дихлоргидрат 2-имино-3-(2(4-фен ил-1,2;З,б-тетра гидро-1-пиридил)этил)б-трифторметоксибензотиазолина, плавя-. щегося при 256 С.

Пример 18. Работают, как в примере

1, но используя соответствующие исходные соединения, получают дихлоргидрат 2 -имино-3-.(2-(4-фенилпиперидино)атил)-6-трифторметоксибензотиазолина, возгоняющегося при температуре 220 С.

Соединения общей формулы 1 или их соли в чистом виде или в сочетании с любым другим фармацевтическим совместимым продуктом могут входить в лекарственные композиции.

В качестве твердых композиций для введения оральным путем могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки(желатинированные капсулы, капсулы в облатках) или гранулы. В этих композициях предлагаемое активное вещество смешивается с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или двуокись кремния.

В качестве жидких композиций для введения оральным путем можно использовать растворы, суспензии. эмульсии, сиропы и

30

45

S0 как болезнь Альгеймера, болезнь Юнтигтона, боковой амиатрофический склероз и понтомозжечковая атрофия, 5

15 фармацевтически приемлемые эликсиры, содержащие такие инертные разбавители, как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать помимо разбавителей другие вещества, например смачиватели, подслащиватели, ароматизаторы или стабилизаторы, Стерильные композиции для перентерального введения предпочтительны в виде водных или неводных растворов, суспензий или эмульсий, В качестве растворителя или носителя можно испольэовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частностицливковое масло. органические сложные эфиры, например этилолеат, или другие соответствующие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности, смачиватели, изотонизаторы, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы.

Стерилизация может осуществляться несколькими способами, например путем дезинфицирующего фильтрования с включением в композицию агентов стерилизации, путем облучения или нагревания. Один могут быть также получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут растворяться в момент применения в стерильной воде или в любой другой стерильной среде.

Композициями для ректального введения являются свечи или ректальные капсулы, которые содержат кроме активного вещества такие эксципиенты, как маслокакао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композициями для введения топическим путем могут быть, например, кремы, помады, лосьоны, глазные капли, жидкости для полоскания, капли для носа или аэрозоли.

В терапии предлагаемые соединения особенно полезны для лечения и профилактики явлений конвульсий, шизофренических растройств, в частности дефицитных форм шизофрении, расстройств сна, явлений, связанных с церебральной ишемией, а тахже невралгических заболеваний, таких

Дозы зависят от желаемого эффекта, продолжительности лечения и использованного пути введения, Обычно они составляют

30-300 мг в день для взрослого при введении оральным путем, единичные дозы 10100 мг активного вещества. Врач определяет соответствующую дозировку в

1836368

104

55 зависимости от возраста, веса и других индивидуальных особенностей пациента, Пример А. По обычной технологии получают желатиновые капсулы с дозой

50 мг активного вещества следующего состава, мг:

2-Имино-3-(2 f4-(2-пиридил)-1-пиперазинил)этил)

-6-трифторметоксибензотиазолин 50

Целлюлоза 18

Лактоза 55

Коллоидная двуокись кремния 1

Натрийсодержащий карбоксиметил крахмал 10

Тальк 10

Стеарат магния 1

Пример B. По обычной технологи получают таблетки с дозой 50 мг активного вещества обычного состава, мг;

2-И мино-3-(2-(4-(4-метилфенил)-1-пиперазинил) этил j-6-три фторметоксибензотиазолин

Лактоза

Целлюлоза

Перистон

Натрийсодержащий карбоксиметилкрахмал 22

Тальк 10

Стеарат магния 2.

