Способ получения пантокрина для перорального введения

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения лекарственных средств из пантов. Предложен оперативный нетрудоемкий способ получения высокоочищенного пантокрина для перорального введения, обладающего усиленным гипотензивным эффектом. В способе очищенные и измельченные панты подвергают при перемешивании экстракции смесью 50% водноспиртового раствора и уксусной кислоты pH 3,0 - 3,5 в соотношении сырья к смеси 1:/10 - 12/ в течение 8 - 10 часов, затем настаивают 14 - 16 часов, фильтруют. Полученный раствор прогревают в течение 30 мин при температуре 60 - 70^oС, охлаждают, отстаивают и фильтруют, а затем очищают на активированном угле, добавляют пищевую отдушку и расфасовывают во флаконы. Полученный пантокрин снижает артериальное давление на 41 - 53%. 2 табл.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения лекарственных средств из пантов.

Известны способы получения лекарственных средств из тонкоизмельченных пантов пятнистого оленя, марала и изюбра путем последовательной экстракции сначала смесью спирта с уксусной кислотой, а затем эфиром или путем экстракции горячей водой и низшим спиртом с последующим отстаиванием на холоде и концентрированием этих полупродуктов для получения пантокрина для инъекций.

Известен также способ получения пантокрина для инъекций, включающий измельчение исходного сырья, экстракцию смесью этилового спирта с уксусной кислотой /последовательно в соотношении ткань: смесь 1:10 и 1:5/1, отстаивание, фильтрацию, упаривание в вакууме, обработку экстракта эфиром и очистку смесью этанола с эфиром последовательно в соотношении этанол: эфир 3:1 и 1:1 и затем этанолом, отстаивание на холоде и центрифугирование.

Прототипом изобретения является промышленная технология получения пантокрина для перорального введения /в виде настойки во фланцах/ из пантов пятнистого оленя, марала, изюбра /1/. Очищенные и измельченные до крошки панты заливают смесью 50% водноспиртового раствора с уксусной кислотой до установления свободного слоя жидкости над сырьем. Экстракцию проводят в 5 этапов; сначала выдерживают трое суток, потом двое, а затем еще три раза в течение суток. При этом после каждого настаивания экстракт сливают в отстойник. а крошку из пантов заливают снова уксусной смесью. Свободный в отстойнике экстракт охлаждают раствором хлористого кальция до /-2/^oC/-5/^oC и снова отстаивают шесть суток. Полученный пантокрин декантируют, осадок отфильтровывают и расфасовывают во флаконы. Согласно требованиям фармакопейной статьи 42-2323-85, препарат снижает артериальное давление /АД/ не менее чем на 25 30% в зависимости от используемого сырья.

Общее технологическое время составляет 14 15 суток и объясняется продолжительной /8 9 суток/ многоэтапной экстракцией, во время которой в удаляемый осадок выпадают биологически активные пептид-липидные комплексы, определяющие гипотензивную способность препарата, а в раствор переходит значительное количество балластных коллагеновых пептидов, связанных аминокислот и свободных нейтральных липидов /особенно холестерин/. Выявление в получаемом настойке продуктов окисления холестерина /7 α - и β -оксихолестерин и др. /, образующихся при длительной экстракции в подкисленном водноспиртовом растворе, является еще одним принципиальным недостатком известного препарата. Как известно, эти вещества вызывают обширные повреждения эндотелия сосудов, кальцинозы, способствующие развитию атеросклероза. Кроме того, продукты окисления холестерина являются цитотоксическими веществами.

Поставленная задача заключается в разработке нетрудоемкого, оперативного способа получения высокоочищенного пантокрина для перорального введения, обладающего усиленным гипотензивным эффектом.

Предложен способ получения пантокрина, в котором очищенные и измельченные панты подвергают при перемешивании экстракции смесью 50% водноспиртового раствора и уксусной кислоты рН 3,0 3,5 в соотношении сырья к смеси 1:/10 - 12/ в течение 8 10 часов, затем настаивают 14 16 часов, фильтруют. Полученный раствор прогревают в течение 30 мин при температуре 60 - 70^oC, охлаждают, отстаивают и фильтруют, а затем очищают на активированном угле. Получают пантокрин для перорального введения, в который добавляют пищевую отдушку и расфасовывают во флаконы. Пантокрин снижает артериальное давление на 41 53% Новый способ отличается от прототипа осуществлением следующих операций: экстракция смесью водноспиртового раствора и уксусной кислоты в соотношении 1:/10 12/ в течение 8 10 часов; прогрев экстракта до 60 70^oC в течение 30 мин; очистка на активированном угле.

Преимущества нового способа выявляются при сравнении с известными аналогами; сокращение технологического времени до 1,5 суток в отличие от 14 15 суток в способе-прототипе принципиально для реализации в промышленных условиях; улучшение качества очистки конечного продукта влияет на усиление гипотензивных свойств пантокрина: новый препарат снижает артериальное давление на 40 50% прототип на 22 32% аналог на 40% Эти преимущества нового способа объясняются разработкой ряда операций и режимов.