Коллоидная двуокись кремния 2

Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина и окиси титана (71-3,5-24,5) до 245 в таблетке

Пример С. Получают раствор, содержащий 10 мг активного вещества, следующего состава:

3=(2-(4-Бензил-1-пиперази н ил)этил }-2-и мино-6трифторметоксибензотиазолин, мг 10

Бензойная кислота, мг 80

Бензиловая кислота, см 0,06

Бензоат натрия, мг 80

95%-ный этанол, см 0,4

Гидроокись натрия, Mr 24

Пропиленгликоль. см з

1,6

Вода, см до 4

Описание текста, В опытах использовали самцов крыс породы Sprague = Daw ley (CD Charles River) весом 170-210 г. Глютамат (мононатриевая соль глютаминовой кислоты, 2,5 мкмоль в случае средней величины) растворяли в физиологическом растворе и вводили в количестве 10 мкл интрацеребровентрикулярно (i, с, v) по ме5

40 тоду, предложенному Лапиным И.П.(1982), Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно в количестве 5 мл/кг эа 30 мин до введения глютамата (12,5 мкмоль/кг), вводимого в боковой желудочек головного мозга находящихся в сознании крыс по методу "свободной руки", описанному Chermat

R u Simon P (1975).

Крыс держали за шею большим и указательным пальцами. Инъекцию проводили е точке в 10 мм за линией, проведенной через середину расстояния между глаз и примерно в 2 5 мм сбоку от средней линии. Иглу для инъекций 26 С (Hamilton micro seringue), снабженную резиновым ограничителем для обеспечения проникновения на глубину

4,5 мм, помещали перпендикулярно поверхности черепа. Чтобы игла прошла через кожу и череп, необходимо было постоянно прикладывать усилие. После i, с, ч крыс наблюдали в течение 30 мин. Введение глютамата сразу же вызывало припадок у крыс, У животных начиналось обильное слезотечение, они бешено прыгали, и у них появлялись клонические судороги передних лап.

Припадки были недолгими и длились менее

1 мин. Иногда они возобновлялись через 10 или 20 мин, Результаты оценивали как "да" или "нет", Принималось, что исследуемые соединения оказывают защитное действие, если в течение 30 мин после ведения глютамата у крыс не наблюдалось конвульсий (ес- ли они не бегали и не прыгали). Считалось; что соединения оказывают защитное действие, если у крыс наблюдались только синдромы "трясущейся мокрой собаки" и

"мотания головой".

EDgo означает дозу испытуемого соединения, при которой обеспечивается защита

50% крыс.

Для сравнения с предлагаемыми использовалии соединение А формулы

5 с,сс- р. „„, Ф и

1 сн -сн — нД

Оно входит в группу соединений, способ получения которых описан в заявке

hL 4742614/04(см, пример 2). Предлагаемые соединения мене токсичны, чем соединение А.

Результаты фармакологических исследований, представлены в таблице.

Формула изобретения

Производные 2-имино-3-гетероц 1клилалкилбензотиазолина общей формул нt го

1836368 п-2или3, или их соли с минеральными или органическими кислотами, обладающие антиконвульсивной активностью.

Составитель М. Колесникова

Редактор О.Кузнецова Техред М.Моргентал Корректор М.Шароши

Заказ 3005 Тираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета ho Изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101

1 (СН Д11Д1 где R> — 1-пиперазинил, замещенный в 4-по ложении свобдным фенилом; фенилом, замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атома галогена, С1-.Са-алкила или С1-С4-алкоксигруппы; фенил-С1-С4-алкилом, пиридилом или пиримидинилом, 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил, замещенный в 4-положении фенилом; пиперидинил, замещенный в 4-положении фенилом;

Йз — перфтор-С1-С4-алкоксигруппа;

Приоритет по признакам

13.07.89 при R1 — 1-пиперазинил, замещенный в 4-положении свободным фенилом или фенилом, замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атома гал о ге на или С>-С4-алкоксигруппы; пиперидинил, замещенный в 4-положении фенилом,  — перфтор-С>-С4-алкоксигруппа. п-2.

11.05.90 при R1, R2 и и имеют все значения, приведенные в формуле изобретения.