Так при обработке смесью водноспиртового раствора и уксусной кислоты в предложенном соотношении в течение указанного времени происходит активная экстракция веществ, проявляющих гипотензивные свойства, путем мягкого разрушения межмолекулярных белковых мембранных комплексов ткани неокостеневших пантов. Указанное время настаивания недостаточно для выделения в раствор балластных коллагеновых пептидов, обнаруженных в составе пантокрина по способу-прототипу.

Прогрев раствора пантокрина, предложенный в новом способе, способствует усилению гипотензивных свойств пантокрина. А очистка активированным углем устраняет из раствора пантокрина большую часть свободных нейтральных липидов, в частности продуктов окисления холестерина и некоторых пептидов, что способствует повышению биологической активности конечного продукта, уменьшению аллергических свойств препарата.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления нового способа и характеризующие конечный продукт как биологически активное вещество, предложены в примерах 1 4, таблицах 1 2.

Способ осуществляется по схеме.

1. Очистка и измельчение пантов.

2. Экстракция смесью 50% водноспиртового раствора и уксусной кислоты, рН 3,0 3,5 в соотношении сырья к смеси 1:/10 12/ в течение 8 10 часов.

3. Настаивание 14 16 часов при комнатной температуре.

4. Фильтрация раствора.

5. Прогрев до 60 70^oC в течение 30 мин.

6. Отстаивание на холоде (1 сутки).

7. Декантация осветленного раствора и фильтрация осадка через фильтрующую ткань.

8. Очистка общего раствора 0,2% активированным углем.

9. Фильтрация и добавление пищевой отдушки в целевой продукт.

10. Расфасовка по флаконам.

Характеристика препаратов пантокрина, выпускаемого Хабаровским химфармзаводом и получаемого согласно предложенному способу, представлена в таблице 1.

Пример 1. 100 очищенных и измельченных пантов заливают 1 л смеси 50% водного раствора этанола с уксусной кислотой, рН 3,0, при соотношении сырья к смеси 1:10, перемешивают 8 часов и настаивают при комнатной температуре 16 часов. Полученный экстракт фильтруют от остатков пантовой крошки и прогревают в течение 30 мин при 70^oC, после чего охлаждают в течение суток на холоде. Осветленный раствор декантируют, а осадок фильтруют через друк-фильтр. Объединенный раствор пантокрина очищают 0,2% раствором активированного угля. В конечный продукт выход 1 кг добавляют пищевую отдушку.

Пример 2. 100 г очищенных и измельченных пантов заливают 1,2 л смеси 50% водного раствора этанола с уксусной кислотой, рН 3,5, при соотношении сырья к смеси 1: 12, перемешивают 10 часов и настаивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Полученный экстракт фильтруют от остатков пантовой крошки и прогревают в течение 30 мин при 60^oC, после чего охлаждают на протяжении суток на холоде. Осветленный раствор декантируют, а осадок фильтруют через друк-фильтр. Объединенный раствор пантокрина очищают 0,2% раствором активированного угля. В конечный продукт /1 кг/ добавляют пищевую отдушку.

Пример 3. 100 г очищенных и измельченных пантов заливают 1,1 л смеси 50% водного раствора этанола с уксусной кислотой, рН 3,2, при соотношении сырья к смеси 1: 11, перемешивают 9 часов и настаивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Полученный экстракт фильтруют от остатков пантовой крошки и прогревают в течение 30 мин при 60^oC, после чего охлаждают на холоде в течение суток. Осветленный раствор декантируют, а осадок фильтруют через друк-фильтр. Объединенный раствор пантокрина очищают 0,2% раствором активированного угля. В конечный продукт /1 кг/ добавляют пищевую отдушку.

Пример 4. Исследование биологической активности нового препарата, получаемого по предложенному способу, проводят в сравнении с коммерческим препаратом пантокрина Хабаровского химфармзавода по способу-прототипу /4/ в соответствии с требованиями фармакологической статьи ФС 42-2323-85. По 180 мл нового и коммерческого препаратов упаривают на водной бане до 20 мл, фильтруют через однослойный бумажный фильтр.

Кроликов разделяют на две группы по 5 животных: опытная для испытания нового препарата и контрольная для промышленного препарата. Данные об испытаниях представлены в таблице 2.

Согласно ФС 42-2323-85, препарат считается эффективным при снижении АД на 25 30% от исходного уровня при испытании не менее чем на 3 животных.

Формула изобретения

Способ получения пантокрина для перорального введения, включающий очистку и измельчение исходного сырья, экстракцию смесью водно-спиртового раствора с уксусной кислотой, настаивание, фильтрацию, отстаивание на холоду, декантацию и получение целевого продукта, отличающийся тем, что экстракцию проводят 10-12-кратным объемом смеси водно-спиртового раствора с уксусной кислотой pH 3,0-3,5 в течение 8-10 ч и настаивают 14-16 ч, отфильтрованный раствор прогревают до 60-70^oС в течение 30 мин, и охлажденный раствор пантокрина после декантации дополнительно очищают на активированном угле до получения целевого продукта.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2